ÜREMİK VASKÜLER KALSİFİKASYON: ESKİ VE YENİ YAKLAŞIMLAR Dr Erkan Dervişoğlu

Üremik kalsifikasyonun tanımı Kalsifikasyon diş ve kemik gibi dokular için normal bir süreç Kan damarları, yumuşak doku, periartiküler alanlar, kalp ve diğer dokular için her zaman patolojik Patolojik kalsifikasyon iki tip: Metastatik kalsifikasyon Distrofik kalsifikasyon

Üremik kalsifikasyonun tanımı Metastatik kalsifikasyon sistemik kalsiyum ve fosfor metabolizmasındaki bozukluklara bağlı kalp,kan damarları ve diğer yumuşak dokularda görülen tip Distrofik kalsifikasyon kalsiyum-fosfor imbalansı olmaksızın dokularda oluşan kalsifikasyon (nekrotik dokular, aterosklerotik plaklar)

Üremik kalsifikasyonun tanımı Yumuşak doku kalsifikasyonu ve vasküler kalsifikasyon farklı süreçler Kalsifik üremik arteriolopati (kalsiflaksi) ise ayrı bir tanım Kalsiflaksi, cilt altı doku ve küçük damarların metastatik kalsifikasyonuna bağlı oluşuyor ve cilt ülserasyonları ile karakterize Fulminant sepsis gelişebilir, fatal

Üremik kalsifikasyonun tanımı Kalsiflaksi için risk faktörleri Kadın cinsiyet Düşük serum albümin Yüksek serum fosforu Yüksek serum ALP Yüksek Ca X P Obezite Protein C ve S eksikliği

Üremik kalsifikasyonun tanımı Kalsiflaksi gelişimi neyse ki nadir Agresif tedavi gerektiriyor Subtotal paratiroidektomi Lokal tedavi Ülserlerine multidisipliner yaklaşım

Üremik kalsifikasyonun tanımı Üremik hastalarda kalsifikasyon süreci ne tek başına metastatik ne de distrofik Olasılıkla iki tipi de kapsıyor Üremik hastalarda altta yatan vasküler ve yapısal kalp hastalıkları göz önünde bulundurulduğunda üremik ortamda doku kalsifikasyon süreci anlamına gelen “üremik kalsifikasyon” tanımı önerilmiş.

Üremik kalsifikasyonun tanımı SDBY hastalarında vasküler kalsifikasyon damar duvarında iki taraflı Önce düz kas hücrelerinin olduğu media tabakasında Sonrasında aterosklerotik plakların olduğu intima tabakasında

Üremik kalsifikasyonun tanımı İntimal kalsifikasyon yayılımcı karakterde ve aterosklerotik tıkayıcı lezyonlardan sorumlu Medial kalsifikasyon normal yaşlanma ile periferal arterlerde görülebiliyor Medial kalsifikasyon öncelikle aorta, ardından perifer damarlarlara doğru tutulum genişliyor

Üremik kalsifikasyonun tanımı SDBY hastalarında hem medial hem de intimal kalsifikasyon düşük sağkalım oranı ile ilişkili Intimal kalsifikasyon ile daha düşük sağkalım oranı İki kalsifikasyon tipi de çoğu zaman aynı hastada ve aynı damarda birlikte Kombine etki artmış kardiyovasküler hastalık oranından sorumlu

Mekanizma ve patofizyoloji Kalsifikasyon aktivatörleri Üremik kalsifikasyon sürecinin gerçek mekanizması tam olarak ortaya konamamıştır. Uzun yıllar içerisinde ortak görüş: Yüksek serum fosfor Yüksek serum kalsiyum Yüksek serum Ca X P değerleri ile karakterize pasif bir süreç olduğu yönündeydi

Kalsifikasyon aktivatörleri Son gözlemler: aslında süreç basit bir mineral birikimi değil Bu süreçte osteopontin, alkalen fosfataz, kemik sialoprotein, tip I kollajen gibi proteinler rol oynamakta Damar duvarında bu proteinler çeşitli yönlerde etki ederek damar düz kas hücrelerinin kalsifikasyon gösteren damar hücrelerine dönüşmesine yol açıyor

Kalsifikasyon aktivatörleri

Kalsifikasyon aktivatörleri Artmış kalsiyum ve fosfor serum seviyelerinin kalsifikasyona nasıl yol açtığı kesin olarak anlaşılamamıştır İn vitro çalışmalarda üremik serum ve bir fosfor kaynağı olan α-gliserofosfatın vasküler düz kas hücrelerinde alkalen fosfataz aktivitesini ve osteopontin salınımını arttırdığı gösterilmiştir.

