Kemoterapi Hastasının İzlemi ve Kemoterapi Öncesi Değerlendirilmesi Dr. Hülya BAYIZ Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara

Akciğer Kanserinde Kemoterapi KHDAK İleri Evre Hastalık ® Kemoterapi > En iyi destek tedavi Lokal İleri Hastalık ® Kemoradyoterapi Eş Zamanlı veya Ardışık Erken Evre ® Adjuvan Neoadjuvan ?? KHAK Sınırlı Hastalık ® Kemoradyoterapi Yaygın Hastalık ® Kemoterapi > Radyoterapi

Kanser Hastasının Sistematik Değerlendirilmesi Kanser patolojik tanısının konulması Evreleme ve tedavi planlama Tedaviyi etkileyen faktörlerin değerlendirilmesi Tedavi yanıtının değerlendirilmesi Tedavi toksisitesinin değerlendirilmesi

Medikal Perspektif Tedavi hedefinin belirlenmesi Kür Semptom palyasyonu Yaşam sürüsinde uzama Uygulanacak kemoterapinin Süresi Sayısı Toksisitesi Yanıt değerlendirilmesi

Hasta Perspektifi Hastanın tedavi hedefi nedir ? Hastanın kemoterapi ile ilgili düşüncesi nedir? Tedavi hedefi yaşam kalitesinin artması Minimal toksik KT ® eşik sağkalım artışı 4,5 ay Ağır toksik KT ® eşik sağkalım artışı 9 ay

Sağkalım ve Kemoterapi Yanıtını Etkileyen Faktörler ECOG Performans durum PS:0 n=893 Kilo kaybı Karaciğer, kemik, subkutan Metastaz varlığı Büyük hücreli kanser Cinsiyet Veterans’ Perfomans durumu Lung Group Kilo kaybı n=5000 Hastalık yaygınlığı SWOG Perfonmans durumu n= 2531 Yaş Cisplatin KT kullanımı Diğer Yaşam Kalitesi, Komorbidite Laboratuvar parametreleri (LDH, Albumin, Hemoglobin, …)

Karnofsky performans skalası Karnofsky indeks Skor Normal, yakınması yok 100 Normal aktivitesini yapabiliyor 90 Hastalığın minör bulgu ve belirtisi var 80 Kendine bakabilir, normal aktivite ve işini yapamaz 70 Gereksinimlerini karşılayabilir, nadir yadım gerekir 60 Sıkça yardım ve tıbbi bakım gerekir 50 Özel bakım ve yardım gerekir 40 Hastane bakımı gerektirecek derecede sakat 30 Çok hasta, hastanede aktif destek tedavisi gereksinimi 20 Ölmek üzere 10 Ölüm 0 ECOG-WHO performans skalası Skor Kriter 0 Tam aktif tüm hastalık öncesi aktivitelerini kısıtlama olmaksızın yapabiliyor (Karnofsky 90-100) 1 Zorlu fizik aktivetede kısıtlama var, ancak ayakta ve hafif işleri yapabiliyor Örneğin; Hafif ev ve ofis işleri (Karnofsky 70-90) 2 Ayakta ve kendi bakımını yapabiliyor, ancak herhangi bir işte çalışamıyor ve gündüz saatlerinin yarısından fazlasını ayakta geçirebiliyor (Karnofsky 50-60) 3 Kendi bakımını yapmakta zorlanıyor, gündüz saatlerinin yarısından fazlasında yatıyor veya sandelye de oturuyor (Karnofsky 30-40) 4 Kendi bakımını yapamıyor, tam olarak sandalye veya yatağa bağımlı (Karnofsky 10-20)

Performansı 0-1 olan olgular kemoterapiden yarar görür. Performansı 2 olan olgulara rutin olarak kemoterapi önermek için yeterli veri yoktur. Performansı 3-4 olan olgulara kemoterapi verilmez KHAK kemosensitif bir tümör olduğundan düşük performanslı olgulara da kemoterapi uygulanabilir.

