Tümör Belirteçleri Prof. Dr. Yıldız Dinçer

Çeşitli kanser türlerinde bazı moleküllerin üretimi aşırı bir şekilde artmaktadır. Enzim, protein veya hormon yapısında olabilen bu moleküllere Tümör Belirteçleri adı verilmektedir.

İyi bir tümör belirteci şu özelliklere sahip olmalıdır: Ya sadece tümörün bulunduğu dokuda bulunmalı ya da tümör tarafından sentezlenmelidir. Sağlıklı dokularda bulunmamalıdır. Sağlıklı kişilerde ve benign durumlarda plazma düzeyi çok düşük olmalıdır. Dokuya spesifik olmalı eğer diğer dokularda da sentezleniyorsa immünolojik özellikleri farklı olmalıdır.

Plazmadaki düzeyi tümörün büyüklüğü ve aktivitesi ile orantılı olmalıdır. Yarı ömrü çok uzun olmamalıdır. Tümör henüz çok küçük olsa bile plazmada ölçülebilecek düzeyde bulunmalıdır.

Tümör belirteçlerinin sınıflandırılması Tümör belirteçlerini moleküler yapılarına göre aşağıdaki gibi sınıflandırmak mümkündür:

Enzimler, izoenzimler Hormonlar Onkofetal Antijenler Monoklonal antikorlar tarafından tanınan karbonhidrat epitoplar Reseptörler Genetik değişiklikler

Tümör belirteçlerinin klinikte kullanımı Genel popülasyonda tarama Semptomatik hastaların ayırıcı tanısında Kanserin klinik evrelendirmesinde Tümör hacminin öngörülmesinde Prognozun izlenmesinde Tedavinin başarısının değerlendirilmesinde Reküransların yakalanmasında Tedavi yanıtının izlenmesinde

İdeal olarak; bir tümör belirtecinin asemptomatik kişilerde tarama amaçlı kullanılabilmesi için sadece tümör hücresi tarafından üretilmesi, sağlıklı kişilerde bulunmaması gerekir. Ancak tüm tümör belirteçleri normal, benign ve kanserli dokularda bulunmakta olup, tarama için hiç biri spesifik değildir.

Gerçekte; tek bir tümöre spesifik çok az belirteç vardır Gerçekte; tek bir tümöre spesifik çok az belirteç vardır. Belirteçlerin pek çoğu aynı doku tipinden kaynaklanan farklı tümörlerde bulunmaktadır. Ancak tümör belirteçleri tümör dokusunda veya kanserli hastalara ait plazmada, sağlıklı kişilerdekinden ve benign koşullardakinden daha yüksek miktarlarda bulunmaktadır.

Tümör belirteçlerinin düzeyi klinik evrelendirmede yardımcıdır Tümör belirteçlerinin düzeyi klinik evrelendirmede yardımcıdır. Plazmadaki düzeyi tümörün alevlendirmesini yansıtır. Tümör belirtecinin tanı konduğu andaki plazma düzeyi, kanserin prognozu ve sağkalım süresi ile ilişkili bir göstergedir. Başarılı bir başlangıç tedavisi sonrasında (çoğunlukla cerrahi) belirtecin plazma düzeyi azalır. Azalma hızı belirtecin yarı ömrü kullanılarak tahmin edilebilir. Belirtecin plazma düzeyindeki azalmanın hızı, tedavinin başarısını gösterir. Reküranslarda belirtecin plazma düzeyi tekrar artar.

Klinikte kullanılan tümör belirteçleri Alkali Fosfataz (ALP): Artmış ALP aktivitesi primer veya segonder kc kanserinde, kemik metastazlarında görülür. Over, akciğer, trofoblastik ve gastrointestinal kanserler ile Hodgkin’s hastalığında plasental ALP artmaktadır.

Prostatik asit fosfataz (PAP): Prostat kanserlerinin evrelendirilmesinde ve tedavinin izlenmesinde yararlıdır. Osteogenik sarkoma, multiple myeloma, kemik metastazları ile osteoporoz, hiperparatiroidizm’de de serum PAP aktivitesi artmaktadır.

