GRİP Ayırıcı Tanı Tedavi Seçenekleri Prof. Dr. Reşat ÖZARAS İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Enfeksiyon Anabilim Dalı

20. Yüzyıldaki Pandemilerin Özellikleri Ölüm* Özellik Virus tipi 1918-1919 Ispanyol Gribi 500,000 15-35 yaş grubunda mortalite yüksek. Hızla solunum yetmezliği ve ölüme götüren ağır seyir A (H1N1) 1957-1958 Asya Gribi 70,000 Mortalite daha çok çocuk ve yaşlılarda, ılımlı bir virüs A (H2N2) 1968-1969 Hong Kong Gribi 34,000 Asya gribine benzer A (H3N2) 1977 Rus Gribi 25,000 Ölenlerin yaklaşık %25’i yaşlılar. 1918-1919 pandemisine benzer A (H3N2) ve

1918 influenza pandemisi, Oakland

1918 influenza pandemisi, Iowa

DSÖ Verileri-1998 Ölüm: 54 milyon İnfeksiyona bağlı ölüm: 13 milyon Pnömoni: 3,5 milyon AIDS: 2,3 milyon İshal: 2,2 milyon Tüberküloz: 1,5 milyon Sıtma: 1,1 milyon Kızamık: 1 milyon Grip: 300 bin * * In 1998, the World Health Organization estimated that infectious diseases caused over 13 million deaths — almost a quarter of the 54 million deaths worldwide13. Among the most common causes of mortality were the three diseases that had been so common in the developed world at the beginning of the twentieth century: pneumonia (3.5 million), diarrhoeal disease (2.2 million) and tuberculosis (1.5 million). Other important infectious causes of death were AIDS (2.3 million), malaria (~1.1 million) and measles (1.0 million). Many of these deaths, particularly from pneumonia and diarrhoeal disease, occurred in small children. The societal and technological advances that had influenced infectious diseases in the developed world had less of an effect in the developing world.

Ryan JR. Pandemic influenza

İnfluenza: Global bir Problem İnfluenza salgınları 5-8 hafta sürer1 kış aylarında olur her iki yarım kürede Dünya nüfusunun %10–20 sini etkiler2 İnfluenza’nın patlayıcı tarzda salgınları Kuzey ve Güney yarım kürelerde sonbahar sonu ve kış ayları süresince her yıl olur Salgınlar belirli bölgelerde 5-8 hafta sürer ve bu süre içerisinde tüm popülasyon üzerinde hızlı yayılım gösterebilir ve etki gösterebilir. [1] Gerçekte, tüm dünya popülasyonunun %10-20 sinin influenza epidemisinden etkilendiği tahmin edilmektedir.[2] Referanslar 1. Cox ve ark. Infect Dis Clin North Am 1998; 12: 27–38. 2. Turner ve ark. Health Technol Assess 2003; 7: 1–170. 1. Cox ve ark. Infect Dis Clin North Am 1998; 12: 27–38. 2. Turner ve ark. Health Technol Assess 2003; 7: 1–170.

İnfluenza Nedir? Grip Influenza A ve B virüslerinin neden olduğu, yüksek oranda bulaşıcı solunum sistemi hastalığı Aniden görülen semptomlar: Yüksek ateş, kuru öksürük, kas ağrısı, keyifsizlik, baş ağrısı, boğaz ağrısı ve burun tıkanıklığı Etkileri 1-2 hafta sürebilir Kişi, aile, toplum, ekonomi üzerinde yüksek güçlü etki Duyarlı popülasyonda yüksek mortalite oranına neden olur İnfluenza, temel olarak üst solunum yoluna saldıran virüs neden olur. Semptomların ani başlangıcı ile karakterize ve aerosol aracılığıyla insandan insana geçer(öksürük/hapşırma) İnfluenzanın tipik inkübasyon periyodu 1-4 gün arasındadır, ortalama 2 gündür. Yetişkinler semptomlar başlamadan önceki günlerde ve hastalığın başlangıcından sonraki yaklaşık beş gün süresince enfekte olabilirler. Çocuklar 10 günden fazla enfekte olabilirler ve genç çocuklar hastalıkları başlamadan önceki birkaç gün süresince hastalığı yayabilirler. İnfluenza hastalığı, öksürük ve kırgınlık 2 haftadan uzun süre devam etmesine rağmen, hastaların çoğunluğunda 3-7 gün sonrasında tipik olarak iyileşir. Çok genç kişilerde, yaşlılar ve farklı tıbbi problemleri olan insanlarda (örn.kronik kalp ve solunum sistemi hastalıkları) influenza ciddi riskler taşır ve ciddi komplikasyonlara veya ölüme neden olabilir. Referanslar 1. Nicholson. In: Textbook of Influenza (1998), pp. 219–64. 2. Nicholson ve ark. Lancet 2003; 362: 1733–45. Nicholson et al. Lancet 2003; 362: 1733–45.