YAŞ Kemoterapi toksisitesine duyarlılığı arttıran yaş ile ilişkili fizyolojik değişiklikler Yeni tanı konulan akciğer kanserli olgulardan median yaş 69 olarak saptanmıştır. DNA hasar tamirinin yavaşlaması Uzamış toksisite Kök hücre ve hematopoezis azalması Kan hücre ve mukoza hücre yavaş iyileşmesi Organlarda fonksiyonel rezervlerin azalması Doku kaybına bağlı organ yetmezliği Gastrointestinal absorbsiyon yüzeylerinin, hareket ve sekresyonun azalması İlaç absorbsiyonun azalması Yağ dışı vücut kitlesinin azalması İlaç dağılımın değişmesi Karaciğer kitlesini azalması İlaç metabolizmasının azalması Nefron sayısının azalması İlaç atılımının azalması Anemi artışı Dolaşımdaki ilaç artışı Hastaların %30-50’si 70 yaş üzerindedir. 70 yaş, yaşla ilgili fizyolojik değişikliklerin oluştuğu cut off değer kabul edilmektedir. Klinik çalışmalarda >60 yaş grubu az sayıda yer aldığından bu gruba kanıta dayalı öneriler sunmak zordur. Sonuç olarak bu gurp hastalar az tedavi edilir veya tam test edilmemiş tedavi ile tedavi edilir. Bu hasta grubu için doktor, aile ve hastanın genel kanısı tedaviyi tolere edemeyeceğidir. J Supp Oncol 2003;118-24 Eur J Cancer 2007;43:2235-41

İleri Yaşta Adjuvan Kemoterapi (NCl of Canada ve Intergroup Study’ BR 10) Yaşlı ve genç grupta sağ kalım farklılığı (p=0,08) Yaşlı ve genç grupta hastalığa spesifik sağkalım farklılığı (p=0.45) Toksite farklılığı saptanmamıştır >75 yaş Adjuvan tedavi önermek için veri yoktur Tedavi; yaşam beklentisi, tedavi töleransı, hasta tercihi, komorbidite duruma göre planlanmalıdır

70 Yaş Üzeri Hastalarda Lokal İleri Hastalıkta Kemoterapi Sonuçları Study No. Of patients Hematologic toxicity Nonhematologic toxicity Median OS (months) Lager et al. <70 years old 491 Higher grade >3 neutropenia for the elderly patients 23% (CMT-RT); 42% (CMT-hRT) 10.8 (sequential arm) >70 yeras old 104 33% (CMT-RT); 60% (CMThRT) 16.4 (CMT-hRT Rocha-Lima et al. Grade >3 Grade >3h <50 22 65% 0% 10.9 50-59 years old 77 71% 12.7 60-69 years old 123 84% 6% 15.4 >70 31 83% (p=0.028) 11% (p=0.0025) 13.4 Schild et al. Grade > 4 5-year survival 181 56% 1% 18% >70 years old 63 78% (p=0.003) 6% (p=0.02) 13% Sgroi et al 151 Elderly patients more likely to discontinue treatment due to toxicity (12% versus 2%) Higher incidence of esophagitis (23% versus 15%) and dehydration (15% versus 7%) in elderly patients 21.2 52 17.2 (p=0.3255)

70 Yaş Üstü KHAK’lı İleri Evre Olgularda Tek Ajan Ve Platinsiz Kombinasyon Kemoterapi Sonuçları Çalışma Evre KT Yanıt Medyan sağkalım Elvis n:154 IIIB-IV Vinorelbine BSC 20 28 hf 21 Miles n:698 IIIB-4 Gemzar Vino + Gem 18 16 26 hf 28 30 SICOG n:120 IIB-IV Vino Vino+Gem 15 22 18 hf 29 RICCI (76 yaş) 6.8 ay McCoy (71 y) Docetaxel 35 mg/m2 6 hf 19 5 ay Filsos PocVtoxel 90 mg/m2 6 hf 23 10.3

