ANTİFUNGAL İLAÇLAR DÖNEM III 2. DERS KURULU YRD. DOÇ. DR. İSMAİL ÜN Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji AD

Antifungal tedavinin diğer kemoterapötiklerden Amaç: Öğrenci her antifungal ilacın endikasyon, kontrendikasyonu ve yan tesirlerini söyleyebilecek Hedefler: öğrenci; Antifungal tedavinin diğer kemoterapötiklerden farklı yönlerini söyleyecek Etki mekanizması Kullanım alanları Kontrendikasyonları ve Yan tesirlerini söyleyecek Dr. İsmail ÜN

Tedavi açısından mantar enfeksiyonları 3 gruba ayrılır ANTİFUNGAL İLAÇLAR Antifungal ilaçlar genel olarak antibakteriyel ilaçlara göre daha toksik ilaçlardır.→mantar hücreleri ökaryotiktir. Tedavi açısından mantar enfeksiyonları 3 gruba ayrılır Dermatofitler: Epidermophyton, Trichophyton, microsporum Mukokutanöz mantar enfeksiyonları Sistemik mantar enfeksiyonları Dr. İsmail ÜN

Cilt, saç ve tırnaklarda yerleşen funguslardır. Dermatofitozlar Cilt, saç ve tırnaklarda yerleşen funguslardır. Yaptıkları enfeksiyonlar tinea olarak isimlendirilir Tinea capitis Tinea corporis Tinea barbae Tinea pedis Tinea inguium Özel durumlar dışında: ketokonazol, klotrimazol, mikonazol, terbinafin, ve sulkonazol gibi ilaçlar lokal olarak uygulanır. Lokal tedavi etkisizse, ilaç nüfuz edemiyorsa, mantar geniş bir alana yayılmışsa; flukonazol, itrakonazol, veya terbinafin ile po sistemik tedavi yapılır. Dr. İsmail ÜN

2. Mukokutanöz mantar enfeksiyonları Olguların büyük çoğunluğu candida albicanstır. Orofaringeal kandidiyazis: Nistatin, mikonazol, amfoterisinin ağız süspansiyonu veya pastili ağıza lokal uygulanır Angüler keilitis: Ağız çevresi ve dudakların birleştiği köşede kızarma, çatlak ve sızı ile kendini gösteren lokal Candida+Staphylococcus+β-hemolitik Streptokok karma floraya bağlı bir dermatittir. Nistatin veya sodum fusidat merhemi, yada hidrokortizonlu mikonazol merhem veya kremi ile tedavi edilir. Akut eritemli kandidiyazis: AIDS, kortikosteroit, geniş spektrumlu antibiyotiklerin neden olduğu akut atrofik candidozdur. Oral flukonazolle sistemik tedavi uygulanır. Dr. İsmail ÜN

Dişler her gün bir süreliğine takılmaz Takma diş stomatiti: uzun süre yerinde tutulan takma dişlerin yaptığı kronik atrofik kandidiyazistir. Takma dişler çıkarıldıktan sonra antiseptik solüsyonla iyice temizlenir Dişler her gün bir süreliğine takılmaz Nistatin veya amfoterisin pastil kullanılır. Dişi takmadan önce mukoza ile temas eden kısmına mikonazol oral jel sürülür. Kandidal lökoplaki: ağızda beyaz kabarık leke şeklindedir. Sigara içme kolaylaştırır, lokal kansere dönüşebilir. Flukonazolle sistemik tedavi yapılarak lezyonun üstündeki kandida tabakası yok edilir. Dr. İsmail ÜN

3. Sistemik mantar enfeksiyonları Daha çok immun yetmezliği olanlarda ortaya çıkar. En sık rastlanılan sistemik mantar enfeksiyonları kandidiyazis ve aspergillozistir. Derin: aspergilloz, blastomikoz, kriptokokozis, histoplazmozis, koksidiomikozis, mukormukozis Cilt altı: sporotrikozis, kromomikozis, ve misetoma Tedavide amfoterisin B, flukonazol, itrakonazol, ve ketokonazol kullanılır. İtrakonazol ve amfoterisine cavap vermeyen veya tolere edemeyenlerde sistemik kandidiyaziste →kaspofungin Sistemik aspergilloz ve flukonazole yanıt vermeyen sistemik candidozda →vorikonazol ile tedavi edilir Dr. İsmail ÜN

