HEPATİT SAĞALTIMINDA YENİLİKLER Dr.Meltem Işıkgöz TAŞ BAKAN

HEPATİT A Karaciğer hücre harabiyetine yol açan nedenlerin ortadan kaldırılması Destek tedavi AKUT VİRAL HEPATİTLİ OLGULARIN EVDE TEDAVİSİ Ailenin bilinçlendirilmesi Gerekli tıbbi desteğin sağlanması Fulminan hepatit açısından dikkatle izlenmeli

Serum bilürübin 15-20 mg/dl HASTANEDE TEDAVİNİN GEREKTİĞİ DURUMLAR Semptomların şiddetli olması Kırk yaşın üzerindeki hastalar Bilinç düzeyinde değişiklikler ve hepatik ansefalopati Biyokimyasal test sonuçları Serum bilürübin 15-20 mg/dl Protrombin zamanında uzama Hiperbilürübinemiye karşın ALT ve AST Karaciğer yetmezlik belirtileri

Dinlenme Diyet ilaç Akut dönemde ağır egzersizden kaçınılmalı Kesin uyulması gereken bir diyet yok ilaç Zorunlu haller dışında ilaç kullanılmamalı Bulantı ve kusma promethazine , metaclopromide Vitamin preparatları vermenin yararı yok Gebelerde gebeliği sonlandırmak gerekmez Alkol 6 ay kullanılmamalı

HEPATİT B AKUT HEPATİT B %90-95 kendiliğinden iyileşme Destek tedavisi IFN (100 hastaya 3MU,10MU, plasebo 3 hafta ) 24 hafta takip 3MU ile semptom ve bulgu süresi kısalmış Ciddi yan etki saptanmamış Tassopoulos NC ve ark. J Viral Hepat.1997;4:387-394 Lamuvidin, famsiklovir , adefovir, lobucavir

KRONİK HEPATİT B 1970  IFN 2b 1992  FDA IFN    Antiviral İmmünomodülatör Antiproliferatif TEDAVİYE NE ZAMAN BAŞLANMALI:  Replikasyon döneminin immunaktivasyon fazı  Doz ve süresi  Geçici ALT piki  Tedaviye cevabın değerlendirilmesi Kısmi cevap  HBV-DNA ve HBeAg kaybı Kalıcı cevap  HBsAg ve HBV-DNA (PZR ile)

FAKTÖRLER OLUMLU OLUMSUZ ALT düzeyi yüksek hafif yüksek,N HBV-DNA düzeyi düşük yüksek Hastanın yaşı yetişkin çocuk Enf.süresi kısa uzun Cins kadın erkek Seksüel ilgi heteroseksüel homoseksüel HAİ (fibrozis) Tedavi süresi >4 ay <3 ay İmmün sistem normal baskılanmış

Kronik Hepatit B Yüksek ALT, düşük serum HBV-DNA düzeyi IFN  4.5-5 MU/gün veya 9-10 MU/hf 3 gün 6 ay Cevap yetersiz HBV-DNA düzeyine göre farklı tedavi şekilleri Alternatif ve yeni tedavi seçenekleri

Gribal enfeksiyon benzeri PARESETAMOL Kas ağrıları, halsizlik YAN ETKİLER Gribal enfeksiyon benzeri PARESETAMOL Kas ağrıları, halsizlik Bulantı, kusma Saç dökülmesi Somnolans ve depresyon Akut psikotik reaksiyonlar Akut renal yetmezlik İNTERFERONUN YAN ETKİLERİNE GÖRE DOZ AYARLANMASI Yan etki Granülositopeni Trombositopeni Doz Orta <750/mm3 <50000/mm3 %50 azalt Şiddetli <500/mm3 <30000/mm3 Tedaviyi kes

Tedavi Kontrol HEDEFLENEN AMAÇLAR Biyokimyasal yanıt Serolojik yanıt SİROZ VE HCC GİDİŞİ ÖNLEME Histolojik yanıt İNTERFERON TEDAVİSİNE CEVAP ORANLARI Klasik dozla tedavi edilen hastalarda bir yıllık sonuçlar Tedavi Kontrol HBeAg (-) %45.6 %9.1 HBV-DNA (-) %40.5 %7.9 HBsAg (-) %7.7 %1.7 HBeAg - HBsAg- %37.2 %18.8 WongJB ve ark. Ann Intern Med 1995;122:664-675 Vakaların 11yıl izlendiği bir çalışmada HBeAg/HBV-DNA negatifliği %30(31/130) Lau DT ve ark.Gastroenterology 1997;113:1660-1167

