ANTİFUNGALLLER, ETKİ MEKANİZMALARI VE KLİNİK UYGULAMALAR Dr.Oğuz Reşat Sipahi

ANTİFUNGALLERİN SINIFLAMASI Uygulama yollarına göre Sistemik Topikal Etki mekanizmalarına göre Ergosterol üzerine etkililer Pirimidin analogları Antimitotikler β-D glükan sentez inhibitörleri Başlıca Bakteriyel, Paraziter, Mikotik Enfeksiyon Hastalıkları, Demir Serter ve ark, 1. bs, 2000, s77

BAŞLICA SİSTEMİK ANTİFUNGAL İLAÇLAR Sınıf Jenerik adı Ticari adı Poliyen Amfoterisin B (Am B) Fungizome Am B Lipit Kompleks (ABLC) Abelcet Am B kolestril sülfat (ABCD) Amfotec Lipozomal Am B AmBisome Pirimidin analoğu Flusitozin Ancoban Azol türevleri Ketokonazol Nizoral Flukonazol Diflucan Itrakonazol Sporanox Vorikonazol Vfend Ekinokandinler Kaspofungin Cansidas Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296’dan adaptasyon

YÜZEYEL MANTAR ENFEKSİYONLARINDA KULLANILAN ANTİFUNGALLER Sınıfı Bileşeni Ticari adı Poliyen Nistatin Mikostatin Azol Mikonazol Monistat Allilaminler ve tiyokarbamatlar Naftifin Exoderil Terbinafin Lamisil Tolnaftat Mikoderm Morfolin, amorfolin Griseofulvin Grifulvin Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296

ANTİFUNGALLERİN ETKİ MEKANİZMALARI Sınıf Etki mekanizması Poliyenler (Nistatin, amfoterisin B) Ergosterol Azoller (Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol**...) Lanosterol 14α demetilaz inhibisyonu, **24 metilen dihidro lanosterol demetilaz inhibisyonu Allilamin ve tiyokarbamatlar (naltifin, terbinafin, tolnaftat) Oksidoskualen siklaz inhibisyonu Morfolin, amorolfin Sterol 14 redüktaz ve 7- 8 izomeraz inhibisyonu Pirimidin (Flusitozin) 5 florourasile dönüşerek RNA, timine dönüşerek DNA yapısını bozar. Ekinokandinler 1- 3 beta D-glukan sentetaz inhibitörü Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296

TERBİNAFİN Tineada (onikomikoz dahil) etkili Griseofulvinden daha etkili, flukonazole eşdeğer Deri, tırnak ve yağlı dokuda birikir %99 plazma proteinlerine bağlanır Karaciğerde metabolize olur Birincil yarı ömrü 12, ikincil yarı ömrü 200 saattir Gastrointestinal intolerans, tat almada bozukluk, başağrısı**, döküntü, pansitopeniye*** yol açar Mandell GT, 5. bs, 2000, s449 **Jawetz et al, Medical Microbiology, 2002, p 356 ***Harrison’s Prin. Of Int. Med. 14. Bs, s1149

GRİSEOFULVİN Duyarlı organizmalara (Dermatofitler) enerji bağımlı yolla girer, kandidozlara etkisiz Penicillium spp.’den elde edilir, fungustatiktir Topikal olarak etkisi yoktur Oral olarak alındıktan sonra deri ve saçta birikir** Yağlı yemekle emilimi artar** P450 sistemi ile metabolize edilir, P450 sistemini aktive eder** Başağrısı, alerji, gastrointestinal intolerans, KCFT bozukluğu, sersemlik*** Gebelikte güvenilirliği şüphelidir Mandell GL, 5. bs, 2000, s449 **Lippincott’s Illustrated Pharmacology, 1997, 337 ***Jawetz et al, Medical Microbiology, 2002, p 356

NİSTATİN Oral, özefagiyal, vajinal kandidoz, dermatofitozlara etkisiz Yapı olarak amfoterisin B’ye benzer Sistemik emilimi ihmal edilebilir düzeyde Parenteral şekli çok toksik Nadiren bulantı ve kusma** Lippincott’s Illustrated Pharmacology, 1997, 337 **Jawetz et al, Medical Microbiology, 2002, p 356