Prostat spesifik antijen (PSA) Prostat dokusunda sentezlenen ve seminal pıhtılaşmayı engelleyen bir glikoproteindir. Klinikte PAP’ın yerini PSA almıştır. Tarama ve erken teşhiste PAP’dan çok daha spesifiktir. PSA organ spesifik bir belirteçtir. Ancak son yıllarda meme ve böbrek dokusunda da sentezlendiği belirlenmiştir. Normal, benign, hiperplazik ve malign prostat dokularında bulunur fakat vücudun diğer dokularında bulunmaz. Dolaşımda iki farklı formda mevcuttur. Büyük bir kısmı proteinlerle kompleksleşmiş olup, küçük bir kısmı serbesttir.

Prostat kanserinin erken evre teşhisinde PSA ölçümü tek başına yeterli değildir. Çünkü PSA diğer prostatik hastalıklarda, mesane kateterizasyonunda, dijital rektal muayenede de artmaktadır. Duyarlı, doğru bir teşhis için PSA dijital rektal muayene ve transrektal ultrasonografi ile birlikte kullanılmalıdır.

Prostatik kanserin benign prostatik hiperplaziden ayırtedilmesinde serbest PSA/total PSA oranı önemli bir göstergedir. Serum PSA düzeyi klinik evre, patolojik grade ve metastaz ile koreledir. Klinikte en önemli kullanımı tedavinin (prostatektomi, radyoterapi veya antiandrojen tedavi) izlenmesindedir.

Tedavi sonrasında PSA düzeyi 2-3 haftada ölçülebilir limitin altına düşmelidir. Bu süre sonunda PSA hala yüksekse resüdial tümör düşünülür. Radyoterapi sonrasında residüal kanserin teşhisinde PSA dijital rektal muayeneden daha iyi bir göstergedir.

Antiandrojen tedavinin serum PSA düzeyi üzerinde antitümör etkisinden bağımsız, indirek olarak azaltıcı etkisi vardır. Bu durum gözden kaçırılmamalıdır.

Kalsitonin: Kalsitonin kan kalsiyum düzeyini azaltan bir hormondur. Medullar tiroid karsinomunda düzeyi genellikle artmaktadır. Kalsitonin düzeyi tümör volümü ve metastaz ile koreledir. Tedavinin izlenmesi ve reküransların teşhisinde yaralıdır.

Medullar tiroid karsinomu dışında akc, meme, böbrek, kc kanserleri ile pulmoner hastalıklar, pankreatit, hiperparatiroidizm, Paget hastalığı, myeloproliferatif hastalıklar ve gebelikte de serum kalsitonin düzeyi artmaktadır.

Human koryonik gonadotropin (hCG) Gebelikte sentezlenen bir glikoproteindir. Plasenta ve bazı testis tümörleri için belirteçtir. hCG kan-beyin bariyerini geçemez. BOS’ta yüksek düzeyde bulunması beyine metastazı gösterir. hCG düzeyi tümör volümü ve hastalığın prognozu ile koreledir.

Onkofetal antijenler:AFP VE CEA AFP: Glikoprotein yapısında olup, hepatoselüler ve germ hücre karsinomalarında belirteçtir. AFP düzeyi gebelik ve kronik kc hastalıklarında da artmaktadır. AFP hepatoselüler karsinomada tarama, prognozun belirlenmesi ve tedavinin izlenmesinde yararlıdır.

Gebelik haricine, AFP düzeyinin >1000 µg/L olması hepatoselüler kanser göstergesidir. AFP düzeyi sağkalım süresi için de iyi bir göstergedir. Sağlıklı kişilerde serum AFP düzeyi <10 µg/L dir. Kanserli hastalarda serum AFP düzeyi >10 µg/L ve bilirubin düzeyi >2 mg/dl ise sağkalım süresi kısadır.

AFP ve hCG’nin birlikte ölçümü germ hücre tümörlerinin sınıflandırılması ve evrelendirilmesinde yararlıdır. Bu tip tümörlerde bu belirteçlerin biri veya her ikisi artmaktadır.