Platin bazlı kemoterapi tedavisinin retrospektif olarak yaşlı ve genç hastalarda kaşılaştırılması Study No. of patients Treatment ORR (%) TTP (mo) P value OS (mo) Sederholm et al. < 70 years old > 70 years old 213 121 Cadbo/CMB versus GMB 18.6 22.1 NR 0.004 0.20 Lilenbaum et al. 406 155 PCl versus Carbo/PCL 15;28 21;36 6.8;9.0 5.8;8.0 Langer et al. 488 86 CDDP/PCL (135 mg/m2 or 250 mg/m2) versus VP/CDDP 21.5 23.3 4.37 4.30 0.29 9.05 8.53 912 227 CDDP/PCL versus CDDP/TXT versus Carbo/PCL 24.5 3.71 3.75 8.15 8.25 Kelly et al. 491 117 CDDP/VNB or Carbo/PCL 4.2 3.9 0.62 8.6 6.9 Belani and Fossella 817 401 CDDP/TXT versus Carbo/TXT versus CDDP/VNB 11 versus 12.6 9.7 versus 9.0 10.1 versus9.9 Hensing et al. 163 67 Carbo/PCL for 4 cycles versus until progression 20 27 3 4.8 0.049 7.8 7.1 Goto et al. 497 105 CDDP/CPT versus Carbo/PCL versus CDDP/GMB versus CDDP/VNB 26 32 50 48% 61% 46% Ansari et al. 314 746 Carbo/GMB versus PCL/GMB versus Carbo/PCL 37.5 36 5.3 NS 8.3 7.9

SONUÇ Fonksiyonel durumu Komorbid hastalıkları Beslenme durumu Psikolojik durumu Bilişsel düzeyi Sosyal desteği Kişinin fizyolojik yaşı değerlendirilerek kişiye özel tedavi planlanmalıdır.

KOMORBİDİTE Akciğer kanserli hastaların %20’sinde en az 1 eşlik eden hastalık buluyor 70 yaş üzerinde bu oran %60’a yükselir. Birden fazla eşlik eden hastalık prognozu kötüleştiriyor Komorbidite için kullanılan ilaç sayısı arttıkça Kemokropotik ilaçlarla etkileşimi artırıyor Kemoterapötiklerin AUC etkileniyor ® Toksite artıyor Komorbiditesi olan olgularda toplam kür sayısı ve doz yoğunluğu azalıyor Earl Chest 2000 Gridelli Oncologist 2005 Ngeour Clin Reu Oncol Herat 2009

Sağkalım olasılığı yıl CCl’ya göre sağkalım

Sağkalım olasılığı yıl SCR’ye göre sağkalım

KOMORBİDİTE Akciğer kanserli hastaların %20’sinde en az 1 eşlik eden hastalık buluyor 70 yaş üzerinde bu oran %60’a yükselir. Birden fazla eşlik eden hastalık prognozu kötüleştiriyor Komorbidite için kullanılan ilaç sayısı arttıkça Kemokropotik ilaçlarla etkileşimi artırıyor Kemoterapötiklerin AUC etkileniyor ® Toksite artıyor Komorbiditesi olan olgularda toplam kür sayısı ve doz yoğunluğu azalıyor Earl Chest 2000 Gridelli Oncologist 2005 Ngeour Clin Reu Oncol Herat 2009

Median Cumulative Treatment Received by CCIS Treatmen (mg) CCIS 1 >1 p BMS-275291/placebo 100,800 75,600 58,200 .12 Paclitaxel 1,680 1,410 1,316 .04 Carboplatin 3,060 2,512.3 2,011 .02 Cisplatin 588 462 368 .51 Vinorelbine 384 318 391 .36 Abbreviation: CCIS, Charlson Comorbidity Index score.

