Kişi sonsuzluğunun diaqnozu. Ə.Əliyev adına Azərbaycan Dövlət Həkimləri Təkmilləşdirmə İnstitutu, Urologiya kafedrası

Diaqnoz Qadın normal olmasına baxmayaraq, normal yoldan, qorunmasız ve yetərli tezlikdə cinsi elaqəyə baxmayaraq 1 il ərzində uşaq sahibi olmayan kişilərdə sonsuzluğdan söz edile bilər.

İnfertilite Epidemiyalogiyası %15 Cütlərin: % 20 de sadece kişi, %30-40 da her iki cinse aid patoloya %50 sinde kişi faktor 1/3 kişi 1/3 qadın 1/3 Herikisi

İnfertilite Epidemiyalogiyası Normal cütlər Aylıq % 20-25’lik şans ile 6. ayda % 75 1. il sonunda % 75-90 uşaq sahibi olurlar.

İnfertilite Epidemiyası Müalicə almayan infertil cütlərin % 25-35’i sadece cinsi münasibetlə uşaq sahibi olabilir. İlk 2 il üçün : % 23 Sonrakı 2 ildə : % 10 Aylıq : % 1-3 Nisbətində hamiləlik ola bilir. Müalicədən sonra cütlərin sadece % 5’i uşaqsız qalır.

İnfertil kişini niyə Değerlendiririk? Düzələ bilən vəziyyətləri aydınlaşdırmaq üçün Kişi spermi istifadə edərək YÜT ile müalicə edilebilen düzələ bilməyən halları aşkara çixarmaq Heçbir texnik ile düzeldilə bilmeyen sadece donor inseminasiyası veya övlad götürmə ile müalicə edile bilen vəziyyətləri aşkara cıxarmaq Kişidə sonsuzluqla birlikde olan önemli xəstəlikləri aşkara çıxarmaq (Testis tumoru, hipofiz tumoru vb.) Kişini ve doğulacaq uşağa təsir edən xromosom ve genetik anomaliyaları aşkarlamaq

Kimler üçün bir il gözləməməli? Kişiyə aid bilinen faktorlar (məs: iki tərəfli kriptorxizm) qadına aid bilinen faktorlar (35 yaş üzəri) Cütlərin kişinin fertilite potensiyalını bilmek istemeleri Subay bir kişinin öz fertilite potensiyalını bilmek istemesi

Kişi infertilitesinde etyologiya-EAU 2009, WHO 2000 (7,057 erkek) ______________________________________________ Etyoloji faktor % Cinssi faktorlar 1.7 Urogenital infeksiyalar 6.6 Anadangəlmə anomaliyalar 2.1 Qazanılmış faktorlar 2.6 Varikosel 12.3 Endokrin pozğunluqlar 0.6 İmmunolojik faktorlar 3.1 Diğer xəstəliklər 3.0 Bilinməyən 75.1 Cəmi 107.1 ________________________________________________

Tam dəyərləndirərkən xəstələrin diaqnozuna görə kateqoriyalara ayrılması _____________________________________________________________ Kategori ya xastə sayı % Varikosel 806 38 İdiyopatik 482 23 Obstruksiya 271 13 Normal 197 9 Kriptorxizm 73 3 Testikulyar yetersizlik 54 3 Antisperm anticisimlər 42 2 Eyakulyator disfonksiyon 49 2 Gonadal toksinlər 43 2 Endokrinopatiya 25 1 Piyospermiya 22 1 Genetik/kromosomal 11 0.5 Xaya burulması 11 0.5 Erektil disfonksiyon 8 0.4 Testis kanseri 9 0.4 Ultrasütrüktürel 7 0.3 Viral orxit 7 0.3 Sistem xıstəliklər 4 0 .2 Hipospadiya 1 0.05 _______________________________________________________________