CEA: En iyi tanımlanmış tümör belirteçlerinden biri olup, bir tümör hücre yüzey proteinidir. Kolorektal, gastrointestinal, akc ve meme kanserleri için bir markırdır. Serum CEA düzeyi siroz, pulmoner amfizem, rektal polpler, ulseratif kolit ve benign meme hastalıklarında da artmaktadır.

Bazı tümör hücreleri CEA üretmediğinden tarama amaçlı kullanılamaz. Klinik evrelendirme ve tedavinin izlenmesinde yararlıdır.

Karbonhidrat belirteçler: Bu grupta yer alan belirteçler ya tümör hücre yüzey antijenidir, ya da tümör hücrelerinden salınmaktadırlar. Bunlara karşı geliştirilmiş monoklonal antikorlar aracılığı ile seruma ölçülebilmektedirler.

CA 15-3 Meme kanseri için belirteçtir. Pankreatik, akc, over, kolon ve kc kanserleri ile bazı benign meme ve kc hastalıklarında da serum CA 15-3 düzeyi artmaktadır. Tanı için yararlı olmayıp, tedavinin izlenmesinde iyi bir göstergedir.

CA 125 Over ve endometriyal kanserler için belirteç olmakla birlikte çok spesifik değildir. Pankreatik, akc, meme, kolorektal ve GİSnal kanserler ile siroz, hepatit, endometriyozis, perikarditis ve erken gebelikte de serumda düzeyi artmaktdır.

İlk tedavi sonrasında residüal kanserin teşhisinde yaralıdır. 65 kU/L den küçük preoperatif CA 125 değerine sahip hastalarda sağkalım süresi 5 yıldan daha fazladır. CA 125 düzeyi over kitlesi bulunan kişilerde malign/benign ayırımında yararlıdır.

35 kU/L cut-off değeri ile malign hastalıklar %78 duyarlılıkla belirlenebilmektedir. Serum CA 125 düzeyi reküransların saptanmasında %75 doğrulukla kullanılabilmektedir.

CA 19-9 Kolorektal ve pankreatik karsinoma için belirteçtir. Hepatobilier, gastrik,hepatoselüler ve meme kanseri ile pankreatit, hepatit, nefropati ve benign GİSnal hastalıklarda da serumda düzeyi artar.

CA 19-9düzeyi pankreatik kanserlerde klinik evre ile koreledir. Pankreatik ve kolorektal kanserlerde tedavinin izlenmesinde yararlıdır. Rekürans durumunda radyografik ve klinik bulgulardan daha önce serumda CA 19-9 düzeyi artmaktadır.

Protein belirteçler: Bu grupta yer alan en önemli belirteçler β2 mikroglobulin, ferritin, tiroglobulin ve monoklonal immunglobulindir.

β2 mikroglobulin: Multiple myeloma ve Hodgkin lenfoma için belirteçtir. Kronik inflamasyon ve viral hepatitte de yükselmektedir.

Ferritin: Hodgkin lenfoma, lösemi, akc, kc ve meme kanseri için belirteçtir. Tiroglobulin: Diferansiye tiroid kanserinin teşhisinde iyi bir markırdır.

Immunglobulin: Monoklonal immunglobulin multiple myeloma için belirteçtir. Monoklonal paraproteinler serum protein elektroforezinde globulin bölgesinde keskin bir band olarak belirirler. İdrarda bulunan Bence-Jones paraproteini serbest bir monoklonal immunglobulin hafif zinciridir.

Reseptör belirteçler Östrojen ve progesteron reseptörlerinin varlığı meme kanserinde hormon tedavisi için iyi bir göstergedir. Östrojen ve progesteron reseptörü (+) olan hastalar hormonal tedaviye daha iyi yanıt verme eğilimindedirler.

Hormon reseptörleri prognozu gösteren markırlardır Hormon reseptörleri prognozu gösteren markırlardır. Reseptör (+) hastalarda sağkalım süresi daha uzundur. Meme kanserli hastalardan çıkartılan tümörlerde sitoplazmik östrojen reseptörleri rutin olarak ölçülmektedir. Meme kanserli hastaların %60 ında Östrojen reseptörü (+) bulunmaktadır.