Antifungal ilaçla tedavinin diğerlerinden farklı yönleri Tedavi hafta veya aylarca uzun sürebilir Nüks olasılığı fazladır Cilt ve mukoza yüzeyi mantarları tedaviye iyi yanıt verir Sistemik derin mantar enfeksiyonlarının tedavisi bu konuda deneyim kazanmış uzmanlarca yeterli lab. koşulları olan hastanelerde yapılmalıdır Derin sistemik mantar enfeksiyonlarının bir kısmı hastanın immun sistemi normalse mutlaka antifungalle tedavisi gerekmeyebilir: örneğin; Primer komplikasyonsuz AC histoplazmozu Koksidiomikozis ve kriptokokozis ağır disseminasyon göstermiyorsa ve immun yetmezlik yoksa Dr. İsmail ÜN

ANTİFUNGAL İLAÇLAR DİĞER ANTİFUNGALLER İlaç grubu İlaç adı Polienler ve polipeptidler Amfoterisin B Nistatin Kaspofungin (poliptid yapılı sadece iv) Azoller İmidazol türevleri Ketokonazol Mikonazol Klotrimazol Triazol türevleri Flukonazol İtrakonazol Vorikonazol Alilamin türevleri Terbinafin Naftifin DİĞER ANTİFUNGALLER Sistemik uygulananlar Griseofulvin, flusitozin, Lokal uygulananlar Tolnaftat, yağ asidleri, iyot Dr. İsmail ÜN

POLİENLER VE POLİPEPTİTLER AMFOTERİSİN B SÜLFAT (® Fungizone, Ambisome) Bazik bir madde olup fungisiddir Deoksikolatla kompleks şekli rutin olarak kullanılır Kolloidal dispersiyon hali Lipozomal (tek lamelli lipide hapsedilmiş) şekilleri vardır Son ikisi daha pahalıdır ve diğer antifungallere cevap vermeyen ağır enfeksiyonlarda kullanılır. Spektrumu nistatinden daha geniştir. Sistemik kandidiyazis ile asperjillozis, mukormikozis, kriptokokozis, koksidiodomikozis, dissemine histoplazmozis ve cilt dışı sporotrikoziste en tercih edilen ilaçtır Dr. İsmail ÜN

Membran ergosterolüne bağlanarak bütünlüğünü bozar % 90 başta β-lipoprotein olmak üzere proteinlere bağlanır. Esas olarak KC de metabolize edilir % 5’lik glukoz solüsyonu içinde 0.1 mg/ml veya daha düşük konsantrasyonda yapılmalı. Asidik ve elektrolitten zengin sıvılarda (Serum fizyolojik veya ringer solüsyonlarıyla) çökelti yapar. Aminoglikozitler ve penisilinler dahil birçok ilaçla geçimsizlik gösterir Dr. İsmail ÜN

Koksidiomikoziste menenjit ve artrit varsa ilave olarak inratekal ve eklem içine uygulanmak gerekir. Leishmanialar antimon türevlerine cevap vermiyorsa amfoterisin B veya diğer bir alternatif olarak ketokonazol kullanılabilir Kullanımını ve doz artırımını kısıtlayan en önemli etken toksisitesinin fazla olmasıdır. En ciddi yan etkisi böbrekler üzerinedir. Lipozomal Amfoterisin B: KC ve dalak gibi RES hücrelerinde daha fazla toplanır. Böbrekte konvansiyonel ilaca göre üç kez daha az toplanır böylece nefrotoksik etki azalır. Nötropenik hastalarda gelişen ve ağır mantar enfeksiyonlarında ‘’can kurtarma’’ amacıyla kullanılır Dr. İsmail ÜN

NİSTATİN (®Mikostatin süspansiyon ve pomat) Özellikle Candida albicans enfeksiyonlarının tedavisinde ve proflaksisinde kullanılır. Nistatin GIS’ten çok az absorbe edilir. GIS ve vajinanın kandidozisinde lokal olarak kullanılır. Cilt ve vulva kandidiyazisinde: gramında 100 000Ü ilaç içeren merhem toz veya solüsyon şekli kullanılır. Ağız kandida enfeksiyonlarında: 1ml de 500 000Ü ilaç içeren solüsyon bir süre ağızda tutularak uygulanır. Barsak kandidozunda: 3x500 000Ü draje Vajinal candidozda: 500 000Ü ilaç içeren vajinal tablet kullanılır. Ancak bu endikasyonda mikonazol vajinal krem veya sistemik ketokonazol veya flukonazol daha etkilidir. Dr. İsmail ÜN

