YENİ ANTİBİYOTİKLER DR. ŞEBNEM ŞENOL

1944 - WAKSMAN ANTİBİYOTİK YARISENTETİK KEMOTERAPÖTİK ANTİBİYOTİK

TARİHÇE 1936- Sülfonamitler 1940- Penisilinler 1949- Tetrasiklinler, Kloramfenikol 1950- Aminoglikozitler 1952- Makrolitler 1958- Glikopeptitler 1962- Streptograminler, Kinolonlar, 1. K. Sef. 1970- Geniş spektrumlu penisilinler, 2. K. Sef. 1980- Okzazolidinonlar, 3. K. Sef.

Beta laktam grubu antibiyotiklerdeki yenilikler Karbapenemler Kinolon grubu antibiyotiklerdeki yenilikler Gram pozitif bakteri enfeksiyonlarının tedavisine yönelik yenilikler Ketolitler Streptograminler Okzazolidinonlar Glisilsikinler

Yeni Karbapenemler İmipenem Meropenem Biapenem- Faz III çalışmaları Japonya’da, Faz II çalışmaları ABD’de P. aeruginosa, Enterobacteriaceae spp Lenapenem- P. aeruginosa DA-1131- S. aureus, K. pneumoniae, E. cloacae, P. mirabilis, P. aeruginosa

Ertapenem; 1-β-metilkarbapenem ESBL üreten K. pneumoniae, E. coli C. difficile dışındaki anaerop bakterilere Non-fermantatif bakterilere etkinliği daha az t 1/2 uzun  1 g/gün tek doz

Solunum yollarından elde edilen anaerop izolatlarda mükemmel etkinlik Enterobakteriler ile oluşan ciddi enfeksiyonlarda ertapenem, seftriakson ve piperasilin tazobaktam kadar etkili J Antimicrob Chemother. 2003 51:1253 Solunum yollarından elde edilen anaerop izolatlarda mükemmel etkinlik Pathol Biol. 2003 Oct;51(8-9):508-11 Uzun t 1/2, düşük direnç gelişme riski ile; karışık aerop-anaerop polimikrobiyal enfeksiyonlarda tercih edilecek ilk grup 1 karbapenem J Antimicrob Chemother. 2003 Oct;52(4):538-42

Oral karbapenemler Faropenem- Japonya’da kullanımda Sanfetrinem DZ-2640 CS-834 GV-129606

CS-834 R-95867 (aktif metabolit) İlk sentezlenen oral karbapenem Gram (+), gram (-), anaerop bakterilere etkin DZ-2640 DU-6681 (aktif metabolit) Gram (+) ve gram (-) bakterilere daha etkin E. faecium’a etkisiz Güçlü anaerop etkinlik Salmonella, Shigella türlerine etkili 400 mg/gün Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:578-582

Sanfetrinem Gram (+) koklara etkili C. difficile dışında anaerop etkinlik P. aeruginosa ve S. maltophilia’ ya etkisiz Bakterilerin fagosite edilmesini kolaylaştırır

Faropenem (FAROM®) Japonya’da klinik kullanımda ilk oral karbapenem Gram (+) bakterilere C. difficile dışındaki anaerop bakterilere ESBL veya IBL sentezleyen gram (-) bakterilere 600 mg/gün PO

Faropenem (FAROM®) Üst solunum yollarından elde edilen S. pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis suşlarında, oral anaerobik enfeksiyonlarda, invaziv S. pneumoniae enfeksiyonlarında alternatif ilaçlar ile karşılaştırıldığında etkinlik J Antimicrob Chemother. 2003 Mar;51(3):721-5 Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2003 Sep;22(9):561-5 Int J Antimicrob Agents. 2003 Jun;21(6):581-4

Kinolonların sınıflaması Yeni Kinolonlar Kinolonların sınıflaması Grup 1.Kuşak 2.Kuşak 3.Kuşak 4.Kuşak Antibiyotikler Nalidiksik asit Siprofloksasin Levofloksasin Moksifloksasin Oksolinik asit Ofloksasin Grepafloksasin* Gatifloksasisin Sinoksasin Pefloksasin Sparfloksasin* Gemifloksasin* Piromidikasit Norfloksasin Temafloksasin* Sitafloksasin** Rosoksasin Enoksasin Clinafloksasin* Pipedimik asit Fleroksasin Travofloksasin* Flumekin Lomefloksasin Mikrobiyolojik Enterobacter. Enterobacter. Enterobacter. Enterobacter. Etkinlik P.aeruginossa S.pneumoniae S.pneumoniae Atipik mo Atipik mo Atipik mo Kullanım alanı Üriner sistem Üriner sistem Üriner sistem Üriner sistem Sistemik Sistemik Sistemik *yan etki nedeniyle kullanımdan kaldırılmıştır **klinik çalışmaları devam etmektedir