Grip; paçavra hastalığı

Kuluçka süresi 1-2 gündür Hastalık belirti ve bulguları geniş: Ateşsiz, solunum semptomlarının ön planda olduğu form Sistemik belirti ve bulguların ön planda olduğu form Ani başlangıç Boğazda hafif hiperemi olabilir. UpToDate 2009

Düzelme: 2-5 gün (bazı hastalarda >1 hafta) Halsizlik, kırıklık, çabuk yorulma: haftalarca sürebiliyor

Ayırıcı tanı Soğuk algınlığı-nezle

Grip mi Soğuk Algınlığı mı? Semptomlar Grip Soğuk Algınlığı Ateş Genellikle yüksek, 3-4 gün Olağan değil Başağrısı Evet Olağan değil Genel ağrılar Olağan, sıklıkla şiddetli Hafif Yorgunluk,güçsüzlük 2-3 hafta sürebilir Orta Aşırı Yorgunluk Erken ve şiddetli Asla Burun tıkanıklığı/Boğaz ağrısı Bazen Yaygın Sürveyans bilgilerine ek olarak, hastalarda tam bir influenza teşhisi gerekmektedir. Bu, hasta semptomlarının bilgisi alınarak sağlanabilir. İnfluenza genellikle ani olarak başlar ve tipik olarak görülen influenza semptomları: Solunum yolu semptomları: kuru öksürük, boğaz ağrısı, burun tıkanıklığı Yapısal (sistemik) semptomlar: ateş, baş ağrısı, üşüme, yorgunluk, vücut ağrıları Bulantı kusma gibi semptomlarda oluşabilir, özelliklede genç çocuklarda. İnsanların çoğunluğu birkaç gün hasta olmasına rağmen, bazı insanlar daha fazla oranda ciddi olarak hasta olabilirler ve hospitalizasyona ihtiyaç duyabilirler.[1] Diğer solunum yolu virüsleri, örneğin soğuk algınlığı (veya solunum yolu virüsleri) influenza gibi aynı klinik semptomlara neden olabilirler. Genel olarak, bununla beraber, soğuk algınlığı olan hastalarda semptomlar daha çok aşamalı olarak başlangıç gösterir ve yalnızca nadiren ateş, üşüme veya baş ağrıları olur. Ayrıca az oranda kas ağrıları ve sızıları rapor edilebilir.[2] Referanslar 1. Eccles. Lancet Infect Dis 2005; 5: 718–25. 2. Zambon et al. Arch Intern Med 2001; 161: 2116–22. Hapşırma Bazen Olağan Göğüste rahatsızlık Genel: Şidetli olabilir Hafif- orta şiddette Öksürük Kuru öksürük Genellikle hiç National Institute of Allergy and Infectious Diseases

Soğuk algınlığı etkenleri 6 virus ailesi Orthomyxoviridae (İnfluenza virüsü) Paramyxoviridae (Parainfluenza, RSV) Picornaviridae (Rhinovirus-89 tip, Coxsackievirus, Echovirus, Poliovirus) Coronaviridae (Coronavirus) Adenoviridae (Adenovirus) Herpetoviridae (HSV, EBV)

Komplikasyonlar Pnömoni: en sık Genellikle altta yatan hastalığı olan hastalarda Kardiyovasküler Pulmoner Renal hastalığı olanlar DM İmmünsüpresyon Bakımevi ve huzurevinde kalanlar 50 yaşın üzerinde olanlar

Pnömoni Primer (gribin kendisinin yaptığı) Belirti-bulgular (yüksek ateş, dispne, ağır olgularda siyanoz) giderek artar Sekonder (üzerine eklenen bakteriyel) Belirti- bulgular gerilemişken tekrar ortaya çıkar Gripten ölümlerin ¼’ü Pnomokok, stafilokok

22 ,K, SLE 76, K, Serebrovasküler hastalık

Miyozit, rabdomiyoliz Miyalji çoğu grip olgusunda görülür Gerçek miyozit, seyrek Ayak kaslarında aşırı duyarlılık, ağır olgularda şişlik/ödem

SSS komplikasyonları: ensefalit, transvers miyelit, aseptik menenjit, Guillain-Barré sendromu… Miyokardit, perikardit