AMFOTERİSİN B-1 Aspergillus spp. Blastomyces dermatitidis Candida spp. Coccidioides immitis Cryptococcus neoformans Histoplazma capsulatum Paracoccidioides brasiliensis (Schedesporium ve Trichosporon türlerine karşı etkisiz) Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:22

AMFOTERİSİN B-2 Mukozadan veya deriden emilim yok GİS’ten minimal emilim Plazma lipoproteinlerine bağlanır Seröz kavitelere girişi iyi Plasentayı geçebilir Böbrekten atılım yavaş, plazmadaki yarı ömrü 24 saat BOS’a geçişi kötü Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:22

AMFOTERİSİN B-3 Böbrek fonksiyonları ve serum K seviyeleri yakından takip edilmeli, Na ve sıvı alımı sağlanmalı, haftada bir kan sayımı yapılmalıdır Kreatinin düzeyi %50’den fazla artarsa mannitol verilebilir Ateş, titreme, dispne (kortizon- parasetamol) , bulantı, kusma, anoreksi, anaflaksi, kızarma, normokromik anemi, azotemi, renal tübüler asidoz, hipokalemi, hipomagnezemi, çoğunlukla geçici bazen kalıcı böbrek fonksiyon bozukluğu Eş zamanlı nefrotoksik ilaçlardan kaçınılmalıdır. Kortikostereoitler hipokalemiyi arttırabilir Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:22

KLASİK AMFOTERİSİN B’NİN UYGULANMASI İnfüzyon süresi (s) Doz 1. Dilüsyon 2. Dilüsyon 0. saat 2 1 mg 10 ml 40 ml 4.saat 4 24 mg 240 ml 760 ml 16. Saat 25 mg 250 ml 750 ml 40. saat 50 mg 500 ml Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:25

LİPOZOMAL AM B Nedeni bilinmeyen ateşin ampirik tedavisi Klasik Am B’ye yanıtsız ciddi mantar enfeksiyonları Klasik Am B’ye ciddi yan etki oluşturanlar Klasik Am B’nin böbrek fonksiyonlarında bozukluk nedeniyle (kreatinin>2,5 mg/dl) kontrendike olduğu hastalar SSS enfeksiyonları En yüksek ilaç seviyesi karaciğer ve dalakta, en düşük böbrekte elde edilir. 50 mg/500 cc %5 dekstroz/ 1 saat Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:27

Am B Kolloidal Dispersiyon (ABCD) Klasik Am B’ye yanıtsız ciddi mantar enfeksiyonları Klasik Am B’ye ciddi yan etki oluşturanlar Klasik Am B’nin böbrek fonksiyonlarında bozukluk nedeniyle kontrendike olduğu hastalar 50mg/180cc/1-2 saat Flusitozinle kombinasyonu çalışılmamış Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s: 30

Am B Lipit Kompleks (ABLC) Klasik Am B’ye yanıtsız ciddi mantar enfeksiyonları Klasik Am B’ye ciddi yan etki oluşturanlar Klasik Am B’nin böbrek fonksiyonlarında bozukluk nedeniyle kontrendike olduğu hastalar 50mg/500cc %5 dekstroz/2 saat Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s: 34

AMFOTERİSİN B TÜREVLERİNİN BAŞLICA YAN ETKİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Am B ABLC ABCD AmBisome Ateş, üşüme, titreme 40-50 15-20 50-70 10-20 Kreatinin yükselmesi 30-40 10 Hipotansiyon 5-10 4 Hipokalemi 20 5 7 Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296

Amfoterisin B formülasyonlarının farmakokinetik karşılaştırması AmBisome ABCD Am B ABLC Doz mg/kg 5 1,5 1 Kan tepe değeri mic.gr/ml 29 2,5 3,6 1,7 Klirens ml/s/kg 22,2 28,4 40,2 211 Yarı ömrü saat 23 235 34(2.faz) 173,4 Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:37