Levofloksasin (Cravit, Tavanic) S. pneumoniae Yarılanma ömrü uzun Günde tek doz Gastrointestinal sistem yan etkileri az Moksifloksasin (Avelox) Bacteroides fragilis anaerop etkinlik

GARENOKSASİN BMS-284756 Des-F(6) kinolon Gram (+) etkinlik ↑ Gram (-) etkinlik ≈ diğer kinolonlar Atipiklere etkinlik ≈ diğer kinolonlar Gyr-A ve Par-C mutasyonu ile oluşan kinolon direnci varlığında etkinlik 

GARENOKSASİN Yeni kinolonlar ile karşılaştırıldığında; Enterobacteriaceae ailesinde aynı, psödomonaslarda daha düşük, MRSA ve penisiline orta derecede duyarlı pnömokok suşlarında daha yüksek etkinlik Enferm Infec Microbiol Clin. 2003 Oct;21(8):404-409

GARENOKSASİN Klamidya, gardenerella, mikoplazma, üreoplazma, pastörella, türlerinde diğer kinolonlar ve alternatif antibiyotikler ile eşit etkinlik J Antimicrob Chemother. 2002 Sep;50(3):407-10 Antimicrob Agents Chemother. 2002 Dec;46(12):3995-6, 2003 Jan;47(1):161-5, 2002 Sep;46(9):3068-70 İmipenem ve pip-tazo ile 590 klinik anaerop izolatta karşılaştırıldığında ‘iyi’ etkinlik Antimicrob Agents Chemother. 2002 Oct;46(10):3276-9 Clin Infect Dis. 2002 Sep 1;35(Suppl 1):S106-11 Antimicrob Agents Chemother. 2003 Mar;47(3):910-6.

GARENOKSASİN Daha güvenilir, yan etkileri düşük Çocuklarda kullanım (+)? Eklemde daha yüksek konsantrasyonda bulunmasına rağmen düşük kıkırdak toksisitesi J Toxicol Sci. 2002 Aug;27(3):219-28 Antimicrob Agents Chemother. 2002 Oct;46(10):3320-2 Kanser hastalarında görülen enfeksiyonlarda yeni bir tedavi alternatifi Diagn Microbiol Infect Dis. 2002 Oct;44(2):187-94.

GARENOKSASİN 8331 solunum örneğinde %99 etkili, ancak gemifloksasin daha etkili Diagn Microbiol Infect Dis. 2003 Apr;45(4):273-8 Solunum örneklerinden elde edilen H. İnfluenzae suşlarında mükemmel etkinlik fakat Gyr-A ve Par-C mutasyonu gelişme riski Antimicrob Agents Chemother. 2003 Nov;47(11):3539-41

Gram Pozitif Bakteri Enfeksiyonlarının Sağaltımında Yenilikler Vankomisin ve Teikoplanin 1956- Vankomisin 1980- Teikoplanin LY333328 (Oritavancin) 1996- Vankomisin analoğu LY264826’nın semisentetik derivesi Hücre duvar sentezini inhibe eder RNA sentezini bozar Çoğul dirençli gram (+) bakterilere karşı etkin MRSA, VRE-> %90 MIK: 1.0µg/ml Leuconostos, Pediococcus, Lactobacillus tür bakterilere etkin

Çapraz direnç gelişmez Ramoplanin Actinoplanes’den elde edilen teikoplanin sınıfından Diğer glikopeptitlerden farkı; peptidoglikan sentezini bir önceki basamakta önler Çapraz direnç gelişmez Glikopeptitlere dirençli tüm gram (+) bakterilerin tümüne etkili Toksik olduğundan klinik kullanımı uygun değil

DAPTOMİSİN(CUBICIN®) Siklik lipopeptit bakteri membranına bağlanarak membran potansiyelinde hızlı bir depolarizasyona neden olur membran potansiyeli bozulunca, protein, RNA, DNA sentezi durur Gram (+) bakterilere etkili Mayıs 2003 ‘te FDA onayı

Daptomycin Faz III çalışması * 328 Vankomisine, kinonlara, Q/D dirençli; Stapylococcus spp, Streptecoccus spp MİK< 1 mg/L E. faecium ve E. faecalis MİK:2 mg/L J. Antimicrob Chemother 2001 Oct:48 (4):563-7

Daptomycin Daptomisin, vankomisine duyarlı ve dirençli E. faecalis ve E. faecium suşlarında etkin Antimicrob Agents Chemother. 2003 Nov;47(11):3561-6 Enterokok türleri ve MRSA enfeksiyonlarında 4-6mg/kg/gün dozu ile güvenilir kullanım ve güçlü in vivo etkinlik J Antimicrob Chemother. 2003 Sep;52(3):405-11

DİĞER GLİKOPEPTİDLER Dekaplanin Balhimisin Eremomisin

Ketolitler Makrolitlerin yeni sınıfını oluşturan semisentetik antibiyotikler Telitromisin Klinik kullanımda ABT-733 Faz II çalışmaları tamamlandı Telitromisin (KETEK) L- kladinaz keto grubu (eritromisine dirençli kökenlere karşı etkinlik) Asiditeye dayanıklı

