BK-Polyoma Virus Nefropati Tarıyor musunuz? Kan, idrar Boyuyor musunuz (Patoloji)? Sizce önemli bir sorun mu? Klinikte görüyor musunuz? Bakmıyoruz ve görmüyoruz: Sorun yok?? Bakmalıyız ancak Kimde? Neden? Ne zaman? Nerede? Nasıl?

BK-Polyoma Virus Zarfsız, çift sarmal DNA virusu Tür spesifik enfeksiyon 3 subgrup mevcut - BK doğal konak: insan - JC - SV40 İnsanlarda seroprevalans yüksek, ancak klinik hastalığa immün yetmezlikli hastalarda neden olurlar.

Polyoma Virus Çocukluk çağında geçirilen BK ve JC enfeksiyonları, renal ve üriner traktus epitelinde latent enfeksiyon olarak yerleşmektedir (genitoüriner epitel tropizmi) BK virus renal transplant alıcılarında sorun Kİ transplant alıcılarında hemorajik sistite neden olur. JC yaşla görülme sıklığı artmakta, posttransplant renal tutulum sık değil

Böbrek Transplantasyonu % 96 100 90 Radiation 6 MP Steroid 90 CsA ME Tacrolimus MMF Daclizumab Basiliximab Sirolimus Everolimus Campath Thymo Belatacept 80 80 65 65 CsA OKT3 60 60 60 45 40 40 35 AZA ATGAM 25 20 Akut Rejeksiyon 12 ay Graft Survi 1 yıl 15 10 1965 70 75 80 85 90 95 2000 2010

İdame İmmünsupresyon-UNOS 1999 2008 Tac+MMF/MPA+Steroid %26.3 %54 Tac+MMF/MPA %0,8 %28,4 CsA+MMF/MPA+Steroid %46.7 %4,5 CsA+AZA+Steroid %14,5 %0,1 Tac+AZA+Steroid %1,9 %0,3 CsA+MMF/MPA %0,6 %0.8 Tac+Siro/Evero+Steroid %0.2 %0.4 MMF/MPA+Siro/Evero %0 %0,5 MMF/MPA+Steroid %2,8 %2,1 Tac+Siro/Evero %0 %0.3 Tac+Steroid %2,9 %1,7

PVAN: Polyomavirus associated nephropathy Greft disfonksiyonu ve greft kaybının önemli bir sebebi Post-transplant dönemde greft böbrekte latent infeksiyon veya alıcıda mevcut latent infeksiyon aktive olabilmekte ve %13 viremi ve %8 oranında BK nefropati gelişimine neden olabilmektedir BK nefropati sıklığı %2-8 olarak verilmektedir

Klinik Bulgu Asemptomatik kreatinin artışı

BK Nefropati-Klinik önemi Kidney İnternational, Vol.68(2005),pp1834-1839

Latent İnfeksiyon Virüri yoktur Viremi yoktur X Genellikle çocukluk çağında geçirilen BK ve JC infeksiyonu böbrek, üreter, mesane epiteli içinde latent kalır. Decoy hücresi yoktur Virüri yoktur Viremi yoktur X X X X X X

Sınırlı Viral Replikasyon - Sıklıkla üroepiteliuma sınırlı - İmmunsupresyon sonrası Gebelerde gözlenebilir Renal Tx %20-65 Geçici veya İntermittan Virüri Decoy hücresi vardır Virüri vardır - Viremi Yoktur - Renal etkilenme yoktur X X X X X X X X

İdrarda Decoy hücreleri Viremi Yüksek Viral Replikasyon ve Doku Hasarı BK Nefropati Sıklığı %3-8 kadardır Persistan Virüri İdrarda Decoy hücreleri Viremi Böbrek biyopsisinde sitopatik değişiklikler Renal hasar fazla ise renal fonksiyon bozukluğu X X X X