KETOKONAZOL Kronik mükokütanöz kandidiyoz, koksidiyoidomikoz, parakoksidiyoidomikoz, blastomikoz, histoplazmoz, Leishmania major pH<3 ortamlarda çözünür, mide pH’sından etkilenir Birincil yarı ömrü 2, ikincil yarı ömrü 9 saat Karaciğerde metabolize olur, büyük oranda safrayla atılır. >%90 plazma proteinlerine bağlanır Kan düzeyi hemodiyalizden, böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez. Beyin omurilik sıvısına geçişi zayıf Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296

KETOKONAZOL 2 Anoreksi-bulantı-kusma (400mg %17, 800mg %29), döküntü ve kaşıntı (%10), karın ağrısı Hepatotoksisite (%5-15 asemptomatik KCFT yüksekliği, 1/15.000 fulminan hepatit) Doza bağlı testesteron ve kortizon sentezinde azalma p450 sistemi ile metabolize olan ilaçların seviyesinde artma p450 sistemini etkileyen ilaçlardan etkilenme Sterol sentezinde, libidoda azalma, adrenal yetmezlik, empotans, jinekomasti, menstrüel düzensizlik Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296

FLUKONAZOL Kandidalar (C. krusei dirençli, C. glabrata azalmış duyarlılık) Cryptococcus neoformans Aspergillozda etkisiz Mukozal, kutanöz, orofaringeyal kandidoz Nötropenik olmayan hastada derin kandidoz Akut kriptokok menenjiti tedavi ve idamesi Kandidoz profilaksisi Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s: 38

FLUKONAZOL-2 Emilim iyi Emilim yemekten etkilenmez Tüm kompartmanlara iyi dağılır Böbreklerden atılır Proteine bağlanma oranı az Hemodiyalizden etkilenir Yarı ömrü 20-30 saat Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s: 34

FLUKONAZOL-3 Terfenadin ve sisaprit ile kullanılmamalıdır Uzun süreli tedavilerde KCFT takibi Gebelerde kontrendike Bulantı-kusma (<%5), eksfolyatif döküntü, Stevens Johnson Send., AST ve ALT yükselmesi, %1-7 hepatit, P450 Hormonal yan etkileri çok nadir** Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296 **Lippincott’s Illustrated Pharmacology, 1997, 337

ITRAKONAZOL Aspergillus spp. Blastomyces dermatitidis Candida spp. Coccidioides immitis Cryptococcus neoformans Histoplazma capsulatum Paracoccidioides brasiliensis Penicillium marneffei Scedesporium apiospermium Sporothrix schenckii Dermatofitler Malassezia furfur Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:47

ITRAKONAZOL-2 Emilimi değişken, kapsül formu asiditeden etkilenir, %99 proteine bağlanır, BOS’a geçişi minimal Karaciğerde metabolize olur, hidroksi metabolitinin antifungal aktivitesi devam eder Karaciğer, mide, dalak, kas ve kemikte serumdaki konsantrasyonunun 2-3 katı daha fazladır IV formu NaCl infüzyonu varsa yapılamaz Itrakonazol: Bulantı-kusma (<%10), kaşıntı, döküntü, AST ve ALT yüksekliği, %1-5 hepatit, hipokalemi, hipertansiyon, ödem ender, P450 Böbrek fonksiyon bozukluklarında doz ayarlaması gerekmez** Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:25 **Lippincott’s Illustrated Pharmacology, 1997, 337

VORİKONAZOL Sentetik flukonazol türevi 14 alfa demetilaz ve 24 metilen dihidro lanosterol demetilazı inhibe eder. Flukonazole dirençli Candida enfeksiyonlarında ve aspergillozda etkili. Fotosensitivite, doza bağlı geçici görme bozukluğu, hepatotoksisite, nadiren böbrek yetmezliği Lancet Infectious Diseases, 2002, 2:345

VORİKONAZOL-2 277 kesin ya da olası aspergillozda 12. haftada amfoterisin B’ye karşı (144-133 vaka) tam ya da kısmi yanıt oranı %52,8 (%20,8 tam, %31,9 kısmi)-%31,6 (%16,5 tam, %15,0 kısmi) (p>0,05), sağkalım %70,9- %57,9). (açık etiketli randomize)* 256 kandida özefajitinde flukonazole eşit %98,3-95,1 (çift kör)** Febril nötropenide lipozomal Amfoterisin B ile fark yok. (837 hasta, %26-%30,6)*** *NEJM, 2002: 347: 408 **CID, 2001, 33:1447 ***NEJM: 2002: 346: 225