Kalsifikasyon aktivatörleri Ekstrasellüler fosfat seviyesi yükseldiğinde fosfor, tip III sodyum bağımlı fosfat alım sistemi ile hücre içine alınıyor Bu durum hücre içi mineralizasyon sürecini başlatıyor Kritik faktör Core Binding Factor-1 (Cbfa-1) ekspresyonunun artışı Cbfa-1 hücrenin osteoblast yönünde farklılaşmasına, osteopontin, osteokalsin ve diğer kemik matriks proteinlerinin salınıma yol açıyor

Kalsifikasyon aktivatörleri Üremik vasküler kalsifikasyonun tek sorumlusu hiperfosfatemi değildir Bu hastalarda osteoblastik transformasyondan ve kemik matriks proteinlerinin salınımından sorumlu bazı ilave faktörler de tanımlanmıştır

Kalsifikasyon aktivatörleri Okside olmuş LDL kolesterol TNF- α Kalsitriol Fibronektin Kollajen I TGF-1α 25-hidroksikolesterol

Kalsifikasyon aktivatörleri Damar duvarında hücre ölümü ve apoptoz da kalsiyum ve fosfora hücresel geçirgenliği arttırarak kalsifikasyonu başlatabiliyor (Distrofik kalsifikasyon) Hipertansiyon, kronik sıvı yüklenmesi, renin-anjiyotensin sistem aktivasyonu da hemodinamik değişiklikler ve kronik vasküler haraplanma oluşturmak yolu ile kalsifikasyon sürecine katkıda bulunabiliyor

Kalsifikasyon inhibitörleri Fetuin-A Matriks Gla protein (MGP) Osteoprotegerin Osteopontin

Kalsifikasyon inhibitörleri-Fetuin-A Α-2 Heremans-Schmid glikoproteini olarak da biliniyor. Çoğunluğu karaciğerde sentezleniyor Hidroksiapatit yapılara bağlanarak kalsifikasyon sürecini inhibe ediyor Fetuin-A dan yoksun hayvan modellerinde hem damarlarda hem de yumuşak dokularda kalsifikasyon gözlemlenmiş

Kalsifikasyon inhibitörleri-Fetuin-A Akut inflamasyonda albümin ile birlikte serum seviyelerinin azaldığı düşünülerek negatif akut faz reaktanı olduğu öne sürülmüş Diyaliz hastalarında serum seviyeleri düşük bulunmuş Diyaliz hastalarında fetuin-A’ nın aktivitesinde de azalma var Bu glikoproteinin serum seviyesi ile tüm nedenli ölüm ve kardiyovasküler ölüm oranları arasında ters yönlü ilişki var

Kalsifikasyon inhibitörleri-Fetuin-A Kliniğimizde yaptığımız bir çalışmada; kronik böbrek yetmezlikli hastalarda serum fetuin-A seviyesinin proinflamatuar sitokinler olan IL-1β, IL-6 ve TNF-α kan düzeyleri ile ters yönlü ilişkili olduğunu gösterdik. Bu çalışmada elde ettiğimiz sonuçlar bize serum fetuin-A’nın bir negatif akut faz reaktanı olduğunu ispatlamıştır.

