Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı Olgu Sunumu 16 Mayıs 2012 Dr. Özge Yendur Doç. Dr. Zeynep Seda Uyan

VAKA SUNUMU Dr. Özge YENDUR 1.6.05.2012

5 aylık, erkek hasta; Şikayeti: hapşırık ,öksürük, hırıltılı solunum Öyküsü:Daha öncesinden bilinen bir hastalığı olmayan 5 aylık erkek bebek bir ay önce başlayan hırıltılı solunum , nefes darlığı, hapşırık ,öksürük , ateş yüksekliği(38 C) nedeniyle dış merkeze başvurmuş. Balgam söktürücü, Ventolin şurup, Zinnat (sefuroksim aksetil) verilerek evine gönderilmiş. 10 gün sonra şikayetlerinin artması nedeniyle farklı bir merkeze başvuran hasta 3 gün hastanede yatarak başka bir antibiyotik ile tedavi edilerek genel durumu düzelince taburcu edilmiş. Ancan bir hata içinde şikayetlerinin artması üzerine acil servisimize başvurmuş.

Özgeçmiş: Özellik yok. Soygeçmiş: Akrabalık öyküsü yok.

Fizik Muayene: GD iyi. Bilinç açık, çevreyle ilgili, emiyor. Ateş:36.3 C Nabız:158/dk TA:80/50 mmHg Solunum Sayısı:40/dk Baş Ç:44 cm(50-75 p) Boy:68 cm(75-90 p) Kilo: 7600 gr(25-50 p) Baş Boyun Muayenesi: özellik yok. Burun akıntısı yok.Burun tıkanıklığı mevcut. Orofarenks doğal. Solunum sesleri bilateral kaba, krepitan raller mevcut, ronküs yok. Ek özellik yok. Sub(supra)glottik yangı + ödem Trakeal duvarda yangı + ödem

Hemogram: WBC: 11100 Neu: 4340 Lym:5630 Hb:10.4 Htc:30.9 Plt:699 000

Biyokimya: BUN/Kreatinin: 8/0.4 T.Bil/D.Bil: 0.3/0.1 AST/ALT:36/14 T.Prot./Alb: 6.6/4.2 Na/K/Ca/P::135/4.7/10.5/5.3 CRP:0.08

PAkciğer Grafisi ( Gelişinde);

Toraks BT:

ÖN TANINIZ?

BRONŞİOLİTİS OBLİTERANS Daha önce hasar gören bronşiyollerin ve küçük hava yollarının rejenerasyon döneminde fazla miktarda granülasyon dokusu ile obstruksiyona uğraması” Patolojik bir süreç

BRONŞİOLİTİS OBLİTERANS Terminal bronşiyoller Duvar kalınlaşması, lümende daralma ve/veya polipler

BRONŞİOLİTİS OBLİTERANS Birçok neden Ön planda allojeneik kemik iliği ve akciğer nakli Çalışmalar daha çok erişkinlerde Progresif dispne ve havayolu daralması Refrakter astım veya KOAH Anamnez, klinik bulgular, patoloji, görüntüleme

BRONŞİOLİTİS OBLİTERANS

Etken Faktörler Genetik İmmün matürasyon Çevre

Toksik ajan inhalasyonu Nitrojen dioksit Sülfür dioksit KİT sonrası Postenfeksiyöz Toksik ajan inhalasyonu Nitrojen dioksit Sülfür dioksit KİT sonrası Kalp-akciğer ve akciğer nakli sonrası Romatolojik veya bağ dokusu hastalığı İlaç reaksiyonu Penisilamin Altın Diğerleri Aktif kömür aspirasyonu Stevens-Johnson sendromu Nöroendokrin hücre hiperplazisi-karsinoid GÖR Primer bilier siroz Idiyopatik Epler GRed.Diseases of the Bronchioles New York: Raven Press;1994.p.101-112

Enfeksiyöz Ajanlar Çocuklarda genelde postenfeksiyöz… Adenovirüs (serotip 1, 3, 7, 21)  % 1 Swyer-James – Mac Leod Sendromu HLA DR8-DQB1*0302 IL-6, IL-8 ve TNF-alfa artışı T hücre, NK hücreleri, CD+ T hücreler ve B1 B hücrelerde eksiklik Konağın immun yanıtı önemli bir faktör