İMİDAZOL + TRİAZOL TÜREVLERİ= AZOLLER İmidazol türevleri (ketokonazol, mikonazol, klotrimazol) geniş spektrumlu fungistatik ilaçlardır. Cilt ve mukoza mantar enfeksiyonları ile kronik mukokutanöz kandidiyazis tedavisinde diğer ilaçlara üstünlük gösterirler. Sistemik mantar enfeksiyonlarının çoğunda amfoterisin B’den daha az etkili fakat daha az toksiktirler. Triazol türevleri (flukonazol, itrakonazol, vorikonazol) aynı spektrum ve mekanizmaya sahiptirler. İmidazol türevlerine üstünlükleri Yavaş metabolize edilirler: uzun etki, doz intervali uzun İnsan sterol sentezine daha az etkili: direk toksik etkileri daha ↓ İmidazol türevlerinin sistemik verilişte yaptıkları endokrin yan etkileri yapmazlar Dr. İsmail ÜN

Acetyl CoA Squalene Alilamin İlaçlar Squalene-2,3 oxide Lanosterol (ergosterol) Alilamin İlaçlar Azoller Squalene-2,3 oxide epoksidaz 14-a-demethylase Bir tür sitokrom P450 Terbinafin Naftifin Ketokonazol Mikonazol Klotrimazol Flukonazol İtrakonazol Vorikonazol Mantar sitokrom p450 azollere memelininkinden 1000 kez daha duyarlı. Azollere maruz kalan mantarlarda 14-α-metil steroller birikir. Mantar hücresinin büyümesi inhibe edilir ve membran permeabilitesi bozulur. Dr. İsmail ÜN

KETOKONAZOL (®Ketoral, Fungoral, Nizoral tablet) po yemekle alınırsa mide asidinin etkisiyle emilimi ↑. Antasit ve H2 blokerler absorbsiyonu azalır. Çabuk absorbe edilir. Absorpsiyonu bireyler arasında değişkenlik gösterir. SSS hariç bütün vücut dokularına dağılır. Karaciğerde önemli ölçüde metabolize edilir. Kısmen safra içinde kısmen de idrarla atılır. Terapötik dozlarda fungistatiktir. Aktif üreme dönemindeki mantarlara etkilidir. Blastomikozis, histoplazmozis, koksidioidomikozis, yüzeyel ve sistemik kandidiyazis, dermatofitozis, kromomikozis gibi çeşitli mantar infeksiyonlarının tedavisinde kullanılır. L. Tropikaya da etkilidir. Dr. İsmail ÜN

Ketokonazol CYP3A4 ve p-glikoprotein inhibitörüdür Ketokonazol CYP3A4 ve p-glikoprotein inhibitörüdür. Bu enzimle yıkılan simvastatin gibi bazı ilaçların plazma düzeylerini ve toksisitelerini artırabilir. Dermatofitoz ve yüzeyel kandidoz tedavisi: po ve lokal Kronik mukokutanöz kandidiyazisin halen en iyi ilacıdır. Yüzeyel enfeksiyonlarda 2x200mg, vajinal kondidozda 5 gün Pitiriazis versikolor gibi sadece cildi ilgilendiren enfeksiyonlarda 14 gün verilir. Tırnak ve kılları tutan enfeksiyonlarda daha uzun süreli kullanılır. Sistemik mantar enfeksiyonları tedavisi: ketokonazol önemli yere sahiptir fakat immun yetmezlik ve mennejit gibi durumlarda Amfoterisin B tercih edilir. Yan tesirler; En sık GIS’de yan etkiler oluşturur. KC nekrozu sonucu ölüm bildirilmiştir. Erkeklerde androjen kadınlarda östrojen sentezini bozar. Gebelerde teratojenik etkileri nedeniyle kullanılmamalıdır. Dr. İsmail ÜN

Fungustatik etki yapar. Spektrumu ketokonazol ve flukonazole benzer. MİKONAZOL (® Egze-mant emülsiyon jel, Neo-penotran ovül (100mg mikonazol+500mg metronidazol)) Fungustatik etki yapar. Spektrumu ketokonazol ve flukonazole benzer. Mikonazol sadece lokal uygulanabilir. Yüzeyel mikozlarda %2 lik, krem, losyon, pudra, jel şekli Vajinal kandidiyazise karşı ovül, vajinal tablet vajinal krem preparatları vardır. Dr. İsmail ÜN