ATİPİK OLGULARDA İNTERFERON TEDAVİSİ Çocuklar  4.5-6 MU/m 2 haftada 3 kez 6 ay Uzak doğulu hastalar  %80 Anti Hbe(+) hastalar  pre-core mutant enf. Sirozlu hastalar  0.5-1MU/ hf. 3 gün IFN tedavisine cevap vermeyen hastalar HCV veya HDV enfeksiyonu olan hastalar İmmün yetmezlikli hastalar YENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ ARAŞTIRILMALIDIR

İNTERFERON DIŞI BAŞLICA TEDAVİ SEÇENEKLERİ 1.Nükleozid analogları 2.İmmunomodulatuvar ilaçlar: Lamivudin Kortikosteroidler Famsiklovir Diğer IFN Ganciclovir Thymosin Penciclovir Levamisole Adefovir Koloni stimüle edici faktörler Lobucavir İnterlökinler Adenin arabinosid HBV aşıları 3.Moleküler biyolojik yöntemler DNA aşıları Antisens oligonükleotidler Ribozimler 4.İlaçların direkt karaciğere hedeflenmesi

Schalm SW.ve ark. GUT 2000 Apr;46:562-8 LAMUVİDİNE(LAM) L-2’dideoxy-3’-thiacytidine, 3TC Oral, böbrekten atılır Doz 25 , 100, 300 mg/gün Süre ? (2-5 yıl) YMDD Daha önce tedavi görmemiş hastalarda 1 yıllık lamivudin tedavis USA ÇALIŞMASI(137) LAM(100mg/gün) Plesabo HAI %52 %23 HBeAg %17 %6 HBV-DNA(-) %44 %16 Lamuvidin +IFN  (230 HbeAg ve HBV DNA(+) LAM+IFN  LAM IFN HBeAg(-) %29 %19 %18 Schalm SW.ve ark. GUT 2000 Apr;46:562-8

Santantonio T.ve ark J Hepatol 2000 Feb;32:300-6 52 karaciğer transplantasyonlu hasta; 100mg/gün 52 hafta HBV-DNA %70(-) HbeAg(-) %31 HBsAg(-) %6 ALT normal %70 %14 YMDD Perrilo R ve ark.Hepatology 1999 May;29:1581-6 15 anti-HBe/HBV DNA (+) hasta; 100mg/gün 52 hafta %13 tam yanıt %74 nüks %13 YMDD Santantonio T.ve ark J Hepatol 2000 Feb;32:300-6 Lamuvidin + Famsiklovir ( 76 hasta) FAM 500 mg/hf 2 kez LAM 150mg/gün 17 ay Hultgren C ve ark.Clın Infect Dis 1999;29:1575-7 Lamuvidin tedavisi tüm hastalarda HBV DNA (-) %17-33 HBeAg(-) %53-56 histolojik yanıt Lamuvidin direnci Lee WM. Ann Intern Med.2000 May;132:723-31

McHutchison J.Dig Dis Week.1999 May FAMSİKLOVİR Deoxy-guanosin analogu, oral 333 hasta 16 hafta farklı dozlarda(125,250,500mg/gün) HBV-DNA’da %70 azalma, ALT normal,önemli yan etki yok Trepo C ve ark. J Hepatology 1997;26 Famsiklovir+IFN (5 hasta)  2 hastada HBV DNA(-) Marques A.ve ark.J Infect Dis 1998;178:1483-7 GANSİKLOVİR 14 hasta 3 - 6 mg/gün 2 ay oral HBV-DNA %74 azalmış, önemli yan etki yok, hepsinde nüks Manesis E.ve ark.J Hepatology 1997;26:91 ADEFOVİR: Lamuvidin dirençli 4 hastada HBV DNA (-) McHutchison J.Dig Dis Week.1999 May

KORTİKOSTEROİDLER IFN tedavisinden önce 2-8 hafta 60mg/gün ALT düşük hastalarda  HBeAg (-) daha yüksek THYMOSİN 1.6 mg/hf 2 gün 26 hafta  kalıcı yanıt %40.6 Yan etkisi yok Chien ve ark.Hepatology 1998;49:105-109 LEVAMİSOLE 25 hasta 12 ay levamisole 15 hastada HBV DNA (-) Krastev Z ve ark. Hepatogastroenterology 1999 Dec :46:3184 INTERLEUKİN-12 46 hasta IL-12 sc 12 hafta Carrevo V. ve ark.J Hepatol 2000 Feb;32:317-24 RİBAVİRİN+IFN 24 hasta ribavirin 1000mg+IFN 5 MU/hf 3 gün 12 ay Cotonat T ve ark. Hepatol 2000 Feb;31:502-6