İnfluenza Çok Bulaşıcıdır İnfluenza virüsü, öksürme ve hapşırma sırasında damlacıklar ile haya yoluyla yayılır.[1] Daha sonra viral partiküller ikinci kişinin burun, boğaz ve akciğer hücrelerine yapışır. Enfekte olmuş her bir hücre influenza fabrikası haline gelir ve fazla virüs yapar ve diğer hücreleri enfekte eder. Burun, boğaz ve akciğer hücrelerindeki hasarlar kişinin öksürmesine sebep olabilir, böylece influenza virüsünün diğer insanlara yayılmasına neden olur. Birkişi elleri ile influenza virüsünü toplarsa ve burun, ağız ve gözlere dokunursa (indirekt kontakt) yüzey üzerindeki virüs partikülleri infeksiyona neden olabilir.[1] Reference 1. Bridges ve ark. Clin Infect Dis 2003; 37: 1094–101. Öksürme ve hapşırma ile virüs, damlacıklar ve küçük aerosol partikülleri ile yayılır Virüs vücuda burun, ağız ve göz yoluyla girer

Bulaşma Öksürük, hapşırma İnfluenza mevsimi El teması ve elbise-havlu- yemek kapları vb ile İnfluenza mevsimi Aralık – Nisan Tropikal bölgede her mevsim Epidemiler ılıman iklim kuşağında ve kuzey yarımkürede Ekim-Nisan aylarında, güney yarımkürede Mayıs-Eylül aylarında görülür. Tropikal bölgelerde tüm yıl boyunca saptanabilir (Where or how influenza A virus persists between outbreaks in temperate zones is unknown. It is possible that influenza A viruses are maintained in the human population on a worldwide basis by person-to-person transmission and that large population clusters support a low level of interepidemic transmission. Alternatively, human strains may persist in animal reservoirs ). The initial event in influenza is infection of the respiratory epithelium with influenza virus acquired from respiratory secretions of acutely infected individuals. In all likelihood, transmission occurs via aerosols generated by coughs and sneezes, although hand-to-hand contact, other personal contact, and even fomite transmission may take place.

Tanı nasıl konur? Salgında Salgın yokken

Salgında Tanı %80 Klinik bulgularla Ateş, öksürük, halsizlik/kırıklık Hapşırmanın olmaması 3744 erişkinin değerlendirildiği bir çalışmada 48 saat içinde gelişen ateş ve öksürük gözönüne alındığında %80 Arch Intern Med 2000;160:3243

Tipik Bir Grip Hastası Yüksek ateş (hap içmesem düşmüyor) Kas ve eklem ağrıları (her tarafım ağrıyor) Halsizlik (kalkıp bir bardak su almaya halim yok) Öksürük var (Öksürünce kaburgalarım ağrıyor) Çevrede benzer bulguları olan birileri var (Bana falandan geçti!)

Tipik Bir Nezle (soğuk algınlığı) Hastası Burun akıntısı Hapşırma Ateş yok Hafif bir halsizlik, kırıklık

Salgın Yokken Klinik bulgular yetmez! Üst solunum yolu enfeksiyonu olan 497 yaşlı hastaların değerlendirildiği bir çalışmada %43’ünde etken izole edilebilmiş: en sık rhinovirus (%52), coronavirus (%26), Influenza A ve B (%10) BMJ 1997;315:1060

Salgın Yokken Tanı Seroloji Hızlı tanı testleri (IF, ELISA, PCR) Virus kültürü Araştırma, epidemiyoloji….

İnfluenza Virüsü Nöraminidaz Hemaglutinin RNA Influenza virüs partikülleri küresel veya oval şeklinde ve polimeraz kompleksleriyle bağlantılı olarak tek zincirli RNA molekülünün (C tipi influenza 7 RNA segmentine sahiptir) sekiz farklı bölümünü içerir. RNA/polimeraz kombinasyonu nükleoprotein ile çevrilidir ve iç yüzeyinde protein iskeleti olan lipid tabakası ile çevrili ribonükleoprotein olarak tanımlanır[1] Membran kılıfı üç önemli protein içerir: iki spike glikoprotein (hemaglütinin ve nöroaminidaz) ve membran-iyon kanalı (influenza A için M2 proteini, İnfluenza B için NB proteini). Spike’ların %80’i hemaglütinin’dir ve konak hücreye influenza virüsünün yapışmasını sağlar ve internalizasyonu başlatır. Snike’ların geri kalan %20 si nöroaminidaz içerir. Nöroaminidazlar konak hücreden yeni üretilen konak hücrelerinin serbestlenmesini hızlandırıır.[2] Referanslar 1. Ruigrok. In: Textbook of Influenza (1998), pp. 29–42. 2. Laver ve ark. Sci Am 1999; 380: 78–87. M2 proteini (yalnız A tipi)