Diaqnoz Algoritması IV. Başlanıç değerlendirmesine göre diaqnoz yöntəmləri V. Əlave testler 1.Radyoloji değerlendirme -TRUSG -Skrotal doppler US -Venografiya -Abdominal US -Vazografiya -Beyin veya Hipofiz MR’ı I.Anamnez II. Fizik müayine III. Başlanğıc temel laborator testler 1. Spermanın analizi -Manual -CASA -Diğer semen parametrləri 2. Hormonal dəğərləndirme

Anamnez Əlaqə tezliyi ve zamanlaması İnfertilite vaxtı ve öncəki hamiləliklər Uşaqlıq çağı xəstəlikləri ve böyümə-inkişaf vəziyyəti Sistem xəstəliklər (DM, KRY, Siroz vb.) ve önceki cerrahiler Seksual anamnez – CYBH Gonadal toksinler – İstilik

Tıbbi anamnez Tam tibbi ve cerrahi anamnez Dərmanlar ve allergiya Sistemlerin gözden keçirilmesi Ailəvi cinsi sistemi Geçirilmiş infeksiyalar

Sonsuzluq anamnezi davamiyyeti Önceki hamiləliklər İndiki qadını Başqa qadın Önceki müalicələr Qadının vəziyyəeti ve aldığı müalicəler

Seksual anamnez Potensiya Seksual munasibət zamanlaması Munasibətin tezliyi Masturbasya tezliyi

Uşaqlıq çağı Sidik-cinsiyyət sisteminin anomaliyaları Enməmiş testis ve orxiyopeksiya Herniorafiya Sidiklik boynu Y-V plasti Testikulyar burulma Testikulyar travma Puberteə başlanğıcı

Tibbi və Cerrahi anamnez Sistem xəstəlikləri (DM, MS, Tedaviler) Orxiektomiya (testis tumoru, torsiyon) Retroperitoneal yaralanma Pelvik yaralanma Pelvik, inguinal, skrotal cerrahi Sidiklik boynu operasiyaları Prostatektomiya

İnfeksiyalar Viral-febril Mumps orxiti (Qabaqulaqlıq) Cinsi yolla yoluxan xəstəliklər Tuberkulyoz Brusellyoz

Gonadotoksinler Kimyəvi(pestisidler) Dərmanlar(kimyəvi terapiyada istifadə olunan dərmanlar, simetidin, sulfasalazin, nitrofurantoin, alkol, marixuana, androjenik steroidler) Termal Radiasiya Sigaret

Aile anamnezi Kistik fibrozis Androgen reseptor əksikliyi Birinci dərəcə yaxınlarda sonuzluq Tənəfus yolu infeksiyaları Anosmiya Galaktoreya Görmə sahəsi pozğunluqları

FİZİKİ ARAŞDIRMA Əsas vücud incelemesi Bədən tüklənməsində azalma Ginekomastiya Onuxoid bədən tipi Penis Peyroni Anadangəlmə penil kurvatür Hipospadiya Epispadiya Mikropenis Skrotum Testis həcmləri Epididimler Vaz deferens Varikosel Herni-spermatosel-hidrosel Barmağla rektal inceleme Prostat böyüklüyü Prostat/seminal kisə kütlələri ve endurasiyası Bulbokavernoz refleks

Testis həcmi Prader orxidometriyası veya US ilə ölçülür. Testis kütlesinin təxminən % 80 i seminifer tubul ve germinal elementlərdən əmələ gəlir

Semen analizi (Həssaslıq %89,6; özgüllük olduqca aşağı) Laborator Semen analizi (Həssaslıq %89,6; özgüllük olduqca aşağı) 48-72 saat cinsi perhiz, 20 gün fasilələrlə 2-3 dəfə. Başlangıc analiz normal ise, ikincisine ehtiyac yox Bir ədəd analiz % 10 yanlış nəticə İki ədəd analiz % 2 yanlış nəticə verir.