Otoimmun Hastalıklar/Vaskülitler Genelde erişkinlerde… Romatoid artrit.. Penisilamin veya altın (???) Skleroderma Crohn hastalığı Steven-Johnson İzole vakalar…

Toksik Madde İnhalasyonu/Yutulması Toksik veya madeni gazların inhalasyonu Hızlı pulmoner ödem ve/veya ARDS Akut süreç sonrası asemptomatik dönem 1-4 hafta sonra kronik havayolu obstruksiyonu

Allojeneik Kemik İliği Nakli Nakil öncesi tedaviler Araya giren hastalıklar Nakil sonrası viral pnömonit İmmunsupresif tedavi kullanımı Altta yatan hastalık…

Akciğer Nakli Uzun-dönem hayatta kalanlardan % 35-60’ı… BO ve komplikasyonları en sık ölüm nedeni… Kronik rejeksiyon sonucu

Sebep-Sonuç Farklı nedenler Ortak patolojik süreç İskemi-reperfüzyon hasarı, enfeksiyonlar Alloreaktif ve immunolojik faktörler

Patogenez Küçük hava yollarındaki epitel hasarı Epitel hücre fonksiyonlarında geçici bozukluklar veya lokal nekroz Bronş duvarı  mononükleer hücre Bronşiyal lümen  nötrofillerin infiltrasyonu Erken faz  intraluminal fibrinopürülan eksüda

Patogenez Aşınmış submukoza kökenli miyofibroblastların lümene doğru büyümesi Kollajen ve asit mukopolisakkaridlerin birikimi Histiosit ve kapillerlerin proliferasyonu Submukozal fibröz doku  konsantrik paternde bronşiyol lümenine ulaşır. Fibrotik süreç ilerler  bronşiyol lümen tamamen oblitere olur.

Patogenez Masson body Parenkim tutulmadan havayolunda daralma Biyopsilerde yanlış alana düşme ihtimali… Submukozal kollajenasyon*** Hastalık ilerledikçe lümen morfolojisinde bozulma… Tekrarlayan biyopsiler (!!!)

Patogenez T lenfositler*** ve ilişkili sitokinler (IL-2 ve IFN-) Th1-ilişkili sitokinlerin artmış gen ekspresyonu Nötrofiller*** IL-8 RANTES TNF-, TGF, FGF, PDGF Genetik zemin..

Bronşiyal epitel hasarı İmmunolojik hasar Nakil sonrası Bağ dokusu hastalığı İlaçlar Nonimmunolojik hasar İnhalasyon hasarı Postenfeksiyöz Bronşiyal epitel hasarı Makrofajlar Th1 hücreler Nötrofiller Monositler B hücreler Fibroblastlar Mezenkimal hücreler Büyüme faktörleri PDGF IGF FGF TGF- Sitokinler IL-2 IFN- IL-12 TNF- IL-6 Kemokinler IL-8 RANTES MCP Genetik predispoziyon Abartılı tamir Enflamasyon Peribronşiyal fibrozis Bronşiyal lümenin obliterasyonu

Bronşiyal hastalıklarda klinik sınıflandırma Havayolu lezyonları       Hücresel bronşiyolit Foliküler bronşiyolit Mineral toz bronşiyolit Sigara içimine bağlı solunumsal bronşiyolit Diffüz panbronşiyolit Konstruktif bronşiyolit ( Bronşiyolitis obliterans)  Interstisyel lezyonlar Solunumsal bronşiyolit-interstisyel akciğer hastalığı Proliferatif bronşiyolit (BOOP ) The clinician’s classfication of the diseases of the bronchioles.in: Epler GR ed.Diseases of the Bronchioles New York: Raven Press;1994.p.101-112

Proliferatif Bronşiyolit Esas olarak respiratuar bronşiyoller, duktus alveolaris ve alveolller Lümene doğru çıkıntı yapmış granülasyon dokusu (polipoid tuft) ile karakterize Granülasyon dokusu  inflamatuvar hücre ve proteaglikandan zengin matriks içermekte BOOP’un temel histopatolojik bulgusu