Östrojen reseptörü (+) hastaların yaklaşık 2/3 ü, östrojen reseptör (-) hastaların %5 ‘i hormonal tedaviye yanıt vermektedir. Progesteron reseptörü ölçümü östrojen reseptör ölçümüne adjuvan olarak yapılmaktadır. Çünkü progesteron reseptörü sentezi için östrojen etkisi gerekmektedir.

Tümör dokusunda progesteron reseptörü ölçümü, bu dokuda östrojen etkisinin tam olduğunun göstergesidir. Progesteron ve östrojen reseptörlerinin her ikisi de (+) olan hastalar hormonal tedaviye daha iyi yanıt vermektedir.

C-erbB2 (HER-2 Neu) Epidermal büyüme faktörü (EGF) resptörü olduğu halde EGF bağlayıcı bölgesi yoktur. EGF sinyal iletiminde ko-reseptör olarak fonksiyon görür. C-erbB2 nin aşırı ekspresyonu reseptörün liganddan bağımsız olrak aktivasyonuna ve artmış sinyal iletimine neden olur.Anjiyogenez ve metastazda önemli rol oynayarak karsinogenezde etkin rol oynar

Over, meme, pankreas,tükrük bezi, akciğer kanserlerinde C-erbB2 gen amplifikasyonu görülmektedir Herceptin spesifik C-erbB2 monoklonal antikoru olup, C-erbB2 aşırı eksprese eden tümörlerde büyümeyi inhibe etmek için klinikte kullanılmaktadır. Meme tümörlerinde C-erbB2 düzeyi ölçülmekte ve eğer C-erbB2 aşırı ekspresyonu varsa herceptin tedavisi uygulanmaktadır

Genetik belirteçler 1)Hedef genler Karsinogenezde rol oynayan 4 temel gen grubu vardır: *Protoonkogenler *Tümör baskılayıcı genler *Apoptozu düzenleyen genler *DNA onarımından sorumlu genler 2)Kromozomal translokasyonlar Protoonkogenler: Hücrelerin normal büyüme ve farklılaşmasını sağlarlar. Tümör baskılayıcı genler: DNA üzerinde oluşan hasarların tanınarak onarımını sağlarlar.

Protoonkogenler: Protoonkogenler hücrelerin normal büyüme ve farklılaşmasını sağlayan genlerdir. Çeşitli mekanizmalarla onkogene dönüşebilirler

Şüpheli protoonkogenler Ras geni Ras protoonkogeninin ürünü bir G proteinidir ve GTPaz aktivitesi vardır Mutasyona uğrayan ras geni GTPaz aktivitesini kaybetmiştir K-ras, N-ras genlerindeki bazı mutasyonlar akut myeloid lösemi ve nöroblastoma ile ilişkili bulunmuştur

Şüpheli tümör baskılayıcı genler Retinoblastoma (Rb) geni P53 geni P21 geni Bu genlerle ilgili araştırmalar henüz tamamlanmamış olup, rutin uygulamaları yoktur

Şüpheli DNA onarım genleri BRCA 1 ve BRCA 2 genlerindeki bazı değişikliler herediter meme ve endometrium kanseri ile ilişkili bulunmuş olup, son zamanlarda bazı laboratuarlarda ölçülmektedir Kolon kanserinde mismatch-onarım genlerinde mutasyonlar belirlenmiştir

Kromozomal translokasyonlar Bazı tümörlerde karakteristik olarak kromozomun bir bölümünün ayrılıp başka bir kromozoma bağlandığı, çoğunlukla bu değişimin karşılıklı olduğu belirlenmiştir Philadelphia kromozomu Kronik myeloid lösemide görülen Philadelphia kromozomunda 9. ve 22. kromozomlar karşılıklı olarak yer değiştirmiştir

C-myc geni: Burkitt lenfomasında hücre bölünmesini uyaran DNA bağlayıcı bir proteini kodlayan myc geninin kromozomal translokasyona uğradığı (kromozom 8 ve 14 arasında iki parça karşılıklı olarak yer değiştirmiştir) ve bu nedenle aktiflendiği belirlenmiştir