İnfluenza Virüsü ve Hastalık Çekirdekte coğalma gerçekleşir Hemaglutinin, sialik aside bağlanır Virüs, hücre içine alınır Virüs inhalasyon yoluyla alındığında, nasofarenks yüzeyinden ve/veya bronşiyal dallanmalardaki kübik epitel hücerelerinden girer. Hemaglütinin konak hücrenin yüzeyindeki sialik asit rezidülerine bağlanır, virüs sonra hücre çekirdeğine penetre olabilir, böylece hücrenin virüsü hücre içine alması başlar. Virüs hücre çekirdeğine penetre olur ve replikasyon işlemi başlar.[1–3] pH’a bağımlı füzyon ve kaplama olayları sonucunda viral genom sitoplazmaya geçer, replikasyon olayı çekirdekte olur.[2] Replikasyonu takiben, yeni oluşan RNA çekirdekten ayrılır, progeny virüsler biraraya toplanır ve hücre membranında tomurcuk oluşturur.[2] Virüs replikasyonu hücre ölüm işlevini başlatır ki bu virüs salınımından birkaç saat sonra oluşur.[1] References 1. Laver et al. Sci Am 1999; 280: 78–87. 2. Skehel and Wiley. Vaccine 2002; 20: S51–4. 3. Treanor. In: Mandell, Douglas & Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th ed. (2000), pp. 1823–49.

AŞILAMA

Aşı kimlere uygulanmalı? ACIP-CDC önerileri-2006 1-Enfeksiyonla ilişkili komplikasyonlar için riskli gruplar Yaş  65, Huzur evleri ve bakım evlerinde kalan kronik hastalığı olan kişiler, Akciğer ve kardiyovasküler sisteme ait kronik hastalığı olan yetişkin ve çocuklar Kronik metabolik hastalık (DM), renal disfonksiyon, hemoglobinopati, immunsupresyon nedeni ile önceki yıl düzenli olarak izlenen veya hospitalize edilen yetişkin ve çocuklar Aspirin almak zorunda olan 6 ay-18 yaş arasındaki çocuklar İnfluenza mevsimi sırasında gebeliklerinin ikinci veya üçüncü trimestrinde olacak olan kadınlar

Aşı kimlere uygulanmalı? ACIP-CDC önerileri-2006 2-50-64 yaş arasındaki kişiler 3-Yüksek riskli kişilere influenza bulaştırabilen gruplar Sağlık çalışanları (doktor, hemşire ve diğer) Huzur evleri ve kronik hastalığı olanların kaldığı bakım evlerinde çalışan personel Yüksek riskli kişilerin yaşadığı ev halkı

Uygulama 6 aylıktan büyüklere İM 6-35 ay arası 0, 25 ml <9 yaş: 1 ay arayla 2 doz Yetişkinlerde deltoid , bebeklerde uyluk anterolateral bölgeye uygulanır, Her yıl uygulanmalıdır, Uygulama zamanı : Ekim - Kasım ortalarına kadar Yumurtaya hipersensitivitesi olan kişilerde uygulanmamalıdır If the vaccine virus and the currently circulating viruses are closely related, 50 to 80% protection against influenza would be expected. Presently available inactivated vaccines have been highly purified and are associated with few reactions. Up to 5% of individuals experience low-grade fever and mild systemic symptoms 8 to 24 h after vaccination, and up to one-third develop mild redness or tenderness at the vaccination site. Since the vaccine is produced in eggs, individuals with true hypersensitivity to egg products either should be desensitized or should not be vaccinated.

Antijenik değişim Antijenik drift Antijenik shift Shift

Antijenik Drift Daha sık aralıklarla oluşur H(daha çok) veya N (kısmen) genlerinde ortaya çıkan değişikliğe bağlı olarak ortaya çıkar Drift 1-3 yılda bir olabilen epidemilerin nedenidir 1968 yılından 1979 yılına kadar yılda ortalama 7.9 nükleotid ve 3.4 amino asit değişikliği ortaya çıkmıştır. Bu HA amino asit kompozisyonundaki yıllık %1 değişikliğe eşitdir . Antijenik drift yıllık epidemilerden sorumludur.