Konstruktif Bronşiyolit Terminal bronşiyoller Morfolojik değişiklikler Bronşiyal inflamasyon ve peribronşiyal fibrozisten submukozal skar nedeniyle bronşiyal lümenin total obstrüksiyonuna kadar geniş bir spektrum BO’da temel histopatolojik bulgu

Hava Yolu Çapı

Prognoz bu kadar kötü mü??? Ciddi epitelyal hasar varsa ve granülasyon dokusu karşı tarafa da yapışırsa  bronşiyolün bağ dokusu ile tam obstruksiyonu Düz kas ve lamina propria arasına sürekli kollajen depolanması Kollajenöz matriksin genişlemesi

Submukoza-rejenere olan epitel arası yoğun eozinofilik bağ dokusu Kısmi hasar Submukoza-rejenere olan epitel arası yoğun eozinofilik bağ dokusu

Sonuçlar Bazen de fibrovasküler bağ dokusunun tam rezorpsiyonu ve minimal rezidual skar Normal hava yolu fonksiyonlarının ve epitelin geri dönüşü

Granülasyon dokusunun proliferasyonu ile tamir İnfeksiyon veya diğer nedenler Havayolu epitelinin hasarlanması ve destrüksiyonu Akut ve kronik inflamasyon Granülasyon dokusunun proliferasyonu ile tamir İyileşme ile düzelme Havayolu duvarı ve lümeninin fibrozisi Havayolu lümeninin obliterasyonu

Hangisi??? Sebebi belli değil… Hasarın şiddeti??? Hasarın persistansı??? Ciddi bazal membran hasarının varlığı???

Sebep olan ne?? Birçok değişik etmen etkili Hangisinin sebep olduğunu bilmek, prognoz ve tedaviye yanıtın belirlenmesinde önemli Irksal ve sosyoekonomik faktörler Maternal antikorlar koruyucu olabilir mi???

TANI Klinik Radyolojik Sintigrafik çalışma Pulmoner biyopsi Fizyolojik testler İndirekt göstergeler

Tanı Tipik Öykü Klinik Radyolojik bulgular… Enfeksiyonu takiben > 6 hft süren hışıltı, öksürük, ronkus SFT’de geri dönüşümsüz obstruktif bozukluk Diffüzyon kapasitesinde azalma

Klinik Bulgular Erken dönem  A. Bronşiyolitten farkı yok. Dispne, öksürük, egzersiz intoleransı Hışıltı, ateş yüksekliği, Klinik gidiş değişken :akut veya sinsi Azalıp-artan bir trend: kötüleşme, persistans veya iyileşme

Klinik BO Akut viral bronşiolitten sonra hastanın 1-2 hafta içinde klinik ve radyolojik olarak düzelmemesi Persiste eden dispne, wheezing, ral ve ronküsler Egzersiz intoleransı (akut dönem dışında) Tedaviye yanıtsızlık

Fizik Muayene Nonspesifik Ekspiratuar hışıltı Nadir raller Ekspirasyonda uzama Parmaklarda çomaklaşma

Başlangıç bulguları

İlk muayene bulguları

Biyopsi Akciğer biyopsisi…(yamalı dağılım) Transbronşiyal biyopsi Transtorasik biyopsi (altın standart!!)

PA AC grafisi Diffüz interstisyel infiltrasyonlar Atelektaziler Yama tarzı retikülonodüler dansiteler Hastalığın şiddetine göre değişir… Nonspesifik bulgular…

Bronşiyoler Hastalıkların BT Bulguları Santrilobüler nodüller ve dallanmalar (aktif-hücresel bronşiyolit) Buzlu cam görünümü ve konsolidasyon (BOOP) Oligemik mozaik patern (BO)

HRCT Kötü havalanan bölgelerde uzun süreli hipoksik vazokonstruksiyon  vasküler remodeling Geri dönüşsüz vazokonstruksiyon Pulmoner kan akımında azalma

Küçük hava yolu hastalıkları Mozaik oligemik patern Bronşiyal hava hapsi Duvar kalınlaşması Bronşiektazi 6-12 ayda kontrol BT

Swyer-James Postobstruktif bir komplikasyon Hava hapsi  pulmoner kan akımında azalma ve akciğerde atrofi Adenovirüs, kızamık ve mikoplazma Genelde asemptomatik Erişkin döneme kadar bulgu vermeyebilir