Semen analizi (WHO-1999) Həcm : 2-5 mL pH : 7.0 – 8.0 Vizkozite : < 3 (0-4 skala) Agulutinasya : < 2 (0-3 skala) Sperm sayısı : > 20 milyon/mL Hərəkətlilik : A: İleri hızlı hareketli B. İleri yavaş hareketli C: Yerinde hareketli D: Hareketsiz A+B > %50 ve A > % 25 olmalıdır. Morfologiya : WHO’ya göre > % 30 > %16 (Kruger strict morfoloji) Heyat qabiliyətli : > %50 Leykosit : < 1 milyon/mL MAR test : < % 50 IBD : < % 50

Semen analizi anomaliyaları Aspermiya: Semen yok Hipospermiya: Semen volümü < 2 mL Oligospermiya : Sperm sayısı < 20 milyon/mL Şiddetli oligospermiya : Sperm sayı < 5 milyon/mL Azoospermiya: Semende canlı ve ölü sperm olmaması. Astenospermiya: Motilite yetərsizliyi Teratozoospermiya: Morfoloji pozğunluğu Pyospermiya: Semende > 1 milyon/mL leykosit olması Oligoastenoteratospermiya: Sperm sayı, hərəkət ve morfoloji pozğunluqların biryerdə olması.

Semen analizine göre kişi infertilitesinin səbəbləri I.Aşaöı eyakulyat həcmi -Dərmanlar -Retroperitoneal əməliyatlar -Sidik kisəsi boynu əməliyatları -Eyakulator kanal tıxanıqlıqları -Diyabetes mellitus -Onurğabeyni yaralanması -Psikoloji rahatsızlıqlar -İdiyopatik -Semen toplama xətası II. Azoospermiya A. Hipogonadotropik hipogonadizm -Kallman Sindromu -Hipofiz tumorları B. Spermatogenez pozulmaları -Kromosom pozulmaları -Y kromosomu mikrodelesiyaları -Gonadal toksinler -Varikosel -Viral orxit - Testis burulması C. Duktal obstruksiya -Anadangəlmə bilateral vaz ageneziyası -Vazal obstruksiya -Epididimal obstruksiya -Eyakulator kanal obstruksiya III. Oligoastenoteratozoospermiya (OAT) -Varikosel -Kriptorxizm -İdiyopatik -Dərmanlar, istilik, toksinler -Sistem infeksiyalar -Endokrinopati IV. Normal ama infertil -Ginekoloji pozulmalar -Koitus alışqanlığında pozğunluq -Akrosom defektləri -Antisperm anticisimlər -Bilinməyən V.Astenospermiya -Spermatozoanın struktur defektleəri -Uzanmış cinsi perhiz -Genital sistem enfeksiyaları -Parsiyel obstruksiya

Laborator 1. Endokrin araşdırma: FSH, LH, T, PRL Sperm konsantrasiyası 10 milyon/mL’ den aşağı ise, ED ve libido azlığı var ise Spesifik endokrinopatiyalar düşünülür ise Başlanğıcda sabah qan nümunəsində T ve FSH baxılması yetərlidir.

Vəziyyət T FSH LH PRL Normal Primer testikulyar yetmezlik aşağı Yüksək N/Yüksək Hipogonadotropik hipogonadizm İzole LH yetmezliği İzole FSH yetmezliği Hiperprolaktinemiya N/aşağı Androgen rezistentliyi N

Diger Endokrinopatiyalar Anadangəlmə adrenal hiperplazi ya (KAH)’ye bağlı kişi infertilitesi çox nadirdir. Maraqlı olarak bir çok KAH’li xəstə fertildir. Boy qısalığı, ailede KAH hekayesi ve erken puberte hekayesi varsa, serum 17-hidroksiprogesteron ölçümü ile KAH diaqnozu qoyula bilir. Rutin olaraq KAH araştırılması məsləhət görülür. Kişidə östrogen artıqlığı endogen veya eksogen mənşəli ola bilir. Piylənmə ve ginekomastiya vəziyyətində serum E2 səviyəsine baxıla bilər. Piylənmə vəziyyətində T/E2 oranını kullanmak daha sağlıklı olur. T/E2 < 10 ise periferik yağ dokusunda aromataz aktivitesi artmış olabilir. Rutin olarak tiroid hormonlarını ölçmeye gerek yoxduur. Ancak tiroid disfonksiyonu ile ilgili klinik kanıt varsa, troid hormon analizi yapılması önerilmektedir.

