Fertiliteyi etkileyen genetik faktörler

... konulu sunumlar: "Fertiliteyi etkileyen genetik faktörler"— Sunum transkripti:

1 Fertiliteyi etkileyen genetik faktörler
Doç. Dr. Cihan TOĞRUL Hitit Üniversitesi Tıp Fakültesi/IVF Ünitesi

2 İnfertilite üreme sisteminin oldukça karmaşık fonksiyon bozuklukları ile ortaya çıkar
İlk kez 1976 yılında Yq mikrodelesyonları spermatogenezi etkilediği gösterildikten sonra genetik bağlantılar üzerinde durulmuştur. İnfertilitenin genetik sebepleri arasında kromozom bozuklukları, tek gen hasarları ve fenotipi etkileyen multifaktöryel nedenler bulunur. Erkek ve kadın infertilitesinin 2 formu mevcuttur; - Primer - Sekonder

3 Primer İnfertilite Primer formlarda germ hücrelerinin gelişmesini etkileyen yapısal veya fizyolojik defekt vardır Primer kadın infertilitesi; - POF - PCOS - Endometriosis….. Primer erkek infertilitesinde genelde spermatogenezde sorun vardır ve anormal semen analizi sonuçlanır.

4 Sekonder infertilite Kadın veya erkek infertilitesi yapan nedenler
Fragile X syndrome Kartegener’s syndrome Myotonic distrofi Noonan Syndrome Fanconi Anemisi Orak Hücreli anemi Diğer tek gen kusurları…

5 Erkek İnfertilitesi Kromozomal defektler Tek gen hastalıkları
Epigenetik ve postranskripsiyonel modifikasyonlar

6 Erkek İnfertilitesi kromozomal nedenler
Yapısal kromozomal bozukluklar erkek infertilitesinin en sık sebebidir Anormal sperm analizi olan erkeklerin neredeyse %20 sinde hasar mevcuttur. - Sayısal defektler - Robertsonian translokasyonlar - Dengeli resiprokal translokasyonlar - İnversionlar Nadir olarak da karyotip normal ancak sperm hücresinde defekt olabilir. ( 21,22,X,Y)

7 KLİNEFELTER sENDROMU 47,XXY (%90), 47,XXY/46,XY (%10)
En sık rastlanan kromozomal bozukluktur Azospermi vakalarının %14’ünde saptanır Testesteron ↓, FSH ve LH ↑ Erişkinlerin %50’sinde TESE ile sperm elde edilebilir. Anöploidi (%2-45) , Mozaiklerde (%1,5-7)

8

9 47,xyy sendromu 1/1000 , ancak infertil erkeklerde daha sık
Semen analizlerinde nadiren oligo-azospermi Çoğunluk fertildir Teorik olarak %50 anomalili sperm olması beklenir ancak %0.3 saptanır spermatogenezde spontan eliminasyon Ekstra Y kromozomlu germ hücrelerinde bozulmuş mayoz ve artmış sperm apoptozu nedeniyle infertilite gelişebilir

10 46,xx,sry+ Erkek 1/20000 SRY geninin X kromozomuna geçmesi sonucu 46 XX erkek fenotip Testislerde sperm üretimi gerçekleşmez İnfertildir

11 Yapısal kromozomal anormallikler
Genel popülasyonda %0.5 , infertil grupta %5 Çoğunlukla azoospermi veya oligozoospermi ile birlikte görülür -Delesyonlar -Duplikasyonlar -Translokasyonlar -Inversiyonlar İki mekanizmayla infertiliteye neden olabilir -Anormal kro. Synapsis -Doz-hassas genleri etkileyerek

12

13 Robertsonian translokasyon

14 İnsanlarda en sık görülen yapısal kromozom anomalisidir
Taşıyıcı bireylerde 45 kromozom vardır En sık t(13:14),t(14:21) t (13:14) taşıyıcılarının %20 si infertil Aynı kromozomlar arasında gerçekleşirse sağlıklı çocuk sahibi olamazlar ( t(13:13) ,t(21:21) )

15

16 Resiprokal translokasyon
Homolog olmayan kromozomlar arasında parça değişimi Dengesiz sperm oluşturma sıklığı %40-90 X-otozom translokasyonlu erkekler azospermik

17

18 İnversiyonlar Kromozomda iki noktadan kırık meydana gelip kendi etrafında dönmesi sonucu oluşur Genelde fenotipik anomaliye neden olmaz Perisentrik inversiyonlarda anormal gamet oluşabilir.