KLOTRİMAZOL (®Canesten krem, Fungosten krem Canesten vaginal tablet) Dermatofitlere maya mantarlarına M. Furfur ve C. Minitissimum’a karşı etkilidir. T. vaginalise karşı öldürücü etki gösterir. Yüzeyel cilt enfeksiyonlarında %1 lik krem veya solüsyonu Vajinal kandidozda 100mg vajinal tablet veya krem şeklinde uygulanır. 2 hf lık bir tedavi genellikle yeterli olur Dr. İsmail ÜN

FLUKONAZOL (®Triflucan kapsül, şurup, iv . Flucan 150mg tek kapsül) po ve i.v. verilebilir. Biyoyararlanımı mide pH’si ve yiyecekler tarafından etkilenmez. SSS ve bütün vücut sıvılarına iyi geçer. po dozun %80’i idrarla değişmemiş olarak atıldığından burada güçlü antifungal etki oluşturur. 1x50mg 2 hf verildiğinde st. corneumdaki [C] serumdakinin 5 katına çıkar, ilaç kesildikten sonra 12 hf burada kalır Antifungal spektrumu ketokonazole benzer. Ondan daha az toksiktir. BY olan olgularda doz azaltılmalıdır. *Akut vulvovajinal kandidiyaziste 150 mg tek doz yeterlidir Flukonazol fenitoinin, zidovudinin, siklosporinin, sülfonilüreler ve varfarinin plazma düzeylerini artırır (CYP2C19, CYP3A4 inh) YE; sıklıkla GI bozukluklar görülür. Hepatotoksik etki potansiyeli vardır. Ketokonazolden farklı olarak, kortizol, testosteron ve estradiolün sentezini etkilememektedir Dr. İsmail ÜN

İTRAKONAZOL (®İtraspor kapsül,. ®Sporanox iv ve oral sol İTRAKONAZOL (®İtraspor kapsül, ®Sporanox iv ve oral sol. ithal ediliyor) po uygulandığında biyoyararlanımı diğer ilaçlara göre daha düşüktür. GIS’den absorpsiyonu bireyler arasında değişkenlik gösterir. Besinlerin absorpsiyonunu artırdığı gösterilmiştir. Ketokonazolden daha geniş bir antifungal spektrumu vardır, daha az yan etki oluşturur. Ketokonazol ve flukonazol için belirtilen indikasyonlarda 2x100veya200mg kullanılır. Yan tesir: GI bozukluklar, baş ağrısı yapabilir. Daha nadir görülen yan tesirleri hepatit, hipokalemi ve alerjik deri reaksiyonlarıdır. Dr. İsmail ÜN

VORİKONAZOL (®VFEND iv flakon, ve film tab…ithal) Flukonazole rezistan invaziv kandidozlarda, invaziv asperjilloz, Fusarium, Scedesporium türü seyrek görülen mantarların yaptığı ciddi enfeksiyonlarda kullanılan yeni bir azol türevidir. DİĞERLERİ Yukarıda sayılan ilaçlara benzeyen tiokonazol, bifonazol, oksikonazol, ekonazol, izokonazol nitrat, sulkonazol nitrat vs . Gebeliğin ilk üç ayında kullanılmaları tavsiye edilmez. Uygulandıkları cilt bölgesinde yavaş absorbe edildiklerinden belirgin bir sistemik etki oluşturmazlar. Uygulandıkları yerde kaşıntı, iğnelenme, eritem, ödem ve kepeklenme yapabilirler Dr. İsmail ÜN

Bu grupta; terbinafin (sistemik ve lokal) ve ALİLAMİN TÜREVLERİ Bu grupta; terbinafin (sistemik ve lokal) ve naftifitin (sadece lokal) vardır. Sadece dermatofitlere etkilidirler. Dermatofitlere karşı gravimetrik etki gücü en yüksek olan ve diğerlerinden farklı olarak fungisid etkili ilaçlardır. Lipofilik ve keratolitik ilaçlar olmaları nedeniyle sistemik terbinafin uygulanması dermatofitlere bağlı onikomikozisin tedavisinde tercih edilir. Sadece CYP2D6 yı inhibe ederler. Dr. İsmail ÜN

