Plazma Lipid Düzeyleri *Doymuş yağ asitleri plazma kolesterol düzeylerini ateroskleroza neden olabilirler. *Doymamış yağ asitleri ise kolesterol emilimini ve sentezini azaltıp plazma kolesterolünü normal sınırlarda tutarlar. *Serum total kol. Genel olarak 200 mg/dL olması aterosklerotik kalp hastalığı için düşük riski, 200-240 mg/dL orta riski, 250 mg/dL’den olması yüksek riski ifade eder

Hiperkolesterolemi durumlarında aterosklerozun önlenmesi için; Diyete doymuş yağ asitleri yerine doymamış yağ asitleri konabilir Hipokolesterolemik ilaçlar alınabilir: Kolestiramin; safra tuzlarının geri emilimini önleyerek feçes yoluyla atılımlarını arttırır ayrıca LDL yıkılımını arttırır. Kolestipol; LDL yıkılımını arttırır D-tiroksin ; kolesterol ve LDL yıkılımını hızlandırır Probucol; LDL ve HDL’leri azaltır Mevinolin ve compactin; HMG-KoA redüktazı inhibe ederek kolesterol sentezini azaltırlar

Hiperlipoproteineminin hangi sınıftan olduğunu anlamak için: T Kol, ve TG düzeyleri daha sonra LDL-kolesterol düzeyleri ve son olarak da lipoprotein elektroforezi değerlendirilir

Hiperlipoproteinemiler Tip I : Lipoprotein lipaz eksikliğinde, nadir olarak ve 10 yaşından önce, ateroskleroz riski düşüktür Tip IIa : Lipoprotein yıkımı azlığına bağlanmaktadır. TG normaldir, kolesterol yükselmiştir. Ateroskleroz riski yüksektir Tip IIb: Lipoprotein sentezi artışına bağlanmaktadır, çocuklukta görülür.Ateroskleroz riski yüksektir.

Tip III: Lipoprotein yıkılımının azalmasına bağlanmaktadır Tip III: Lipoprotein yıkılımının azalmasına bağlanmaktadır. 40-50 yaşlarında görülür. TG ve kolesterol artmıştır. Ateroskleroz riski vardır. Tip IV: Lipoprotein sentezinde artma ve yıkılışında azalmaya bağlanmaktadır. Nispeten sık ve erişkinlerde görülür. Klinik olarak şişmanlık, K.H intoleransı, çoğu kez Diabetes Mellitus saptanır. Tip V: Şilomikron yıkılımının azalması, VLDL sentezinin artıp yıkılımının azalmasına bağlanmaktadır. Sık olarak erişkinlerde görülür. Trigliserid düzeyi yüksektir. Kolesterol düzeyi normal veya yüksek olabilir. Klinik olarak şişmanlık, hepatosplenomegali, K.H intoleransı ve sık olarak Diabetes Mellitus vardır.

KOLESTEROL SENTEZİ

Kolesterol 27 C atomunun tetrasiklik perhidro-siklopentano-fenantren iskeleti şeklinde düzenlenmiş olduğu steroiddir

Kolesterolün Özellikleri * Kolesterol hemen hemen tüm hayvan hücre ve vücut sıvılarında bulunur. * Kolesterol, organik çözücülerde, sıcak alkolde, sıvı ve katı yağlarda çözünür. * Kolesterolün elektrik iletkenliği çok azdır. * Kolesterol molekülünde 3 nolu karbondaki hidroksil grubu, yağ asitleriyle esterleşir ve kolesterol esterlerini oluşturur. * Vit.D, steroid hormonlar ve safra asitleride dahil olmak üzere diğer metabolik yolların başlangıç noktası olduğu için, kolesterolün içerdiği karbon atomlarının numaralandırılma sisteminin bilinmesi önemlidir

KOLESTEROL METABOLİZMASI Kolesterol esterleri, kolesterolün çoğu dokudaki depo halidir. Vücuttaki kolesterolün yarıdan fazlası sentezle, geri kalanı ise ortalama bir diyetten sağlanır. İnsanda total sentezin %10’u KC’de diğer %10’u da barsaklarda gerçekleşmektedir. KC vücudun kolesterol dengesinin düzenlenmesinde merkezi bir role sahiptir.

Kolesterolün biyofonksiyonları * Kolesterol, impulsların oluştuğu ve taşındığı beyin ve sinir sisteminde yalıtıcılık görevi görür. * Kolesterol, insan ve hayvanlarda hücre membranları ve subsellüler partiküllerin yapısal elemanlarındandır. * Kolesterol, hayvansal dokularda en çok beyin, sinir dokusu, adrenal bezler ve yumurta sarısında hem serbest halde hem de esterleşmiş halde bulunur.

KOLESTEROL METABOLİZMASI Kolesterol oksitlenir ve konjuge çift bağ içerirse deride bulunan 7-dehidroksikolesterol meydana gelir. 7-dehidroksikolesterol UV ışığa maruz kalırsa kolekalsiferol (vitamin D3) oluşur.

KOLESTEROL METABOLİZMASI Kolesterol, steroid hormonların ve safra asitlerinin ön maddesidir.

Kolesterol Biyosentezi * Diyet ile alınan 0,3-0,9 g kadar kolesterolün yanı sıra günde 1,5-2,0 g kadar kolesterol endojen olarak kazanılır. * Endojen kolesterolün 1-1,5 g kadarı karaciğerde; 0,5 g kadarı da bağırsaklar, adrenal korteks, deri, testis, aort gibi organlarda sentez edilir. Sentez hem sitozol hem de ER’da bulunan enzimlerle beraber sitozolde gerçekleşir.