Laborator 2. leykosit boyaması 3. Semen kkulturası Piyospermiyalı çox xəstənin genital sisteminde infeksiya yoxdur. Yuvarlak hüceyrə sayı artmış xəstələrin 1/3’ünde piyospermiya, 2/3’ünde ise, immatür germ hücreyrə artışı tapılmaqdadır. Leykosit boyaları ile bu hüceyreler ayırd edile bilir. Leykosit sayı 1 milyon/mL ise genital infeksiya araşdırılmalıdır. 3. Semen kkulturası Piyospermiya Simptomatik genitourinar infeksiya

4. İmmünoloji araşdırma (ASA) ASA inkişafı üçün risk faktorları qan-testis bariyerini poza bilen halları bildirir. Sperm motilitesinde pozulma, sperm aglütinasyası olan ve açıqlanmayan infertilitesi olan hallarda ASA baxıla bilir. Anormal postkoital test (PCT)’ler, xüsusil titreyen (shaking) şekilde hareket gösteren immotil sperm görüldüğünde, ASA büyük olasılıkla yüksek bulunur. ASA varlığını araştıran çok sayıda direk ve indirek testler bulunmaktadır. Bunlardan en sık kullanılanları MAR (Mixed antiglobülin)ve IBD (Immunobead) testleridir. Fertil erkeklerde % 2 ya da daha düşük ASA saptanırken, infertil erkeklerde bu oran % 10’a kadar çıkmaktadır.

Radyoloji araşdırmalar Skrotal US (RDUS) TRUS VSG Abdominal US Venografiya Beyin/hipofiz MR

Skrotal Doppler US Fiziki muayenede nəzrə çarpacaq varikoseli olan xəstələrdə skrotal doppler US’nin göstərişi yoxdur. Varikosel araşdırmasında skrotal doppler US piylənmə nedeniyle muayenesi zor olan ve nüks varikosel şüphesi bulunan hastalarla sınırlandırılmalıdır. Çok sayıda genişlemiş ven (> 3mm) ve valsalva sırasında venöz reflü bulunması, varikosel tanısını koydurur. Ayrıca hikaye, fizik muayene ve hormon değerleri testis tümörü şüphesini uyandırıyorsa, skrotal US endikasyonu vardır.

TRUSG TRUSG, seminal veziküller, vaz deferensin ampulla kısmı ve prostatın anatomik olarak görüntülenmesini sağlar. Aspermi/hipospermisi olan olgularda T düzeyi normal ise ve retrograd ejakülasyon saptanmadıysa TRUSG altın standarttır. Seminal veziküllerin transvers çapı 1.5 cm’den büyük ise ejakulatör kanal tıkanıklığı düşünülmelidir. Ayrıca ejakülatör kanal kalsifikasyonları ve kistleri de rahatlıkla tanımlanabilmektedir. TRUG esnasında seminal kese aspirasyonunda çok sayıda sperm görülmesi, distal ejakulatör kanal obstrüksiyonu için patognomoniktir.

TRUS

Vazografiya Günümüzde vazografiya, testis biyopsiyasında aktiv spermatogenezin varlığı gösterilmiş azoospermik xəstələrdə obstrüksiyanın yerini təyin etmək üçün məsləhət görülməkdədir. Bu müayinə rekonstruktiv cerrahi (vazo-vazostomi, epididimo-vazostomi) ile birlikde planlaşdırılmalıdır.