Greft disfonksiyonu ve kaybı Viremi Tübüler hücrelerde lizis Komşu hücrelerin etkilenmesi Tübüler bazal membran hasarı Peritübüler kapillerlere geçiş Vasküler yayılım Greft disfonksiyonu ve kaybı

Posttransplant İmmunsupresyon Yetersiz Aşırı Akut Rejeksiyon BK Allograft Disfonksiyonu Tubulointerstisyel hasar Fibrozis

BK Nefropati-Tanı İdrarda Decoy hücresi İdrarda kantitatif BK-DNA (PCR, Virüri) Plazmada kantitatif BK-DNA (Viremi) Renal biyopsi

Virüri Viremi Nefropati

BK Nefropati-Histopatolojik Pattern (Drachenberg) Biyopside değişik grade histopatolojik görünümler dikkati çekebilmekte Pattern A: Viral sitopatik değişiklikler. Tubular atrofi, inflamasyon yok veya çok hafif Pattern B: Renal tubular atrofi, belirgin interstisyel inflamasyon ile birlikte viral sitopatik değişikliklerin varlığı Pattern C: Yaygın tubular atrofi ve tubular fibrozis ile bu alanlarda nadir sitopatik değişiklikler (End stage BK-Nefropati)

BK Nefropati Non-invaziv testler

Decoy hücresi ve idrarda BK-DNA Bunlar pozitif saptandığında Her zaman pozitif prediktif değil Bunlar pozitif saptandığında Hastayı yeniden çağırıp serumda BK-DNA bakmak gerekiyor

Renal Histopatoloji-SV40 ile Boyama Drachenberg-Papadmitriou, TID, 2006

BK Nefropatisinde Tanı İdrar Sitoloji: 3-6-9-12. aylarda Negatif Pozitif Rutin takip 1 ay içinde tekrar sitoloji + plazma viral DNA Negatif Pozitif Pozitif >10.000 Negatif<10.000 Biopsi 1 ay içinde sitoloji ve viral yük kontrol Ramos et al. Clin Transp, 2006

BK Nefropati-Tanı algoritma Drachenberg-Papadmitriou, TID, 2006

KDIGO AJT 2009 Tüm renal transplant alıcılarının taranması önerilir Plazma NAT 3-6 ay süre içinde aylık Sonra her 3 ayda bir – ilk yıl sonuna kadar Açıklanamayan kreatinin yüksekliği-her zaman Akut rejeksiyon tedavisi sonrası – yeniden tarama

Takip Tarama da serumda BK-DNA pozitif >10.000 copy/ml Serum kreatinin artışı var Serum kreatinin artışı yok Renal biyopsi İmmunsupresyon azaltımı Titre ve kreatinin takibi

BK Nefropati – Risk Faktörleri Seropozitiflik D+R+ (%50), D+ R- (%43) Üçlü immünsupresyon Tacrolimus+MMF+Steroid>CsA+MMF+Steroid AZA daha az riskli ? ATG indüksiyon risk ? Rejeksiyon+ATG risk Soğuk iskemi Double J katater Erkek cins Kadavra donor CMV infeksiyon HLA mismatch sayısı

Tedavi Stratejileri 1) Tarama-preemptif yaklaşım 2) İspatlanmış hastalığın tedavisi

1)Tarama-Preemptif yaklaşım Viremi açısından PCR ile periyodik tarama İmmünsupresif doz azaltılması ve/veya antiviral tedavi ?