Swyer-James Açık akciğer biyopsisi (???) Ventilasyon bozukluğu…perfüzyon dozukluğu…doku kaybı…. Unilateral hiperlüsen görünüm ve ekspiratuar hava hapsi Değişik radyolojik bulgular Sakküler bronşiektazi*** VP sintigrafisinde güve yeniği görüntü

Sintigrafi Perfüzyon ve ventilasyon sintigrafisi BO’da karakteristik “ventilasyon ve perfüzyon defekti” verir. Tanıyı destekler

Fizyolojik Parametreler “Bronşiyolitis obliterans sendromu” FEV1 MEF25-75 (>% 30 düşüş) Metakolin provokasyon testi Tek-nefes nitrojen yıkamasının ölçümü Tek-nefes eksale nitrik oksid

SFT Genel olarak; Obstruktif pattern (Bronkodilatatöre yanıtsız) Restriktif pattern Nadiren miks pattern

İndirekt Göstergeler Sensitivite ve spesifiteleri yeterli değil. Birçok değişik etmen.. Genellikle tanı geç Erken dönemde hücresel ve/veya moleküler olayları tanımaya yönelik çalışmalar Düzenli takip biyopsileri yetersiz… Bronkoalveoler lavaj sıvısı ???

Tedavi Zor ve çoğu zaman başarısız… Tanının geç konması Nakil hastaları ve hayvan modelleri… Hasta sayısının azlığı, uygun kontrol eksikliği, tedavinin başlangıcında hastaların ayrı tabloları… Genelde destekleyici  oksijen, antibiyotikler, bronkodilatasyon (??), fizyoterapi

İlaçlar Siklosporin Takrolimus MMF Sirolimus*** IL-2 reseptörlerine yönelik monoklonal antikorlar İnhale siklosporin

İlaçlar Statinler Poliklonal veya monoklonal antitimosit pr. Ekstrakorporal fotoforez PG490-88 Pirfenidon Makrolidler TNF- blokan antikor (infliksimab) Çinko

İlaçlar Talidomid Klofazimin Pentostatin 6-MP Hidroksiklorokin Klotrimazol CO inhalasyonu Total lenfoid irradiasyon

Steroid Erken dönemde etkili… Fibroblastik yanıtı düzenlemeye yönelik… Kontrollü hiçbir çalışma yok… Fibrinogenetik ve antifibrinogenetik sitokinlerin ölçümü (IFN- veya TGF-) Özellikle enfeksiyona bağlı olanlarda yanıt iyi… BAL sıvısında nötrofil seviyelerini azaltma ve pulmoner fonksiyonlarda düzelme

Prognoz Hem mortalite, hem morbidite belirsiz Birçok etmen Altta yatan hastalık Hastalığın seyir hızı İnce kesitli BT ile erken tanı olanağı ve akciğer naklinin artması  mortalite düşüyor Erişkinlerde 3 yıllık sağkalım % 51 Heng ve ark. J Heart Lung Transplant 1998;17:1255–1263.

Prognoz Adenovirüse bağlı BO’da kronik akciğer hastalıkları ön planda… Hafif, astım benzeri semptomlardan… Hızlı kötüleşme ve… Ölüm…

Prognoz % 22 remisyon, % 67 persistans Geç tanı yaşı ve atopi varlığı  kötü prognoz Zhang L ve ark. Pulmonol 2000;29:341–350. Akciğer ve havayollarının gelişmesiyle… GVHD  ilerleyici Toksik gaz inh  ilerleyici değil Enfeksiyonlarda çoğu zaman düzelme

Oluşan sekeller erişkinlikte devam eder mi? 10-15 yıl SFT de bozukluklar devam KOAH Bronşektaziler yaygınlaşıp sık enfeksiyon

Gelecek Hayvan modelleri Patogeneze yönelik… SFT İndirekt göstergeler KL-6 Potansiyel terapötik ajanlar ve pediatri…

Gelecek Hayvan modelleri Patogeneze yönelik… SFT İndirekt göstergeler KL-6 Potansiyel terapötik ajanlar ve pediatri…