Kolesterol Sentezi * Kolesterol biyosentezi mitokondri dışında olur ve prekürsör madde asetil KoA’ dır. * Kolesterol biyosentezinde prensip, aktif izoprenlerin metil dallı doymamış hidrokarbonlara polimerizasyonu ve sonra kapanarak halka sistemine dönüşümüdür.

Kolesterol Sentezi Asetil KoA’dan kolesterol oluşumu dört evrede gerçekleşir: Üç asetat ünitesinin 6 karbonlu ara ürün olan mevalonat şekline kondense olması. (NADPH kullanılır) Mevalonatın aktif izopren ünitelerine dönüşmesi. (Mg, ATP kullanılır). Altı adet 5 karbonlu izopren ünitesinin 30 karbonlu linear squalen haline polimerize olması ve lanosterole dönüşmesi (NADPH,FADH2 ve O2 kullanılır ve lanesterol kolesterol sentezinde ilk ortaya çıkan steroid bileşiktir). - Lanosterol, bir dizi değişiklikten sonra kolesterol oluşması.

Kolesterol Sentezi Kolesterol biyosentezinin düzenlenmesinde hız sınırlayıcı basamak, HMG-KoA redüktaz tarafından katalizlenen, HMG-KoA’nın mevalonata dönüşümü basamağıdır. HMG-KoA redüktaz, henüz tanımlanmamış kolesterol türevleri ve mevalonat tarafından allosterik olarak inhibe edilir. Yüksek intrasellüler kolesterol, HMG-KoA redüktazı inhibe eder ve aynı zamanda yeni enzim moleküllerinin sentezini yavaşlatır.

HMG-KoA redüktaz, hormonal olarak da düzenlenir. glukagon, fosforilasyon suretiyle HMG-KoA redüktazın inaktivasyonunu uyarır. İnsülin ise defosforilasyon suretiyle HMG-KoA redüktazın aktivasyonuna yardım eder.

Düzenlenmemiş kolesterol sentezi, ciddi hastalığa yol açabilir. İnsanlarda sentezlenen ve diyetle alınan kolesterolün toplamı membranların, safra tuzlarının ve steroidlerin sentezi için gerekenden fazla olursa kan damarlarında aterosklerotik plaklar olarak tanımlanan patolojik kolesterol birikimi olabilir. Bu durum, klinik olarak ateroskleroz olarak tanımlanır

Kolesterol yıkımı Kolesterol halka yapısı insanlarda CO2 ve H2O’ya yıkılamaz. Daha ziyade bütün sterol halkası olarak vücuttan şu şekilde uzaklaştırılır: Feçesle atılan safra asitlerine dönüşür Safra içine salgılanır, böylece kolesterol atılmak üzere barsağa taşınır. Barsaktaki kolesterolün bir kısmı atılmadan barsaktaki bakterilerce değiştirilir ve kolesterolün indirgenmiş türevleri olan koprostanol ve kolestanol oluşur.

Safra asitleri ve safra tuzları Safra asitleri 24 karbonlu steroid bileşikleridir. Safra asitleri karaciğerde kolesterolden sentezlenir. Sentezlenen primer safra asitleri: “kolik asit” ve “kenodeoksikolisasit” tir ve bunlar en fazla rastlanılan safra asitleridir.

SAFRA ASİTLERİ Safra asitlerinin sentezinde Hız kısıtlayıcı basamak 7-hidroksilaz tarafından steroid halkasının 7.karbonuna 1 OH grubu bağlanmasıdır. Bu enzim kolik asitle inhibe edilir. 7-hidroksilaz enzimi NADPH, O2, sitokrom P450 ve NADPH:sitokrom P450 redüktaz gerektirir. KOENZİM ASKORBİK ASİTTİR

Safra asitlerinin yapısı: Safra asitleri amfipatiktir. Barsakta emülsifiye edici ajanlar olarak işlev görürler. Safra tuzları kolesterol atılımı için önemli olan tek mekanizmayı oluşturur. Kolesterol atılımını iki şekilde sağlar: *hem kolesterol’ün metabolik bir ürünü olarak, *hem de kolesterolün safraya atılımı için gerekli esas çözücü olarak Barsak florası safraya bağlıdır

Safra tuzlarının sentezi: Safra asitleri karaciğerden uzaklaşmadan önce 1 molekül glisin veya taurinle konjuge edilir. Oluşan bu yeni bileşikler safra tuzlarıdır. Primer safra tuzları: Glikokolik asit Glikokenodeoksikolik asit Taurokolik asit Taurokenodeoksikolik asit Safrada glisin formunun taurin formuna oranı 3/1’dür. Safra tuzları artmış amfipatik özelliklerinden dolayı safra asitlerinden daha etkili deterjanlardır. Bu nedenle sadece konjuge formları (yani safra tuzları) safrada yer alır.

Taurin: Sistein katabolizmasının son ürünüdür Taurin: Sistein katabolizmasının son ürünüdür. Retina ve merkezi sinir sisteminde bolca bulunur. Ayrıca karaciğer dahil tüm dokularda da bulunmaktadır. Barsakta bakterilerce glisin ve taurin ayrılabilir. Ayrıca primer safra asitlerinden bir kısmında OH grubu çıkartılarak sekonder safra asitleri oluşabilir (özellikle kalın barsaklarda). Oluşan sekonder safra asitleri Kolik asidden  Deoksikolik asid Kenodeoksikolik asidden  Litokolik asid oluşur.