2)İspatlanmış hastalıkta tedavi yaklaşımı Biyopsi ile doğrulanmış veya olası BK ilişkili nefrit İmmünsupresyon doz azaltılması ve/veya antiviral tedavi

Mevcut bilgi: tarama ve preemptif stratejiye dayalı önleme tedavisi daha üstün Efektif antiviral tedavi yok, etkilenen bireylerde %15-50 greft yetmezliği BK viremisi saptandığında immünsupresif rejimde antimetabolit komponentin kesilmesi BK nefropatiye progresyonu önlemekte !!! Tarama ve preemptif strateji önerilmekte, ancak BK PCR testinin sensitivite ve spesifitesi merkez bağımlı olduğundan titre takibi önemli 3200 ile 10.000 copy/ml BK-DNA arası değerler dikkatli yorumlanmalı

Virüri : FK-506-MMF > CsA-MMF Incidence of BK with tacrolimus versus cyclosporine and impact of preemptive immunosuppression reduction 1 yılda %35 Virüri, %23 Viremi Virüri : FK-506-MMF > CsA-MMF Her bir ajan için analizde spesifik bir risk yok AZA, MMF, CsA, FK-506 Presistan viremi = AZA, MMF kesilmesi Halen viremi devam ediyor: CsA, FK doz azaltımı 1 yılda %95 viremi kayboluyor Akut rejeksiyon riskinde artış yok Sonuç: Preemptif yaklaşım çok etkin AJT, 2006, Brennan

Pre-emptif Yaklaşım-Erken Tedavi

62 hasta post-transplant izleniyor. Prospektif çalışma Hastalar 1-3-6-9-12-18-24. aylarda BK için idrar ve plazmada viral yük araştırılıyor Persistan viral yük saptandığında 1.Calcineurin inhibitör dozu %15-20 azaltılıyor 2. MMF dozu yarıya düşürülüyor 3. MMF kesiliyor

Virüri %63, viremi %21 Toplam 13 hastada persistan viremi saptandı Bu hastaların tümünde protokolün öngördüğü şekilde immunsupresyon azaltıldı Tüm hastalarda viremi düzeldi Akut rejeksiyon bir olguda viremi ile birlikte idi. Bu olguda akut rejeksiyon tedavi edilerek immunsupresyon azaltıldı Sonuç: Preemptif strateji BK Nefropati gelişimini engellemede çok etkindir.

Tedavi Yönetimi Her zaman immünsupresif doz azaltılması etkili değil Maximal immünsupresif doz azaltılmasına rağmen,progresif allograft disfonkiyonu varlığında antiviral tedavi değerlendirilmeli Antiviral ajanlar: Kinolon grubu antibiyotikler, IVIG, leflunomid, sidofovir

Kinolon antibiyotikler Ucuz, kullanımı kolay Anti BK etki? Bakteriyel giraz ve topoizomeraz IV’ü inhibe ederek DNA replikasyonunu baskılar İn vitro olarak SV 40 plak formasyonu ve SV 40 T antijen helikaz aktivitesini azalttığı gösterilmiş Tek merkezli, gözlemsel bir çalışmada siprofloksasinin hematopoetik kök hücre tx sonrası BK viral yükünü azalttığı gösterilmiş Gözlemsel bir çalışmada BK viremisini önlediği desteklenmiş Veriler yetersiz.. JASN, 2010, Gabardi

IVIG BK nefropatili hastalarda etkinliği ile ilgili veri kısıtlı Hipogamaglobulinemili hastalara 500 mg/kg verilebilir (2-3 ayda bir Ig düzeyi değerlendirilmeli) Polyomavirus enf. ve allograft rejeksiyonu tedavisinde kullanılabilir BK antikoru içerir, ancak nötralizan olmayabilir Veriler yetersiz.. Bohl, J Clin Virol, 2008

Leflunomid Antimetabolitinin immunsupresif ve antiviral etkinliği var İmmunsupresif olarak RA ve psöriatik artrit tedavisinde onaylı İn vitro olarak anti CMV ve polyomavirus aktivitesi var Antimetabolit kesilerek bu eklenebilir Ancak kan düzeyi takibi gerekli Etkinlik ???