Kalsifikasyon inhibitörleri-Fetuin-A Serum fetuin-A seviyesinin IL-1β düzeyi ile olan ilişkisi

Kalsifikasyon inhibitörleri-Fetuin-A Serum fetuin-A seviyesinin IL-6 düzeyi ile olan ilişkisi

Kalsifikasyon inhibitörleri-Fetuin-A Serum fetuin-A seviyesinin TNF-α düzeyi ile olan ilişkisi

Fetuin-A haricindeki diğer kalsifikasyon inhibitörleri Matriks Gla proteini Osteoprotegerin Osteopontin Paratiroid hormon related peptid

Kalsifikasyon aktivatörleri

Predispozan faktörler Modifiye edilebilenler Serum fosfor düzeyi Serum kalsiyum seviyesi Ca x P düzeyi Kalsiyum içerikli fosfor bağlayıcı ajan kullanımı Hiperparatiroidi D vitamini kullanımı Dislipidemi İnflamasyon Hipertansiyon

Predispozan faktörler Modifiye edilemeyen faktörler Yaşlanma Diyaliz süresi Cinsiyet Genetik özellikler

Predispozan faktörler Literatürde yüksek serum kalsiyum, fosfor ve Ca X P değerlerinin kardiyovasküler kalsifikasyonlar ile ilişkisini gösteren birçok çalışma mevcut Serum fosfor seviyesi 6,5 mg/dL ve Ca X P: 72 mg²/dL ² nin üzerinde ise mortalite için risk artışı

Predispozan faktörler Serum kalsiyum ve PTH seviyesi bir risk faktörü olarak değerlendirilmemiş Ancak kalsiyumun hem direkt presipitasyon yapıcı hem de hiperparatiroidi tedavisi esnasında oluşan hiperkalsemi epizotlarının arteriyel kalsifikasyon sürecine yaptığı katkılar bilindiğinden bu duruma dikkat edilmeli

Predispozan faktörler Yüksek dozda kalsiyum içerikli fosfor bağlayıcı ajan kullanımının (Phos-ex ® ve Phos-out ®) hiperkalsemik epizotların neden olabildiğini biliyoruz Bu ilaçların yüksek dozda kullanımı ile kardiyovasküler kalsifikasyon gelişim arasındaki ilişki iyi pek çok çalışmada ortaya konulmuştur

Predispozan faktörler Üremide görülen serum PTH düzeyi anormalliğine rağmen artmış PTH seviyesi ile kardiyovasküler kalsifikasyon arasında bir ilişki gösterilememiştir

Predispozan faktörler Sekonder hiperparatiroidi tedavisinde kullanılan D vitaminin hiperkalsemi, hiperfosfatemi, ve Ca X P değerini artırma gibi yan etkileri biliniyor Ayrıca D vitamini kullanımı, PTHrP salınımını inhibe edebilmekte ve vasküler düz kas hücrelerinde alkalen fosfataz aktivitesini artırmakta D vitamini kullanımının vasküler kalsifikasyon sürecini hızlandırdığı hatta D vitamini plazma seviyesinin vasküler kalsifikasyonun şiddeti ile paralellik gösterdiği bildirilen pekçok çalışma var

Predispozan faktörler Kan lipidlerinin de kalsifikasyon sürecinin bir belirleyicisi olduğu öne sürülmüş Okside olmuş lipidler alkalen fosfataz aktivitesinde artışa neden olur, kemik hücrelerinin mineralizasyonunu bozar. Kan lipid seviyeleri ile artmış kalsifikasyon skorları arasındaki ilişki bazı çalışmalara konu olmuş ancak sonuçlar tartışmalı

Predispozan faktörler Üreminin kendisi ve kanın ekstrakorporeal olarak diyaliz membranları ile teması proinflamatuar sitokin salınımını uyarır Bu durum inflamatuar bir ortam oluşturur CRP, fibrinojen değerlerinin artışı, azalmış albümin seviyeleri ile karakterize inflamasyon durumunun mortalite ve kardiyovasküler olaylarla ilişkili olduğu gösterilmiş

Predispozan faktörler CRP, enzimatik olarak indirgenmiş LDL partiküllerine bağlanmakta ve damar duvarının intima ve media tabakasına birikmektedir Bu kompleks kompleman sistemini aktive etmekte ve monositlerin bu lezyonlara çekilmesine neden olmaktadır

