İnterstisyel Akciğer Hastalıkları Prof.Dr.Nesrin Moğulkoç Ege Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım Öğrenme hedefleri İnterstisyel akciğer hastalıkları (İAH) spektrumu? İAH’nı birbirinden nasıl ayırırız? İAH’da spesifik tanının önemi nedir? Tedavi seçenekleri nelerdir? İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım Tanım İAH; bilinen, bilinmeyen birçok etkenle akciğer parankiminin ve havayollarının değişik derecede inflamasyon ve fibrozis ile hasarlanması sonucu oluşan benzer klinik, radyolojik ve fizyolojik bulgular veren heterojen hastalıklar grubudur İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım Difüz Parankimal Akciğer Hastalığı (DPAH) olarak da bilinir DPAH daha doğru bir tanımlamadır >200 hastalık ~10 hastalık olguların ~90% oluşturur İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İnterstisyel Akciğer Hastalıkları Prevalans ve İnsidans 100.000’de, cinse göre: Prevalans İnsidans Tanı Erkek Kadın İdiyopatik Akciğer Fibrozu 32.1 30.3 16.4 12.9 Bağ Doku Hastalığı 7.1 11.6 2.1 3.0 Meslek ve çevresel nedenler 20.8 0.6 6.2 0.8 Sarkoidoz 8.3 8.8 0.9 3.6 İlaçlar ve Radyasyon 1.2 2.2 1.8 1.1 Pulmoner Hemoraji Sendromu 1.5 Diğer 10.7 2.7 3.9 Toplam 80.9 67.2 31.5 26.1 King, Am J Respir Crit Care Med 172:268-279,2005

İnterstisyel akciğer hastalığı sınıflaması Bağ doku hastalığı ve pulmorenal sendromlar Granülomatöz hastalıklar İnhalasyon nedenleri Kalıtsal nedenler Belirli özgül antiteler Mesleki (inorganik & organik tozlar) Çevresel (ev içini içeren) Gazlar, buharlar, dumanlar, aerosoller -hobiler, kuşlar, kuş antijenleri Bilinmeyen neden: ör. sarkoidoz, Langerhans HG Bilinen nedenler: ör. hipersensitivite pnömonisi, bazı inhalasyon ajanları ve ilaçlar Eozinofilik pnömoni LAM Veno-oklusif hastalık Alveoler proteinoz Neoplazi Pulmoner kapilerit Familyal (İPF, sarkoidoz) Tuberoz skleroz Hermansky - Pudlak Sendromu Nörofibromatoz Metabolik depo hastalıkları Hipokalsiürik hiperkalsemi İdiyopatik interstisyel pnömoni (İİP) İyatrojenik/ilaca bağlı

İnterstisyel akciğer hastalığı sınıflaması Bağ doku hastalığı ve pulmorenal sendromlar Granülomatöz hastalıklar İnhalasyon nedenleri Kalıtsal nedenler Bazı spesifik antiteler İdiyopatik interstisyel pnömoni (İİP) İyatrojenik/ilaca bağlı İPF İPF-dışı NSİP RB-İAH DİP COP LİP

Alfabe çorbasından anlamlar çıkarmak!

Güncel Sınıflama ATS/ERS 2002 İdiyopatik İnterstisyel Pnömoniler Güncel Sınıflama ATS/ERS 2002 Usual İnterstisyel Pnömoni Non-Spesifik İnterstisyel Pnömoni Organize Pnömoni Difüz Alveolar Hasar Respiratuar Bronşiyolit Deskuamatif İnterstisyel Pnömoni Lenfositik İnterstisyel Pnömoni UİP NSİP OP DAH RB DİP LİP İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İdiyopatik İnterstisyel Pnömoniler Histolojik patern UİP NSİP OP DAH RB DİP LİP Klinik, radyolojik, histolojik tanı İPF/CFA NSİP COP (i-BOOP) AİP RB-İAH DİP LİP %47-64 %14-36 %4-12 (<%2) %1 %10-17 İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım Sık görülen İAH İdiyopatik Akciğer Fibrozu (İPF/CFA) Bronşiyolitis Obliterans Organize Pnömoni (Kriptojenik Organize Pnömoni) Ekstrensek Alerjik Alveolit (EAA) Sarkoidoz Langerhans Hücre Granülomatozu (LCG) Lenfanjitis karsinomatoza Pnömokonyozlar İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

Akciğerin hasara verdiği yanıt İNFLAMASYON Kemoatrektan (LTB4, fibronektin) Büyüme faktörleri (PDGF, İGF-1,TGF-ß) apoptozis TNF-α IL-1 IL-8 ROI Kollegenaz NORMAL ONARIM BOZUK ONARIM Epitel ve bazal lamina bütünlüğü sağlanamaz Re-epitelizasyon İntra alveoler fibrozis Neovaskülarizasyon FİBROZİS RESOLÜSYON

Patogenez ve hastalığın seyri (UIP) Yıllar boyunca oluşan çok sayıda hasarlı odak (mikroskopik) Fokal fibroblast proliferasyonu (fibroblastik odak) ± İnterstisyel inflamasyon Kolajen depolanması Tekrarlayan mikroskopik hasar Progresif klinik seyir Ölüm Katzenstein ALA et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:1301.

İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım Tanı yöntemleri Klinik Değerlendirme Anamnez Semptomlar Fizik muayene bulguları Laboratuvar İnceleme Akciğer grafisi / HRCT Solunum fonksiyon testleri BAL Biyopsi: TBB, VATS, cerrahi İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım Klinik değerlendirme Anamnez Yakınmaların süresi Meslek ve çevre faktörleri Sigara alışkanlığı İlaç öyküsü İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

Semptomların başlangıcı Akut Atipik infeksiyonlar Akciğer ödemi Pulmoner hemoraji Hipersensitivite pnömon. İlaca bağlı/toksik gaz Akut eozinofilik pnömoni Akut interstisyel pnömoni Kriptojenik organize pnömoni Yavaş UİP paterni IPF Langerhans HG BDH-İAH Sarkoidoz Silikoz Asbestoz Hipersensitivite pnömon. İlaca bağlı akciğer hasarı İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım Yaş ve cinsiyet Genç Sarkoidoz BDH-İAH Alveoler mikrolitiyazis Gaucher hastalığı Langerhans HG Lenfanjiyoleyomiyomatoz (kadın) Familyal İPF İleri yaş UİP Kanserler İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

Sigara ile ilişkili interstisyel akciğer hastalıkları Respiratuvar Bronşiolit-İAH (%100) Deskuamatif İnterstisyel Pnömoni (%85) Langerhans Hücre Granülomatozu (LHG) (%95) Usual İnterstisyel Pnömoni (%60) Pulmoner Hemosideroz (%40) İAH + KOAH Kanserler İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

Aile öyküsü, etnik köken İPF, sarkoidoz, nörofibromatoz, tuberoz skleroz’da aile öyküsü Uzak doğu; difüz panbronşiyolit İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım Semptomlar nefes darlığı ağrı sarkoidozda substernal, BDH ve ilaca bağlı akciğer hasarında plöretik öksürük wheezing lenfanjitis karsinomatoza, RB-İAH, EAA, kronik eozinofilik pnömoni hemoptizi alveoler hemoraji sendromu Prominent cough in lymphangitis carcinomatosa, sarcoid, RB, BOOP, LCG, EAA Substernal pain in sarcoid Pleuritic pain in CTDF, drug-induced, complicating pneumothorax Wheeze in lymphangitis carcinomatosa, chronic eosinophilic pneumonia, RB, EAA due to birds. Hemoptysis in difuse alveolar hemorrhage, lymphangioleiomyomatosis, veno-occlusive disease, mitral valve disease İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım Fizik muayene Genel: IPF; kilo kaybı & halsizlik, ancak ateş yok Çomak parmak Solunum sistemi IPF; Velcro ralleri Ekstrapulmoner hastalık Bağ doku hastalığı İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

Solunum fonksiyon testleri Vital kapasite azalır FEV1/FVC artar DLCO azalır PaO2 (egzersizde) azalır P (A-a) O2 artar normal obstrüktif restriktif Obstrüksiyon bulguları: Sarkoidoz, LHG, LAM İAH+KOAH İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

Hemogram incelemeleri lökopeni sarkoidoz, BDH, lenfoma, ilaca bağlı lökositoz vaskülit, EAA, lenfoma eozinofil vaskülit, kronik eozinofilik pnömoni, hipersensitivite pnömonisi, ilaca bağlı normositik anemi alveoler hemoraji sendromu, BDH, kanserler trombositopeni sarkoidoz, IPF, BDH, ilaca bağlı İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım Serum incelemeleri laktat dehidrogenaz (LDH) pulmoner alveoler proteinoz, UİP, EAA anjiotensin-konverting enzim (ACE) sarkoidoz, hipersensitivite, silikoz, Gaucher anti-bazal membran antikor Goodpasture sendromu cANCA Wegener, Churg-Strauss sendromu İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım Serum incelemeleri hipergammaglobulinemi BDH, sarkoidoz, vaskülit, lenfoma, pulmoner alveoler proteinoz, UİP otoantikorlar BDH, vaskülit, sarkoidoz, IPF, asbestoz, silikoz, LİP immun kompleksler UİP, LİP, vaskülit, BDH, LHG presipitan antikorlar hipersensitivite pnömonisi İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

Akciğer grafisi Çoğu kez anormaldir Normal olabilir (%10) Tipik bulgular tanı için yeterli olabilir: Bilateral hiler LAP’lar (sarkoidoz) "Egg Shell" (silikoz) Plevra tutulumu (BDH, asbestoz)

Yüksek Rezolüsyonlu Bilgisayarlı Tomografi “Buzlucam bulgusu”; hücresel yoğunlaşma (inflamasyon) bulgusudur İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

Traksiyon bronşektazisi .