Vazografiya

Venografiya Varikosel tanısında, invazif olduğu ve yanlış pozitif sonuçlar verdiğinden dolayı, venografinin yeri tartışmalıdır. Bu gün için nüks varikoseli belgelemek ve aynı seansta embolize etmek amacıyla venografi önerilmektedir.

Abdominal US Tek taraflı vaz deferens agenezisi olan erkeklerin % 80’inde aynı tarafta en sık agenezi olamak üzere çeşitli böbrek anomalileri bulunur. Bu hastalarda ve varikosel muayenesinde retroperitoneal kitle kuşkusu olan hastalarda abdominal US yapılmalıdır.

Beyin/Hipofiz MR Serum PRL yüksekliğinde (> 50 ng/dL) Görme alanı bozukluğu Kronik baş ağrısı IHH? IFSD?

Genetik araşdırma Sperm sayısı < 5 milyon/mL ise önerilir! Sitogenetik(karyotip) araştırma: İnfertil erkeklerin % 6 Azospermiklerde % 10-15 Normospermiklerde % 1 Y-mikrodelesyon (AZFa-b-c) Azospermiklerde % 13 Oligospermiklerde % 3-7 CFTR geni (Konjenital bilateral vaz agenezisi-anne ve baba adayı) Ayrıca Kallmann sendromu, androjen duyarsızlığı, Kartagener sendromu gibi bazı spesifik durumlarda genetik araştırma yapılabilmektedir.

Testis Biyopsiyası? Diaqnostik? Müalicə üçün Obstrüksiyonu testiküler yetmezlikten ayırmak için (FSH ve Testis volümleri normal ve rekonstrüktif cerrahi düşünülen olgularda) Azoospermik hastalarda varikoselektomi sırasında? Nadiren ağır oligospermik, FSH düzeyi ve testis volümleri normal ve parsiyel duktal obstrüksiyon düşünülen olgularda testis biyopsisi gerekebilmektedir. Bu hastalarda testis biyopsisinde normal spermatonez saptanırsa, cerrahi uygulanabilir. Müalicə üçün ICSI için sperm elde etmek için.

Simetrik testislerde tek taraflı Tercihen doku dondurulabilen bir merkezde Tercihen mikroskop altında, Haritalama gerekebilir TESA PESA Perkutanöz FNA

Azoospermiya vaz - İki taraflı vaz agenezi vaz + Testis boyutu Normal/ Tek taraflı atrofi CFTR testi Bilateral atrofi Genetik danışmanlık FSH FSH Düşük Yüksek Normal >2xNormal Anormal Testiküler yetmezlik Hipogonadotropik hipogonadizm Testiküler yetmezlik Testis biyopsi Normal Obstrüksiyon LH, FSH,T, PRL Sella MR, Ferritin, Koku testi, kemik yaşı Genetik inceleme Genetik inceleme TURED Vazovazostomi Vazoepididimostomi

Astenospermiya Antisperm antikor Pozitif Negatif İmmünosüpresyon YÜT <%5 Motilite >%5 Viabilite Yüksek varikosel, ısı, sistemik hastalık, piyospermi Düşük Elektron mikroskopi TRUS İnce yapı defekti YÜT-ICSI Seminal kese aspirasyonu varikosel, ısı, sistemik hastalık, piyospermi Sperm+ EDO TURED

Hipospermiya/Aspermiya Anorgazmi + ise Psikiyatri ve Nöroloji Kons. Y Toplama hatası veya kısa cinsel perhiz süresi Postejakulatuar idrar analizi Pozitif Negatif Retrograd ejakulasyon TRUS Anormal Normal Sempatomimetik Mesane yıkama/YÜT Seminal kese aspirasyonu Emisyon yetersizliği Pozitif Negatif Sempatomimetik Elektroejakülasyon Ejakulator kanal ve epididim tıkanıklığı EDO