DİĞER AZOLLER Mikonazol: Hem sistemik hem lokal kullanılabilir, bulantı, kusma (%5), kaşıntı, döküntü, anemi, lökopeni, trombositoz ya da trombositopeni, hiperlipidemi, hiponatremi Klotrimazol, oksikonazol, ekonazol, isokonazol, terkonazol, posakonazol, rovukonazol ... Tıbbi Fartmakoloji, Oğuz Kayaalp, 1996, s131

FLUSİTOZİN Candida türleri Cryptococcus neoformans Cladosporium corrionii Fonsecaea spp Phialophora verrucosa Genelde Am B ile kombine kullanılır. Oral emilimi, SSS geçişi iyi, proteine bağlanma (%12), doku dağılımı iyi, böbrekten atılır, yarı ömrü 2,5 saat Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:43

FLUSİTOZİN Böbrek ve karaciğer yetmezliğinde, trombositopenide, kemik iliği baskılanmış hastalarda kontrendike Haftada iki kez kreatinin takibi Kemik iliğini baskılayan ilaçlarla kullanıldığında dikkat KCFT ve kan sayımı düzenli olarak tekrarlanmalıdır Bulantı, kusma, hastaların %5’inde ishal, karın ağrısı, döküntü, AST ve ALT yükselmesi, %7 hepatit, anemi, lökopeni Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:43

KASPOFUNGİN Aminoasit yapısında hekzamer, semisentetik, oral emilimi düşük, suda eriyebilen, geniş spektrumlu yeni bir antifungal Enjeksiyon yerinde kızarıklık, ateş, kızarma, bulantı, kusma Mukozal kandidozda ve özefagial kandidozda** flukonazole (161 vaka %81-85) ve amfoterisin B’ye*** (%89-%63) eşit 71 amfoterisin B’ye dirençli 12 amfoterisin B kontrendike olguda %45 tam ya da kısmi yanıt**** Lancet Infectious Diseases, 2002, 2:345 **Am. J. Med. 2002: 113: 294 ***CID: 2002: 35: 107 ****ICAAC 2002, 868 nolu poster

NÖTROPENİK OLMAYAN HASTADA KANDİDEMİ Durumu stabil, etken C. krusei değil, daha önceden flukonazol almamış: Flukonazol Durumu stabil, iki günden uzun flukonazol almasına rağmen ateş: Amfoterisin B Durumu ağır, etken C. krusei değil ve daha önceden flukonazol tedavisi görmemiş: Flukonazol ya da amfoterisin B Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296

NÖTROPENİK HASTADA KANDİDEMİ Stabil, komplikasyonsuz kandidemi, flukonazol tedavisi görmemiş: Flukonazol Stabil, albicans dışı kandida veya azol tedavisi altında iken kan kültüründe C. glabrata ve C. krusei soyutlanması: Amfoterisin B Durumu ağır veya derin kandidoz belirti ve bulguları: Amfoterisin B ve flusitozin Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296

ÇEŞİTLİ KANDİDA ENFEKSİYONLARINDA TEDAVİ Solid organ tx sonrası kandidemi, stabil, daha önceden flukonazol almamış: Flukonazol Solid organ tx sonrası kandidemi, hastanın durumu stabil daha önceden flukonazol almış: Am B C. krusei enfeksiyonu: Am B C. krusei dışı kandidüri: Flukonazol Kandida peritoniti: Flukonazol Endoftalmit: komplikasyonsuz ise flukonazol, geniş lezyonlar var ve maküla tutulmuş ise: AmB+flusitozin. Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296

ASPERGİLLOZDA TEDAVİ SEÇENEKLERİ Alerjik Prednizolon Aspergilloma Cerrahi+Am B Kronik nekrotizan Cerrahi+Itrakonazol Alerjik sinonazal Cerrahi drenaj+antibiyotik+Am B Normal konakta sinonazal Cerrahi drenaj İmmün sistemi baskılanmış hastada sinonazal Cerrahi+Am B ya da Itrakonazol Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:54