Antijenik Drift Değişim hızı:7.9 nükleotid, 3.4 aa/yıl RNA Hemaglutinin Nöraminidaz Antikorlar Siyalik asid Değişim hızı:7.9 nükleotid, 3.4 aa/yıl

Antijenik Shift Dramatik sonuçlar doğurur Genetik yeniden yapılanma sonucudur Bir hayvan konağı enfekte eden farklı virüsler arasında bir veya daha fazla yeni RNA segmentinin yeniden yapılanmasıyla oluşur Değişiklikler : HA, NA veya her ikisinde Oluşan yeni suşlar büyük epidemiler ve pandemilerden (10-40 yılda bir) sorumludur

Antijenik shift An example of an antigenic shift involving both the hemagglutinin and the neuraminidase is that of 1957, when the predominant influenza A virus subtype shifted from H1N1 to H2N2; this shift resulted in a severe pandemic, with an estimated 70,000 excess ölümler (i.e., ölümler in excess of the number expected without an influenza epidemic) in the United States alone. In 1968, an antigenic shift involving only the hemagglutinin occurred (H2N2 to H3N2); the subsequent pandemic was less severe than that of 1957. In 1977, an H1N1 virus emerged and caused a pandemic that primarily affected younger individuals (i.e., those born after 1957

Özgün Antiviral Tedavi Ne Zaman Verelim? Parasetamol Non-steroidler (Aspirin verilmemeli-Reye sendromu!) Antitussifler Özgün antiviraller Adamantanlar (amantadin, rimantadin-DİRENÇ) Nöraminidaz inh. (oseltamivir, zanamivir)

Oseltamivir Nasıl Etki Eder?

Özgün Antiviraller Influenza A ve B’ye etkili Influenzaya bağlı yatış süresini kısaltır Hastalığın şiddetini ve komplikasyon görülme sıklığını azaltır Mortaliteyi azaltır Arch Intern Med 2003;163:1667 Antivir Ther 2007;12:501 Clin Infect Dis 2007;45:1568 J Am Geriatr Soc 2002;50:608

Antiviral Tedavi Verilmesi Önerilen Hastalar (Lab. tanılı) influenza pnömonisi olanlar (Lab. tanılı) influenza pnömonisi ve bakteriyel pnömonisi olanlar (Lab. tanılı) influenzası olup komplikasyon için yüksek risk taşıyanlar Huzurevi ya da bakımevinde kalanlar Pulmoner hastalık Kardiyovasküler hastalık Malinite Kronik renal yetmezlik DM İmmünsüpresif hastalar Nörolojik hastalıklar MMWR Recomm Reb 2008;57:1

Özellikle ilk 48 saat içinde verilmeli Yüksek riskli hastalarda 48 saatten sonra da önerilebilir 3. trimesterdeki gebelere 2. trimesterde olup da komplikasyon için risk taşıyanlar gebelere tedavi önerilir. Obstet Gynecol 2006;107:1315

Antiviral Profilaksi Aşılamaya rağmen salgınlar olabilmekte: Bakımevlerinde aşılama oranı %80-98 oranlarında olmasına rağmen salgın gözlenmiş Clin Infect Dis 2004;39:459 Antiviral profilaksi %70-90 oranında etkili UpToDate Online 16.3

Antiviral Profilaksi: Kimlere? Yüksek riskli olup aşıyı takiben 2 hafta içinde maruz kalanlar Yüksek riskli olup aşı yapılamayanlar Aşının salgın yapan virüsle örtüşmediği durumlarda yüksek riskli hastalar, yakınları, sağlık çalışanları İmmünsüpresif hastalar Gribin görüldüğü bakımevi ve huzurevinde kalanlara Aşısız tüm gebelere (3. trim.) ve 2 trimesterde olup gribe maruz kalan gebelere MMWR Recomm Reb 2008;57:1

Pediatride kullanımı Tedavi ve profilaksi kullanım felsefesi erişkine benzer 1 yaşın altında önerilmez (veri yok) Riskli hasta kadar birlikte yaşayanlar/bakımını yapanlar da düşünülmeli

Oseltamivir (Tamiflu®) pediatrik dozları Vücut ağırlığı (kg) Tedavi dozu Profilaksi dozu ≤15 5 gün boyunca günde iki kez 30mg 10 gün boyunca günde bir kez 30mg 15-23 5 gün boyunca günde iki kez 45mg 10 gün boyunca günde bir kez 45mg 23-40 5 gün boyunca günde iki kez 60mg 10 gün boyunca günde bir kez 60mg >40 5 gün boyunca günde iki kez 75mg 10 gün boyunca günde bir kez 75mg Kapsül 75 mg Oral süsp. 12 mg/mL

Kontrol Maske El yıkama Hasta olanların topluluktan, (işten, okuldan…) uzak tutulması

Kontrol Aşılama Özgün tedavi ve profilaksi