KOLONİ STİMÜLE EDİCİ FAKTÖRLER(CSF) 8 hasta 5 MU/gün IFN + 500g GM-CSF 4 ay Thiel DH. ve ark.J Viral Hepat 1997;4:101-6 HBV profilaksisinde  aşılamaya cevap vermeyenlerde HBV AŞILARI 27 hastaya ayda bir kez 3 defa HBV aşısı HBV DNA 7(%37) hastada (-) IFN tedavisi ile devam edilmiş Coullin I.ve ark. J Infect Dis 1999;180:15-26 İLAÇLARIN KARACİĞERE HEDEFLENMESİ Özellikle NA sistemik yan etkilerini azaltmak Hepatositler içinde konsantrasyonunu artırmak ARA-A + L-HSA(lactosaminated human serum albumin) 3-6 kat daha etkili Fiume L.ve ark. J Viral Hepat 1997;4: 363-9

HEPATİT C AKUT HEPATİT C Delvaide ve ark. Hepatology 1999;10:413 AVHC’de IFN kronikleşmeyi önlemede etkili IFN  2b akut HCV 5MU/gün 2ay I.grup(16) 2.grup(13) HCV-RNA(-) 3(%19) 11(%85) Delvaide ve ark. Hepatology 1999;10:413 10 hasta 10MU/gün 21 gün sonra 3MU/hf 3 gün 12 hafta %100 tam yanıt tedavi sonu 6 aylık takiplerde %50 TANITEDAVİ Strakrle ve ark. hepnet. sor 9 çalışmayı içeren bir meta-analiz sonuçlarına göre; Düşük doz (3MU/hf 3gün) kısa süre (3 ay) etkili Camma C ve ark.Dig.Dis .1996;41:1248-55

KRONİK HEPATİT C Anti-HCV(+) , ALT yüksek >6ay, kronik hepatit (histolojik) Tedavi sonu ilk cevap  ALT normal ve/veya HCV-RNA (-) Kalıcı cevap  6-12 ay devam etmesi IFN  çeşitli doz ve süre Klasik tedavi 3 MU/hf 3 gün 6 ay tedavi ile %50 nüks %20-30 kalıcı cevap IFN  tedavisine cevabı etkileyen faktörler Cevabı arttıran Cevabı azaltan Hafif kc hasarı Sirotik karaciğer Düşük viremi Yüksek viremi HCV genotip II,III,IV Genotip Ib Genç yaş İleri yaş Kadın Erkek

Yüksek doz uzun süre IFN tedavisi Ribavirin+IFN KRONİK HEPATİT C’Lİ HASTALARDA YENİ TEDAVİLER Yüksek doz uzun süre IFN tedavisi Ribavirin+IFN Ribavirin+IFN+Amantadine IF+Amantadine Glycyrrhizin Schalm S ve ark.Journal of Hepatology; 1999:31;184-8 RİBAVİRİN Guanozin analogu, tek başına etkili değil Ribavirin+IFN IFN  (n=112naive) 24 48 24 48 hafta Mc Hutchıson %6 %13 %31 %38 An J Med 1999;107:56-61

SONUÇ kalıcı yanıt Naive hastalar IFN 3MU,6ay %13 Ribavirin+IFN  %47 IFN  yanıtsız Ribavirin+IFN  %19 IFN  nüks Ribavirin+IFN  %46 SONUÇ Doğru tanı konmuş HCV hastalar tedavi edilmeli Standart tedavi IFN alfa (3MU/haftada 3 gün /12 ay) 3 ayın sonunda ALT yüksek ve HCV RNA(+) tedavi kesilmeli İlk tedavide cevap alınamayanlarda kombine tedavi düşünülmeli İlk tedaviye tam cevap veren ancak nüks gelişen hastalara yüksek doz ve uzun süre IFN alfa veya kombine tedavi düşünülmeli Hepatit A ve B ye karşı aşılanmalı

HEPATİT D Lau DT ve ark.Hepatology 1999 Aug;30:546-9 Tedavi seçenekleri sınırlıdır Yüksek doz IFN (9-18MU/ haftada 3 gün) En az 12 ay Nüks sıktır Bir yıl sonra cevap alınmazsa tedavi sonlandırılır Kalıcı yanıtta HDV-RNA ve HDAg (-) Levamisol, kortikosteroidler, azothiopirin etkisiz Ribavirin, asiklovir ,famsiklovir Lamuvidin 100mg/gün 12 ay HDV-RNA (+) Lau DT ve ark.Hepatology 1999 Aug;30:546-9

HEPATİT E Özgün tedavi yok Destek tedavisi Gebeliğin 3.trimestrinde %20 fatal Korunmada Kişisel temizlik önlemleri  Güvenli içecek ve yiyecek HEPATİT G Hafif seyreder Tedaviyi düşünmek bugün için gereksiz