Leflunomid 2001-2004 tarihleri arasında 26 BK-Nefropatili hasta çalışmaya alınmış Post-transplant süre ortalama 15 ay Leflunomid tedavisi başlandığında tüm hastalarda MMF kesilmiş Leflunomid dozu 5 gün 100 mg ve sonra 40 mg/gün Kan düzeyi 50-100 mikrogr/ml olarak doz ayarlanmış 9 hastaya ek olarak cidofovir verilmiş Josephson MA, et al. Transplantation 2006

Josephson MA, et al. Transplantation 2006

Leflunomid Belirgin yan etkisi yok Hastalarda BK virus DNA düzeyinde azalma ve kreatinin düzeyinde stabilizasyon sağlanmış Ancak 3 hasta diyalize dönmüş Bu hastaların bazal histolojik grade’leri yüksek Sonuç: Geç olgularda başarı sınırlı Leflunomide bir adjuvan ajan olabilir ?

Sidofovir CMV retiniti ve gansiklovir rezistan CMV enf.da kullanılmakta Antinükleozid ile birlikte, HIV enfekte hastalarda polyomavirus ilişkili prog. Multifokal lökoensefalopatide kullanılmakta Renal tübüler hücrelerde nefrotoksisite Etki mekanizması? Sidofovir etkisini viral DNA polimeraz inh. İle yapar, ancak BK virusta DNA polimeraz yok

BK-Nefropati – Adjuvan cidofovir

BK Nefropati-Adjuvan Cidofovir Cidofovir daha önce HIV associated progressive multifokal ensefalopati ve BK sistit tedavisinde kullanılmış olan bir geniş spektrumlu antiviral ajan İlk defa 4 BK Nefropatili olguda denenmiş ve 1.25-1.0 mg/2-3 haftada bir doz uygulanmış Sonuçlar başarılı bulunmuş Viral DNA idrar ve plazmada düşmüş Renal fonksiyonlar stabil kalmış Vats, Shapiro et al, Transplantation 2003

Kuypers, AJT, 2005

Cidofovir Cidofovir verilmeyen 13 hastada immunsup. azaltılması ile viral DNA düzeyinde anlamlı olmayan düşme gözlenirken, viral DNA kaybolan 3 hastada ise greft kaybı gerçekleşmiştir Cidofovir kan düzeyi EC50 ‘un 1/10’ u IC50 nin 1/20 kadarıdır

Tedavi İmmünsupresyonun azaltılması Antimetabolitlerin kesilmesi veya azaltılması (MMF, AZA) Kalsinörin inhibitörlerinin doz azaltılması - Tacrolimus (6-8 ng/ml) - CsA (75-100 mg/ml) - Rapa (6-8 ng/ml) Adjuvan Tedavi Cidofovir Leflunomide Ig tedavisi

Erken – Geç Tedavi Yaklaşımı Histolojik Grade Bulgular ESRD A İntranüklear viral inklüzyon %13 Minimal interstisyel inflamasyon B İntranüklear viral inklüzyon %55 Orta dereced interstisyel inflamasyon Minimal tubular atrofi ve fibrozis C İntranüklear viral inklüzyon Orta ileri tubular atrofi ve fibrozis %100 Bohl DL et al. JASN, 2007

SONUÇ: İnterdisipliner Konsensus

126 hasta retransplant 1 hastada BKVN ile greft kaybı %17.5 tekrar BKV yönelik tedavi 1 ve 3 yıl greft ömrü %99 ve %94 - Greft Nefrektomi ? Retransplant öncesi BK vireminin kaybolmuş olması Donor adaylarında en düşük Anti BK Ab titresi

Sonuç Taramazsanız ve boyamazsanız görmezsiniz Görmemeniz, olmadığı anlamına gelmez Her transplant merkezi BK Nefropatisi için bir izlem protokolü oluşturmalı-düşünmeli Pre-emptif yaklaşım mutlaka planlanmalı Patoloji, sitoloji ve viroloji ile sıkı işbirliği sağlanmalı IVIG, Cidofovir, Leflunomide gibi deneysel ve pahalı tedavilerin sınırlı etkinliği göz önüne alınmalı