Predispozan faktörler Hayvan modellerinde TNF-α hem alkalen fosfataz aktivitesini arttırmakta hem de vasküler kas hücrelerinde matriks mineralizasyonuna yol açmakta İnflamasyon, fetuin-A seviyesini de etkileyerek vasküler kalsifikasyon sürecinde etkili olabilir

Predispozan faktörler Kan basıncı değişiklikleri ile vasküler kalsifikasyon arasındaki ilişki biliniyor Hem sistolik hem de nabız basıncı arteriyel kalsifikasyon ile ilişkili. Aralarında neden sonuç ilişkisi var gibi görünüyor

Predispozan faktörler Çeşitli ilave faktörler HbA1c AGEs (advanced glycation end products) Reaktif oksijen radikalleri Homosistein Leptin ? Aşırı demir kullanımı ?

Predispozan faktörler Modifiye edilemeyen nedenlerden yaş ve diyaliz tedavisi süresinin vasküler kalsifikasyona etkisi pek çok çalışma ile ortaya konulmuştur Erkek cinsiyet bir diğer risk faktörü Genetik faktörler

Klinik özellikler Hastalığın prevalansı tanı yöntemlerinin hassaslığına, yaşa ve diyaliz süresine bağlı olarak değişir Diyabet varlığı da etkili Diyabetik hastalarda kalsifikasyon daha erken ve daha şiddetli X-Ray ve BT’ nin kullanıldığı çalışmalarda prevalans %30 ile %92 arasında değişiyor

Klinik özellikler Düz grafilerde en erken kalsifikasyon ayak bileği damarlarında Daha sonra abdominal aorta, bacak, pelvis, eller ve el bileklerinde Kronik diyaliz hastalarında koroner arter kalsifikasyon (CAC) skorları normal popülasyona göre 2,5-5 kat artmış Yapılan çalışmalarda diyaliz tedavisi alan erişkinlerin %70 inde, 30 yaşın altındaki hastaların ise %36 sında CAC skorları yüksek

Klinik özellikler Kalsifikasyon kalp kapaklarında da görülebiliyor Yapılan çalışmalarda mitral kapağın tutulum oranının %45-60, aort kapağı tutulum oranının %35-50 arasında olduğu gösterilmiş

Klinik özellikler Klinik görünüm tutulumun şiddeti ve tutulan yere göre değişir Her arteri (büyük arterlerden orta çaplı ve arteriollere kadar) tutabilir Venlerin tutulma ihtimali düşük. (By pass greft ve arteriovenöz fistül hariç)

Klinik özellikler Arterial kalsifikasyon damar duvarında sertleşmeye neden olur Bu sertleşme nabız basıncının artışına, sol ventrikül hipertrofisine ve nihayetinde kardiyovasküler mortalite riskinde artışa neden oluyor

Klinik özellikler Kardiyovasküler kalsifikasyonun diğer sonuçları İskemik kalp hastalığı Konjestif kalp yetmezliği Kapak yetmezliği Aritmi

Klinik özellikler Vasküler kalsifikasyon periferik damarları tutarsa doku perfüzyonunun bozulmasına, klodikasyona ve nihayetinde amputasyona neden olur Bu hastalarda kalıcı vasküler giriş yolu temini güçlüğü ve renal transplantasyon cerrahisi sırasında zorluk ihtimali yüksek

Tanı Vasküler kalsifikasyonda tanı için birçok radyolojik yöntem var Direkt grafi Ultrason Ekokardiyografi Sintigrafi Manyetik resonans görüntüleme Bilgisayarlı tomografi (CT) Elektron beam CT

Tanı Tanı ve takip için üç basit tetkik öneriliyor: Direkt grafi Nabız basıncı takibi Ekokardiyografi

Tanı Koroner arter kalsifikasyonunu göstermek için için tomografik inceleme gerekebilir (CT ve EBCT) Spiral BT yaygın ama yüksek radyasyon maruziyeti ve EBCT ye göre düşük hassasiyet EBCT noninvazif, yüksek çözünürlüklü tüm vücutta kalsifikasyonu erkenden ve yüksek doğruluk oranıyla saptanmasını sağlar