Gecici Kc enzim yüksekliği Böbrek yetmezliği Karaciğer yetmezliği Cisplatin GFR > 60ml /dk tam doz 30-60 ml/dk %50 <30 ml/dk verme Serum kreatinin <100 µmol/L Renal fonksiyon normale dönmeden verilmez Gecici Kc enzim yüksekliği Carboplatin Calvert formülü ile GFR ye göre doz <20 ml/dk verme Etoposid 15-50 ml/dk %75 doz <10 ml/dk %50 AST 60-180 IU/dl %50 doz >180 IU/dl verme Bilrubin >50 mmol/L verme İrinotekan AUC ­ Spesifik doz ayarlama yok Bilirubin <1.5 kat (Üst limit) 350 ng/m2 1.5-3 kat 200 ng/m2 >3 kat verme Vinorelbine Doz ayarlama gerekmez KCFT bozukluğu en düşük doz Gemcitabine Kullanma Paclitaxel Önerilmezz Docetaxel AST-ALT > 1.5 kat 75 mg/m2 AST-ALT > 3 kat ALP> 6 kat biluribin >N Verme

Yaşam Kalitesi Akciğer kanserinde kemoterapi yaşam kalitesini arttırır Hastanın bazal yaşam kalitesi değeri önemli bir prognostik değerdir Yaşam kalitesinde tedavi sürecinde oluşan değişiklikler de prognostik öneme sahiptir Yaşam kalitesi değerlendirme anketlerine komplians düşüktür.

Sağkalım olasılığı yıl LCCS’ye göre sağkalım

Tedavi Yanıtının Değerlendirilmesi Sağkalım Hastalıksız sağkalım Tümör boyutunda değişim Subjektif değişim (Yaşam Kalitesi)

(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) Ölçülebilir lezyonlar > 20 mm konvansiyonel > 10 mm Spinal CT Max.5 / organ Toplamda 10 lezyon Bazal en uzun çapların toplamı ® En uzun bazal çap Ölçülemeyen lezyonlar Effüzyonlar, kemik, lenfojitik yaygın nekrotik ve kistik lezyonlar Kısmi Yanıt: En uzun bazal çap >%30 küçülme Progresyon en uzun bazal çap >%20 artma Hedef lezyon Hedef olmayan lezyon Yeni lezyon Yanıt Tam yanıt Yok Tam Yanıt kısmi / stabil Kısmi Kısmi yanıt Progresyon yok Stabil yanıt Stabil Progresyon Herhangi Yok / var Var

Kemoterapi toksisitesi Tedavi ile ilişkili faktörler Kemoterapi rejimi Doz yoğunluğu Kemoterapi sırası Hasta ile ilişkili faktörler Yaş Cinsiyet Düşük performans Beslenme bozukluğu ↓ (Hipoalbuminemi) Eşlik eden hastalık Çoklu ilaç kullanımı Tümör ile ilişkili faktörler İleri evre hastalık Artmış tümör yükü

Kemoterapi Toksisitesi Kemoterapi uygulaması sırasında oluşan yan etkiler Ekstravazasyon Hipersensitivite reaksiyonları Kemoterapi uygulaması sonrasında oluşan yan etkiler Myelosupresyon Bulantı kusma Mukozit Alopesi İlaca spesifik yan etkiler Uzun dönem komplikasyonları İkincil kanser gelişimi Sterilite

İlaca özel yan etkiler Nefrotoksisite  Cisplatin, ifosfamid, mitomycin, methotrexate Periferik Nöropati  Cisplatin, carboplatin, Docetaxel, paclitaxel, vincristine, vinorelbine, vinblastine Pulmoner toksisite  Bleomycin Kardiyak Toksite  Doxorubicin, Epirubicin, liposomal doxorubicin, mitoxantrone, troztuzunol Clin Oncol Nurs 2008;2: 29;38