Yüksek Rezolüsyonlu Bilgisayarlı Tomografi Retikülo-nodüler” infiltrasyon fibrozisin varlığını ve daha ileri bir evreyi işaret eder

Yüksek Rezolüsyonlu Bilgisayarlı Tomografi “Balpeteği” bulgusu parankim hasarının çok ileri evrede olduğunun bulgusudur İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

Yüksek Rezolüsyonlu Bilgisayarlı Tomografi “Buzlucam bulgusu” & hava kistleri DİP LİP İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

Yüksek Rezolüsyonlu Bilgisayarlı Tomografi Konsolidasyon & hava bronkogramı OP (BOOP) Pulmoner hemoraji Alveoler proteinozis İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İAH ile karışan durumlar İnfeksiyon (PCP, TB) Kanser (lenfoma, bronko-alveoler Ca, lenfanjitis karsinomatoza) Akciğer ödemi Pulmoner hemoraji İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

Bronko-alveoler Ca

Ödem

Pulmoner hemoraji

Alveoler proteinoz

A45; NSIP

Normal veya artmış akciğer volümleri LHG Sarkoidoz Nörofibromatöz Tuberoz skleroz LAM Difüz panbronşiyolit LAM UİP & Amfizem

Üst zon tutuluşu Granülomatöz inflamasyon Ankilozan spondilit Pnömokonyoz Ankilozan spondilit Lenfomada BCNU tedavisi, radyoterapi EAA AS

Bazal, periferik hastalık, azalmış akciğer volümleri İdiyopatik Akciğer Fibrozu Bağ Doku Hastalığına bağlı akciğer İlaçlar (Amiodarone, Bleomycin, Busulphan) Asbestoz Kronik ödem İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

Pnömotoraks LAM LHG Tuberoz skleroz

İAH’ da BAL’ın tanı değeri ? Sadece BAL bulgularının yeterli olduğu hastalıklar: (duyarlılık ; özgünlük ) Alveoler proteinoz Pnömosistis carinii pnömonisi Bronkoalveoler karsinom Pulmoner hemoraji Eosinofilik pnömoni Alveoler mikrolityazis İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İAH’da BAL’da Hücresel Patern Lenfositik: Hipersensitivite pnömonisi Sarkoidoz Beriliyoz Miliyer tüberküloz Bağ doku hastalıkları İlaca bağlı pnömonitis Silikozis Bronşiolitis obliterans organize pnömoni (BOOP) Asbestoz (erken dönem) HIV infeksiyonu Viral pnömoniler Nötrofilik (+/- eozinofilik): İdiyopatik pulmoner fibroz Deskuamatif interstisyel pn.(DIP) Akut interstisyel pn. (AIP) ARDS Bağ dokusu hastalıkları Asbestoz Wegener granulomatozu Difüz panbronşiyolit Transplant bronşiyolitis obliterans İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İAH’da BAL’da Hücresel Patern Eozinofilik: Eozinofilik pnömoni Hipereozinofilik sendrom Churg-Strauss sendromu İdiyopatik pulmoner fibroz İlaca bağlı reaksiyonlar Allerjik bronkopulmoner aspergilloz Mikst hücreler: BOOP Non-spesifik interstisyel pnömoni (NSIP) Bağ doku hastalıkları İlaç reaksiyonları İnorganik toz hastalıkları İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İAH’da lenfositik alveolitte CD4/CD8 Sarkoidoz Crohn hastalığı Beriliyoz Asbestoz Bağ doku hastalığı Artmış Miliyer tüberküloz Lenfanjitis karsinomatoza Normal Hipersensitivite pnömonisi Silikozis İlaca bağlı pnömonitis Bronşiolitis obliterans organize pnömoni HIV infeksiyonu Azalmış İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İPF’da BAL-steriod yanıt ilişkisi Nötrofil sayısı yüksekse; steroide yanıt kötü Eozinofil sayısı yüksekse; Lenfosit sayısı yüksekse (± nötrofil veya eozinofil); steroide yanıt iyi İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım İAH tanısında biyopsi Transbronşiyal biyopsi (TBPB) Perkütan biyopsi Cerrahi biyopsi: Video asiste torakoskopi (VATS) Açık akciğer biyopsisi İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İAH tanısında TBPB yararlılığı Sarkoidoz Lenfanjitis karsinamatoza Alveoler proteinoz Bronko-alveoler karsinom Eozinofilik pnömoni Beriliyozis Çoğunlukla yararlı Eozinofilik granulom Amiloidoz Wegener granulomatozu Hipersensitivite nömonisi. Akciğer lenfoması Pulmoner kapilerit Lenfositik inters.pnöm. BOOP Bazen yararlı Yararı yok İdiyopatik pulmoner fibroz İdiyopatik interstisyel pnömoni yapan diğer hastalıklar

İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım Cerrahi biyopsi TBPB yetersiz kaldığında ya da yapılamadığında tercih edilir Risk ne ölçüde? Gerçekten “Altın standard“ mı? İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İnterstisyel akciğer hastalığında tanısal algoritma Anamnez ve fizik muayene, rutin laboratuvar incelemeleri, SFT, PA grafi, HRCT hayır Uygun olduğunda: Cilt, kas, böbrek, yağ, sinüs biyopsisi Bağ doku hastalığına spesifik seroloji Potansiyel çevresel faktör? hayır BAL/TBB Spesifik sistemik hastalık? evet evet BAL/TBB ile spesifik tanı İleri tanısal işlem gerekmez hayır evet İPF’in tipik klinik bulguları? İPF klinik tanı hayır Cerrahi akciğer biyopsisi evet Histolojik görünüm Usual İnterstisyel Pnömoni? İPF hayır İPF dışındaki İİP

Altın standard birlikte yaklaşım Klinisyen Radyolog Patolog Tanı İİP doğru tanısı takım çalışması ve deneyim gerektirir Flaherty KR, AJRCCM 2004;170:904-10

İAH’da spesifik tanının önemi? İİP-Prognoz Mortalite: UİP AİP DİP NSİP RB-İAH %68 %62 %27 %11 %0 Am J Respir Crit Care Med 157:1301-15,1998 İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım UİP vs NSİP p<0.014 p<0.027 p<0.0001 Lynch, Radiology 236:10-21,2005 İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım

İnterstisyel akciğer hastalıklarının tedavisinde kullanılan ilaçlar Kortiko steroidler Sitotoksik ilaçlar Anti- malaryal İmmun- modülatör Yeni Prednison Metotreksat Chloroquine Siklosporin-A Leflunomide (Avara) Metilprednisolon Azatioprin Hydroxy- chloroquine Infliximab Mycophenolate mofetil (MMF, Cellcept) Siklofosfamid Etanercept Tacrolimus (Prograf) Gama-interferon Sirolimus (Rapamycin, Rapammune) Talidomid

lökotrien reseptör antagonistleri pirfenidone HASAR İNFLAMASYON apoptozis ROI Kollegenaz TNF- α IL-1 IL-8 Kemoatrektan (LTB4, fibronektin) Anti-TNF α lökotrien reseptör antagonistleri Büyüme faktörleri (PDGF, İGF-1,TGF-ß) IFN-γ Endotelin reseptör antagonistleri İntra alveoler fibrozis Epitel ve bazal lamina bütünlüğü sağlanamaz FİBROZİS Re-epitelizasyon Neovaskülarizasyon BOZUK ONARIM

İAH’da histopatolojik tiplerine göre tedavi yanıtı Akut eozinofilik pnömoni Non-spesifik interstisyel pnömoni Bronşiyolitis obliterans organize pnömoni Lenfositik interstisyel pnömoni Deskuamatif interstisyel pnömoni Kronik eozinofilik pnömoni Pulmoner kapilerit Granülamatöz interstisyel pnömoni Alveoler proteinoz Vaskülitler İyi yanıt Bazen yararlı Yaygın alveol hasarı Yaygın alveoler hemorajiler Granülamatöz interstisyel akciğer hastalıkları Yararı yok Usual interstisyel pnömoni Fibrotik non-spesifik interstisyel pnömoni Lenfanjiyomiyomatozis

İAH’da tedaviye yaklaşım Granülamatöz İAH Sarkoidoz Langerhans HG Hipersensitivite pnömonisi Steroid tedavisi Bağ doku hastalığı ile birlikte İAH Vaskülit tedavisi İPF < 60 Yaş > 60 Yaş Aktiviteyi değerlendirin Diğer organ fonksiyonlarını değerlendirin Kolşisin denenebilir Düşük doz ST Destek tedavisi Oral ST (yüksek doz) Yetersizse siklofosfamid ya da diğer immunsüpr. Transplantasyon