Tedavi yaklaşımları Kardiyovasüler kalsifikasyonların önlenmesinde ve tedavide 4 ana hedef var: Serum fosfor seviyesi ve kalsiyum-fosfor çarpımını kontrol altına almak Kalsiyum içeren fosfor bağlayıcıların aşırı kullanımından kaçınma Dislipideminin tedavisi Etkili ve biyouyumlu diyaliz membranlarının kullanılması

Tedavi yaklaşımları K/DOQI ye göre: Fosfor seviyesi: 3,5 - 5,5 mg/dL Kalsiyum seviyesi: 8,4 - 9,5 mg/dL Kalsiyum fosfor çarpımı: 55 mg²/dL² nin altında olmalı

Tedavi yaklaşımları Kalsiyum bazlı fosfor bağlayıcılar diyet kontrolü ve yeterli diyalize rağmen fosfor seviyesi 5,5 mg/dL’nin üzerinde ise ancak verilmeli Oral günlük elemental kalsiyum alımı (ister diyet ile ister kalsiyum bazlı fosfor bağlayıcı olarak) 2 gr ile sınırlandırılmalı

Tedavi yaklaşımları Sevelamer hidroklorid (Renagel®) in kalsiyum bazlı fosfor bağlayıcılara kıyasla ektopik kalsifikasyon skorlarını düşürdüğü yapılan çalışmalarla ortaya konulmuştur Sevelamerin hiperkalsemik etkisi daha düşük Lipid düşürücü etkisi de var

Tedavi yaklaşımları Bir başka kalsiyum bazlı olmayan fosfor bağlayıcısı lantanum karbonat ile olan çalışmalar sürmektedir. Lantanum karbonatın kardiyovasküler kalsifikasyon üzerine olan etkilerine ilişkin veriler şu an için sınırlı

Tedavi yaklaşımları D vitamini serum kalsiyum ve fosfor seviyelerini arttırarak ve vasküler PTHrP yi azaltarak vasküler kalsifikasyon sürecini tetikler Bu etkileri, oksakalsitriol, dokserkalsiferol ve parikalsitriol gibi daha az kalsemik etkileri olan D vitamini analogların gelşimine öncülük etmiştir Bu ilaçların vasküler kalsifikasyon üzerine olan etkileri araştırılmaktadır

Tedavi yaklaşımları Bir kalsimimetik ajan olan sinakalset serum kalsiyum, fosfor, PTH seviyelerinin düzenlenmesinde ve sekonder hiperparatiroidinin kontrolünde bir alternatif teşkil edebilir Bu grup ilaç da vasküler kalsifikasyondan korunmada etkin bir rol oynayabilir

Tedavi yaklaşımları Dislipideminin tedavisi aterosklerozu önler HMGCoA redüktaz inhibitörü kullanımının koroner arter kalsifikasyon skorlarını düşürdüğü biliniyor Bu ilaçların anti-inflamatuar etkileri hem ateroskleroz gelişiminden hem de vasküler kalsifikasyon sürecinden koruyucu rol oynayabilir

Tedavi yaklaşımları Diyaliz yeterliliği önemli bir başka konu Yeterli diyaliz serum fosfor seviyesinin kontrolü, üremik toksinlerin uzaklaştırılması ve sıvı yüklenmesinin önlenmesini sağlar Biyouyumlu membran ve steril diyalizat ile hemodiyaliz, vasküler kalsifikasyonu tetikleyen inflamasyonun önüne geçilmesinde etkili olabilir

Tedavi yaklaşımları Diyalizin tetiklediği inflamatuar ortamın en alt seviyeye indirilmesi vasküler kalsifikasyonun patogenezinde rol oynayan serum fetuin-A konsantrasyonlarını arttırabilir, proinflamatuar sitokin seviyelerini azaltabilir

Tedavi yaklaşımları Paratiroidektomi ve renal transplantasyon sonrası vasküler kalsifikasyon tam olarak gerilememekte Renal transplantasyonun immunosupresif ajan kullanımına bağlı yan etkiler nedeniyle kendisi de proaterojeniktir Yine de başarılı renal transplantasyon sonrası koroner arteriyal kalsifikasyon skorlarının düştüğünü gösteren çalışmalar vardır