Acetyl CoA Squalene Alilamin İlaçlar Squalene-2,3 oxide Lanosterol (ergosterol) Alilamin İlaçlar Azoller Squalene-2,3 oxide epoksidaz 14-a-demethylase Bir tür sitokrom P450 Terbinafin Naftifin Ketokonazol Mikonazol Klotrimazol Flukonazol İtrakonazol Vorikonazol Mantar sitokrom p450 azollere memelininkinden 1000 kez daha duyarlı. Azollere maruz kalan mantarlarda 14-α-metil steroller birikir. Mantar hücresinin büyümesi inhibe edilir ve membran permeabilitesi bozulur. Dr. İsmail ÜN

TERBİNAFİN(®Lamisil tab, krem, sol, sprey) Tineada, özellikle *onikomikozda (6hf-3 ay) etkili: 1x250 mg 2-4 hf Deri, tırnak ve yağlı dokuda birikir % 99 plazma proteinlerine bağlanır Karaciğerde metabolize olur Eliminasyon yarı ömrü 17 saattir Gastrointestinal intolerans, tat almada bozukluk, başağrısı, döküntü, yol açabilir Dr. İsmail ÜN

NAFTİFİN (®Exoderil krem ve sprey) Çeşitli yüzeyel dermatofit enfeksiyonlarında lokal olarak uygulanır. Cilt candidozuna karşıda etkilidir. günde iki kez sürülerek uygulanır. Aynı şekilde uygulanan imidazol türevi ilaçlardan daha çabuk düzelme sağlar. Uygulandığı yerde yanma, ve iğnelenme, kaşınma, kuruluk ve kızarmaya neden olur. Dr. İsmail ÜN

DİĞER ANTİFUNGAL İLAÇLAR GRİSEOFULVİN (®Gefulvin tablet) Penicillium griseofulvum kültürlerinden izole edilen dar spektrumlu fungistatik bir ilaçtır. Oral olarak alındıktan sonra deri ve saçta birikir** Dermatofit mantarların yaptığı yüzeyel infeksiyonlara etkilidir. Ancak azoller ve terbinafin çoğu zaman tercih edilir Absorpsiyonu preparasyonuna göre değişkenlik gösterir. Yağlı yemekle emilimi artar** Dokulara dağılımı iyidir. Hastalık belirtilerindeki düzelme tedaviye başlandıktan ancak birkaç hafta sonra ortaya çıkar. P450 sistemi ile metabolize edilir, P450 sistemini aktive eder** Gastrointestinal bozukluklar, ciltte alerjik döküntüler yapar. Yüksek dozlarda deney hayvanlarında, karsinojenik ve teratojenik etkili olduğundan, lokal tedaviye yanıt vermeyen dermatofitozlarda kullanılması önerilir. Gebelere verilmemelidir. Dr. İsmail ÜN

FLUSİTOZİN (5-fluorositozin) Candida türleri, C. Neoformans, Aspergillus’a etkili Genelde ağır sistemik enfeksiyonlarda Amfoterisin B veya flukonazole yardımcı olarak kullanılır. BY ve KC yetmezliğinde, trombositopenide, Kİ baskılanmış hastalarda kontrendikedir permeaz 5-flusitozin (dışarda) (mantarda) sitozin deaminaz *5-fluorourasil (®fluorouracil flk) 5-FUMP RNA (Yapısını ve Fonksiyonunu bozar) fosforibozil transferaz 5dUMP (Timidilat Sentazı inhibe ederek DNA sentezini bozar)

TOLNAFTAT: Dermatofitlere karşı etkilidir TOLNAFTAT: Dermatofitlere karşı etkilidir. Dermatofitozlara karşı %1 lik lokal formları kullanılır. YAĞ ASİTLERİ: propiyonik asit, kaprilik asit ve undesilenik asit fungistatik etki gösterirler. En çok kullanılan undesilenik asit ve onun çinko tuzudur. Yüzeyel mantar enfeksiyonlarında sadece lokal kullanılırlar. İYOT: % 1 lik alkoldeki iyod solüsyonu sık aralarla cilde uygulandığında eksfoliasyon yapar ve yüzeyel mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır. Povidon iyot vajinal ovül olarak vajinal kandidozun tedavisinde kullanılır. SİKLOPİROKS OLAMİN: dermatofitozlarda cildin ve vajinanın kandida enfeksiyonlarında lokal olarak kullanılır. %1 lik cilt ve vajinal kremi, cilt solüsyonu ve %8 lik tırnak solüsyonu vardır. Dr. İsmail ÜN