19 Y kromozom Mikrodelesyonları

20 Y kromozom uzun kolunda azoospermik faktör (AZF) bölgesinin 3 farklı mikrodelesyonu sık görülmektedir Azoospermiklerin yaklaşık %15, oligozoospermiklerin yaklaşık %5’inde görülür AZFa → Yq11.21 (%3) AZFb → Yq11.22 (%9) AZFc → Yq11.23 (%79)

21

22 AZfa Nadir görülür ve Sertoli-cell only sendromu ile ilişkilidir
Testiküler histolojide germ hücrelerinin tamamının kaybı mevcuttur Seminifer tübüllerde dejenerasyon görülür USP9Y, DBY genlerinin kaybı patolojiden sorumludur.

23 Azfb Delesyon spermatosit safhasında spermatogenez arrestine neden olur Matür sperm kaybı ve azoospermiye sonuçlanır CDY,HSFY, RBMY ve PRY genlerinin kaybı söz konusudur.

24 azfc Azoospermiklerin %12’sinde , oligozoospermiklerin % 6’sında görülür. DAZ1-4 genlerinin kaybı translasyon bozarak mayozda arreste sebep olur. TESE ile sperm elde etmek mümkün (%50) AZFc delesyonlarının çoğu denovo oluşur ancak küçük bir kısmı babadan oğluna aktarılarak infertiliteye neden olabilir

25 Tek Gen Kusurları En iyi bilinen CFTR→ CBAVD ( OA )
AR → androjen duyarsızlığı( female with testes, normal ,infertile mens) AURKC→ sperm hücrelerinde mitoz ve mayoz defekti

26 Single Gene Disorders Congenital Bilateral Aplasia of the Vas Deferens CFTR 7q Androgen Insensitivity Disorder (AIS) AR Xq12 Abnormal Sperm Morphology and/or Motility AURKC q13.43 PRM p13.13 SLC26A p21.31 SPATA q26.31 ZPBP p12 Azoospermia HSF q22.31 SOHLH q34.3 ETV q27.2 GILZ Xq22.3 PRM p13.13 Oligozoospermia NR5A q33.3 KLHL q21.2 Azoospermia / Oligozoospermia PRM p TNP p13.13

27 CFTR GENİ CFTR mutasyonu obstruktif azospermiye yol açar
Konjenital bilateral Vaz Deferens yokluğuna neden olur

28 Epigenetik ve posttranskripsiyonel nedenler
Erkek infertilitesi nedenleri arasında en yeni grup DNA metilasyon defektleri → infertilite ? Pt UBE2B mRNA mutasyonu → oligozoospermiklerin %4’ünde tespit edilmiş.

29 Kadın İNFERTİLitesi Genital trakt gelişim defektleri ve üreme sistemi defektleri sık, ancak genetik? Kromozom defektleri Tek gen kusurları Poligenik sebepler

30 47,XXX Trizomi X olarak da bilinir 1/1000 , %75 Fertildir.
Prematür ovaryan yetmezliğin en sık sebeplerinden biridir Çoğunluğu normal görünse de GÜS anomalisi de görülebilir

31

32 Turner Sendromu 45,X0 veya monozomi X olarak da adlandırılır
1/ Eşlik eden anomaliler sık (iskelet anomalisi, kalp defektleri, … ) Gonadal disgenezi → amenore, ovaryan yetmezlik

33

34 Tek gen kusurları Fragile X Sendromu Galaktozemi
Primer ovaryan yetmezlik

35 Fragile x sendromu

36 Fragile x sendromu FMR1 (Xq27.3), CGG tekrar sayısı kritik 1/5000
Premutasyon → tekrar POF ların %16’sında premutasyon mevcut Full mutasyon → > 200 tekrar

37 Primer ovaryan yetmezlik (pof)
40 yaş altında ortaya çıkan menopoz olarak tanımlanır Overlerin komplet ya da inkomplet yetmezliği mevcuttur X linked genler içerisinde en sık görülen tek gen kusurları FMR1 ve BMP15 Somatik mutasyonlar: - AR - FOXL2 - FIGLA….

38 Poligenik sebepler Endometriozis PCOS

39 Endometriozis Kadınların % 5-10’nu etkiler
1. derece akrabalarında olan kadınlarda 5-8 kat daha fazla görülür SNP ve CNV suçlanmasına karşın genetik temel henüz net değildir Günümüze kadar en güçlü ilişki WNT4 geni ile saptanmıştır.

40 PCOS Dominant kalıtım paterni göstermesine rağmen spesifik gen tanımlanamamıştır. Farklı popülasyonlarda farklı yatkınlık genleri mevcuttur Tespit edilen birçok gen olmasına rağmen bu genlerin çoğu diğer patolojilerle de ilişkilidir(obezite, diabet….) Günümüzde en güçlü ilişki INSR geni ile görülmüştür.

41 İlginiz için teşekkürler….