Kemoterapi Toksisitesi Kemoterapi uygulaması sırasında oluşan yan etkiler Ekstravazasyon Hipersensitivite reaksiyonları Kemoterapi uygulaması sonrasında oluşan yan etkiler Myelosupresyon Bulantı kusma Mukozit Alopesi İlaca spesifik yan etkiler Uzun dönem komplikasyonları İkincil kanser gelişimi Sterilite

Myelosupresyon Beyaz küreler sitotoksik etkiye en hassa hücrelerdir İlaç uygulanmasından 5-7 gün sonra düşer En düşük düzey 2. haftada ulaşılır. 3. haftada normale döner Kemoterapi uygulamadan önce Tedavi öncesi Nötrofil sayısı >1500/mm3, Trombosit >100.000/mm3 Bu değerlere ulaşana kadar kemoterapi 1 hafta ertelenir. Değerlere ulaşınca tam doz verilir daha düşük olduğunda ise doz küçültülür

Nötropeni Myelosupresif kemoterapi rejimi Ağır ve/veya febril nötropeni öyküsü Önceki kemoterapi tedavisi Önceki radyoterapi İleri evre kontrolsüz hastalık Kemik iliği tutulumu Düşük nutrisyon Düşük performans Yaş Yüksek LDH Düşük immün fonk. (komorbidite) Örnek KHDAK Paklitaxel / cisplatin Docetaxel / carboplatin KHAK Etoposide / cisplatin Topotecan +/- paclitaxel Clin Oncol Nurs 2008;2: 29;38

Toksisite derecelendirmesinde kullanılan uluslar arası sistemler NCI (National Cancer Institute) CTCAE (Common Terminology Criterria for Adverse Events) versiyon 3.0 CTC (Common Toxicity Criterria) versiyon 2.0 CTC (Common Toxicity Criterria) versiyon 1.0 WHO (World Health Organization) SWOG (South Western Oncology Group) Diğer

CTCAE (Comman Terminology Criteria for Adverse Event) Yapılanması Advers olaylar akut, geç, kronik veya kalıcı ayrımı yapılmaksızın dökümente edilir. Advers olay uygulanan tedavi veya yöntem ile ilişkili olsun olmasın dökümente edilir. Advers olay patofizyolojik ve anatomik olarak kategorize edilir. Advers olay - semptom, bulgu, hastalık şeklinde (Anormal laboratuar bulgusu dahil) olabilir Advers olay kodlanır, kısaltma kolonu, dikkat ve düşünceler eklenebilir.

Kas İskelet / Yumuşak Doku Advers Olay Kısaltma Derece 1 2 3 4 5. Yumuşak doku nekrozu Seç Alt ekstremite Üst ekstremite Baş Boyun Pelvik Toraks Lokal yara bakımı Tıbbi bakım Gerekli Cerrahi debridman veya diğer invaziv girişimler gerekli Hiper barik oksijen gibi Yaşamı tehdit edici unsurlar var Major invaziv girişimler gerekli cerrahi Doku rekonstirüksiyonu flap veya greft Ölüm

ADVERS OLAY DERECELENDİRME Advers olay yok (normal sınırlarda) 1 Hafif (hafif, tıbbi bakım gerektirmeyen) 2 Orta (minimal, noninvazif tıbbi bakım gerektiren) 3 Ağır (hastane bakımı gerektiren) 4 Yaşamı tehdit edici (Sepsis, acil cerrahi müdahale, yoğun bakım KVS ve metabolik komplikasyonlar) 5 Ölüm

Advers olay ilişkilendirme Kod Tanımlayıcı Tanım 1 İlişkisiz Kesin ilişki yok 2 Şüpheli Pek mümkün olmayan 3 Olası İlişkili olabilir 4 Mümkün Muhtemel ilişki 5 Kesin Kesin ilişki

Teşekkür Ederim