Sperm funksiya testleri Sperm-servikal mukus təsiri Yardımçı üreme texniklerinin inkişafı ile elaqədar bu testlerin önemi azalmışdır. En çox tətbiq olunan test poskoital test (PCT)dir. Koitusdan sonra alınan servikal mukus mikroskop altında incelenir, hər böyük böyültmə sahəsində (x400) 10-20’den fazla sperm görülmesi normal kabul edilir. Bozuk sonuç çıktığında ASA bakmakta yarar vardır. PCT, hipervizköz semen ve açıklanamayan infertilitede endikedir.

Akrosom reaksiyası Fertilizasyon için spermde kapasitasyon ve akrozom reaksiyonunun gerçekleşmesi şarttır. Bu test rutinde yaygın kullanılmamakta ve yalnızca IVF ile izah edilemeyen düşük fertilizasyon oranı olan hastalarda düşünülmelidir. Test özel boyalarla yapılmaktadır. Akrozom testinin yapılamadığı durumlarda sperm penetrasyon testi yapılmalıdır.

Sperm penetrasiya testi (SPA) Oositlerin % 10-30’unun sperm tarafından penetre olması normal sonuçtur. Teratozoospermik erkeklerde bir fertilizasyon defektini elimine etmek için SPA yapılmalıdır.

Sperm canlılıq testleri Hərəkətsiz spermlerin canlı veya ölü olduğunu ayırd etmek üçün edilir. En çox istifadə olunan eozin Y ve trypan mavisi boyaları istifadə edilir. Ölü spermler boyanırken, canlı spermler boya almazlar. Motilitenin < % 10 olduğu xəstələrdə göstərişdir. Hipoosmotik şişmə testi (HOS), diğer bir canlılıq testidir. Hipo-osmotik solüsyonda canlı spermler şişərkən, ölü spermler maye alamadıkları üçün şişməzler. ICSI’de kullanılacak spermi belirlemek için kullanılır.

Reaktif Oksigen növləri (ROS) Testi Aerobik şartlar altında insan hücreleri süperoksid radikalleri, hidrojen peroksid ve hidroksil radikali gibi çeşitli reaktif oksijen türleri (ROS) üretirler. ROS normalde spermin hiperaktivasyonu ve kapasitasyonu gibi olaylarda fizyolojik bir role sahiptir. Ancak belli düzeylerin üzerine çıkınca sperme toksik etkide bulunabilmektedirler. Semende gerek spermatozooa gerekse lökositler ROS üretebilmektedirler. İnfertil erkeklerin fertil erkeklerle karşılaştırılmasında daha yüksek ROS düzeylerine sahip oldukları gösterilmiştir. Ancak hangi hastalara ROS testi yapılması gerektiği konusu açık değildir. Açıklanamayan infertilite olgularında çalışılabilinir.

Xromatin/DNA tamlığı Testi Sigaret, hava çirkliliği, sənye toksinleri, kanser ve alov kimi faktorlarr DNA zədələnməsinə səbəb olmaqdadır. Spermdeki DNAzədələnməsini ölçmək üçün TUNEL ve Commet testleri istifadə edilir Sperm Kromatin struktur testi (SCSA) ile DNA fragmentasiyası indeksi (DFI) ölçüle bilir. DFI > % 30 pozitif nəticədir. DFI yüksekliği hamiləlik şansının aşağı olduğunu gösterir, ancaq aşagı DFI hamiləliyi garanti etmez. DNA/Kromatin zədəsi, sperm testisten çıxdığdan sonra olduğundan , DFI yüksek xəstələrdə ICSI üçün testikulyar sperm istifadə olunması hamiləlik şansını artırır. Açıkqlanamayan infertilite, tekrarlayan IVF uğursuzluğu ve düşüklerde bu testlerin göstərişi vardır.