Telitromisin MLS direncini indüklemez Ribozamlara bağlanma afinitesi ve antibakteriyel aktivitesi yüksek Protein sentezini 50S ribozamal alt birim düzeyinde translasyonu önleyerek inhibe eder. Doku ve vücut sıvılarında yüksek konsantrasyon Karaciğerden metabolize olur

Telitromisin 800 mg/gün-> toplum kökenli pnömoni Klinik başarı %92, eradikasyon %90 FDA, toplum kökenli pnömoni sağaltımında onay vermiş Yan etki: bulantı, ishal, baş ağrısı, bulanık görme gönüllülerde kardiyovasküler yan etki yok Clinical Microbiology and Infectious Diseas 2001;7(Suppl 13):30

Streptograminler Grup A Makrolakton Grup B Hekzapeptit Pristanimisin 2A Pristanimisin 2B Pristanimisin 1A Virginiamisin S1

GrupA- protein sentezinin erken döneminde Grup B- daha geç dönemde etkiler AB= 10(A+B) Kinopristin /Dalfopristin (K/D)=SYNERCİD Vankomisine dirençli E. faecium enfek. MRSA, MSSA, AGBHS etken olduğu deri enfek. Nazokomiyal pnömoni sağaltımında aztreonam ile kombine Pristinamisin 1A 30 Pristinamisin2A 70

K/D Yavaş (60 dk.) infüzyon 7.5 mg/kg ( 8 / 12 saat ara) <16 yaş  yeterli veri yok Gebelikte kategori B Yan etki: Bulantı, kusma, artralji ve/veya miyalji, hiperbilirübinemi, eozinofili, anemi, trombositopeni

K/D in-vitro etkinliği N MIK E. faecium (VS) 428 1 E. faecium (VR) 422 1 S. aureus (MS) 270 0.5 S. aureus (MR) 84 1 S. epidermidis (MS) 33 0.25 S. epidermidis (MR) 24 0.5 S. pneumoniae (PR) 10 0.5 S. pyogenes 57 0.5 S. agalactiae 27 0.5 Am J Med 1998

K/D Bazı türlere karşı bakteriyostatik Tedavi sırasında ribozomal hedef değişikliği DİRENÇ ! En sık yan etki enjeksiyon yerinde Tedavinin kesilmesine neden olacak düzeyde kas-eklem ağrıları

GLİSİLSİKLİNLER Yeni semisentetik tetrasiklinler Ribozomların 30S alt birimine bağlanarak protein sentezini inhibe eder Çeşitli antibiyotiklere direnç geliştirmiş gram (+) bakterilere etkin MRSA, MSSA: MIK< 0.5µg/dl E. faecalis, E. faecium: MİK=0.25 µg/dl

Oksazolidinonlar Eperozolit (U-100592) Linezolit (U-100766)- ZYVOX Kemik iliği toksik etkilerinden dolayı ara verilmiş Nisan 2000- FDA onayı Dökümante edilmiş VISA Kloramfenikolle başarısız olunan VRE VRE ve MRSA birlikteliğinde Anemi ve trombositopeni varlığında

Linezolid 600 mg tb, 2x1 ZYVOX ® 100mg/5ml süspansiyon, 200-600mg IV VRE ve MRSA enfek. 2x600 mg PO/IV (7-28 gün) Yan etki: bulantı, kusma, dilde renk değişikliği, oral moniliya, tat bozukluğu, atriyal fibbrilasyon, renal yetmezlik, pankreatit, trombositopeni

Eperozolit/Linezolit’in in-vitro etkinliği MIK S. aureus (MR) (100) Eperezolit 4 Linezolit 4 Vankomisin 1 KNS (51) Eperezolit 1 Linezolit 2 Vankomisin 2 E. faecalis (25) Eperezolit 4 Vankomisin 64 E. faecium (25) Eperezolit 2 Antimicrob Agents Chemother 1998; 42(3)

Evernimomisin (SCH 27899) Oligosakkarit yapıda, gram (+) bakteri etkinliği Evernimomisin in-vitro etkinliği MİK S. pneumoniae 0.1 S. pyogenes 0.1 E. faecalis 0.2 E. faecium 0.3 C. difficile 0.1 MRSA 0.7 MRSE 0.7 Drugs Exp Clin Res 1995; 21(1)

Diaminoprimidinler Brodimoprim Dihidrofolat redüktaz inhibitörüdür Selektif bakteriyel inhibitör etki> TMP/SMZ Peptit antibiyotikler Doğal savunma elemanıdır Nötrofil, hasarlı mukozal yüzey, GİS’den salınır Lipopolisakkarit yapıya bağlanır Geniş spektrumludur Hızlı bakterisidal etkilidir Faz III çalışmalar yapılmaktadır