ASPERGİLLOZDA TEDAVİ SEÇENEKLERİ Akut invazif 1)Am B 2)Lipozomal 3)ABLC 4)ABCD 5)Itrakonazol Serebral 1)Lipozomal Am B 2)Itrakonazol Kemik Cerrahi+IV Itrakonazol Profilaksi 1) Itrakonazol (oral sol.) 2)Am B Ampirik 1)Am B 2)Lipozomal Am B Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:54

KRİPTOKOKKOZ’DA TEDAVİ SEÇENEKLERİ Normal konakta menenjit Am B+Flusitozin Normal hastada pulmoner enf Flusitozin İmmün sistemi baskılı hastada pulmoner enfeksiyon Am B Ekstrapulmoner-meninks dışı 1)Am B 2)Flukonazol 3)Itrakonazol AIDS+menenjit 1)Am B+flusitozin 2)Lipozomal Am B ardından flukonazol İdame 1)Flukonazol 2)Itrakonazol 3)Am B Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:67

ÇEŞİTLİ FUNGAL ENFEKSİYONLARDA SEÇENEKLER Mikoz İlk seçenek İkinci seçenek Blastomikoz Itrakonazol Am B, Flukonazol Koksidiyoidomikoz Am B, Itrakonazol Fusariyoz Am B Histoplazmoz Zigomikoz - Sporotrikoz Mikokonazol, Ketokonazol, Flukonazol Pseudoalleşiryoz Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296

DERMATOFİTOZLAR Öncelikle topikal (mikonazol, ekonazol, klotrimazol, bifonazol, terbinafin, Whitfield solüsyonu) enfeksiyon yaygınsa oral sağaltım (terbinafin, griseofulvin, itrakonazol) Tinea kapitiste griseofulvin öncelikli tercih Tinea pediste potasyum permanganatlı banyo Başlıca Bakteriyel, Paraziter, Mikotik Enfeksiyon Hastalıkları, Demir Serter ve ark, 1. bs, 2000, s:461

KOMBİNE TEDAVİ Amfoterisin B+flusitozin hariç yeterli kanıt yok (kriptokok menenjiti ve kandida peritoniti) Amfoterisin B+azol grubu sonuçlar çelişkili Nötropeni+kandidemi 104 vaka flukonazol (%56) 107 vaka flukonazol+Am B (%68), p<0,05** 23 kesin, 25 muhtemel Am B’ye dirençli invazif aspergillozda caspofungin+lipozomal amfoterisin B %42 başarı. (%22-%60)*** Lancet Infectious Diseases, 2002, 2:345 **ICAAC, 2001, poster 681 ***ICAAC, 2002, poster 1820

ANTİFUNGAL PROFİLAKSİ Kandidoz: HIV+ hastalarda tekrarlayan enfeksiyon, kemik iliği transplantasyonu (KİT), karaciğer ve pankreas tx Aspergilloz: KİT ve GVHD nedeniyle glikokortikoit alanlar, uzamış nötropeni, solid organ tx alıcıları Kriptokokkoz: CD4+ hücre sayısı<200 HIV+ hastalar Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:80

ANTİFUNGAL PROFİLAKSİ Doz Yorum Flukonazol 100-400mg/gün Glabrata ve krusei dışı kandidozda azalma, mukormikoz ve aspergilloza etkisiz Itrakonazol (kapsül) 400 mg/gün Intrapulmoner aspergilloz ve kandidozda azalma, emilim düzensiz, serum düzeyi kontrol edilmeli, kemoterapinin iki hafta öncesinden başlanmalı Itrakonazol (oral solüsyon) 2,5 mg/kgx2 Emilim düzenli, transplantasyondan 1 hafta önce, kemoterapiden hemen önce, başlanmalı Amfoterisin B(IV) 0,25 mg/kg/gün Amfoterisin B (aerosol) 10mgx3 Bulantı, kusma, astımlılarda dikkat. Therapeutic guidelines in systemic fungal infections, Current Medical Literature, 2001, 2nd ed, s:80

GEBELİKTE ANTİFUNGAL KULLANIMI İlaç KATEGORİ Nistatin A Amfoterisin B B Klotrimazol Terbinafin Flusitozin C Diğer bütün azoller Griseofulvin D Potasyum iyodür Topçu Willke A, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2002, s296