Renal Anemi Nedenleri-Sonuçları Dr. Şehsuvar Ertürk Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı TND Renal Anemi Çalışma Grubu Sürekli Eğitim Toplantısı İstanbul, 5 Nisan 2008

Sunu hedefi Kronik böbrek hastalığı anemisinin mekanizmalarını fizyopatolojisini klinik sonuçlarını bilmek

Sunu planı Renal anemi tanım, sıklık, belirleyiciler Normal eritropoez ve KBH’de durum Fizyopatolojik ve klinik sonuçlar

Renal anemi Erkek Hb < 13.5 g/dL Kadın Hb < 12 g/dL

Bright-1836 Anemia is a characteristic manifestation of chronic kidney disease

Renal anemi tedavisinde devrim (!?) Tarihçe Bright 1836 Üremi-Anemi Carnot-Deflandre 1906 Hemopoietine Miyake 1977 Pürifikasyon Lin/Jacobs 1985 Gen klonlanması rHuEPO Winearls/Escbach 1986-87 Klinik uygulama Renal anemi tedavisinde devrim (!?)

KBH’de Anemi prevalansı 1.058 hasta, ortalama yaş 66 yıl. KBH (prediyaliz) Evre 3 4 5 %16 %32 %51 De Nicola L, et al (TABLE in CKD Study Group). Kidney Int 69:538-545, 2006

KBH’de aneminin belirleyicileri Yaş Cinsiyet (kadın) Diabetes mellitüs Kalp yetersizliği GFR düşüklüğü Proteinüri

Levin A. Kidney Int 61 (Suppl 80):S35-S38, 2002

KBH’de 5 yıllık izlem sırasında Hb düzeyinde değişim: (A) Albümin atım hızına göre (B) Başlangıç GFR’ye göre Thomas MC, et al. Am J Kidney Dis 48:537-545, 2006

Pronormoblast Normoblast Eritropoez Pluripotent Stem Cell BFU-E CFU-e Pronormoblast Normoblast Retikülosit Eritrosit IL-3, IL-6, IL-11 GM-CSF, IL-3 IGF-1 EPO …….… ……… ……..

Kemik iliği-normal eritropoetik ada Sieff CA. UpToDate 16.1, 2008

Hipoksi / HIF-a / EPO Sieff CA. UpToDate 16.1, 2008

EPO Reseptör aktivasyonu Dimerizasyon Transfosforilasyon Fosforilasyon Protein (Scr homology 2) bağlanma noktaları oluşumu Lacombe C, Mayeux P. Nephrol Dial Transplant 14(Suppl 2):22–28, 1999.

EPO-biyolojik etki Singh AK. The Newer Erythropoietins. ASN Renal Week - November 2006

KBH’de aneminin etyolojisi Kemik iliği baskılanması EPO eksikliği/EPO direnci İnflamatuvar sitokinler Apopitoz, eritroid öncülerde azalma ACEi/ARB Demir eksikliği Malnutrisyon Absorpsiyon azalması GIS kayıpları (ASA, NSAID) İatrojenik (kan örneklemeleri) Hemodilüsyon (su ve sodyum birikimi) Rao M and Pereira BJG. Kidney Int 68:1432-38, 2005 Lewis BS, et al. Nephrol Dial Transplant 20(Suppl 7):vii3-6, 2005

Hematokrit-Epo düzeyi ilişkisi Sieff CA. UpToDate 16.1, 2008

Eritropoez - negatif düzenleme T lenfositler (CD8-supresor) eritropoetik aktiviteyi baskılar Hücre-hücre etkileşimi Sitokinler CD3/IL-2/IFN-g CD2/LFA3 TNF-a/IL1-a

rHuEPO direnci sebepleri Demir eksikliği Vit B12 eksikliği Folik asit eksikliği Diyaliz yetersizliği Sekonder hiperparatiroidizm Alüminyum intoksikasyonu İnfeksiyon/İnflamasyon/Malnutrisyon ACEi/ARB’ler Genetik özellikler?

Anemiye bağlı kronik hipoksemiye yanıtlar Hemodinamik (Kardiyak output artışı) Sistemik arteriyel dilatasyon TPR azalışı Afterload azalışı Atım volümü artışı Kan viskozitesi azalışı Venöz dönüş artışı Preload artışı Sempatik aktivasyon Kalp hızı artışı Non-hemodinamik (O2) EPO oluşumu artışı (!) 2,3-DPG artışı

Yeni kardiyovasküler ve renal risk faktörleri Anemi Hiperfosfatemi ve SHPT Hiperhomosisteinemi C-reaktif protein Proinflamatuvar sitokinler Sempatik aktivite artışı Endotelyal disfonksiyon (NO/ADMA) Zoccali C. Kidney Int 70:26-33, 2006

Aneminin olası sonuçları Egzersiz kapasitesi Koagulasyon İmmün yanıt Kognitif fonksiyon Seksüel fonksiyon İştah/Nutrisyon Yaşam kalitesi Büyüme-gelişme Depresyon Anjina pektoris Sol ventrikül hipertrofisi Kalp yetersizliği Miyopati Renal hasar progresyonu Ölüm Gomez JML, Carrera F. Kidney Int 61 (Suppl 80):S39-S43, 2002

Epo-renal hasar progresyonu Rossert J, et al. Kidney Int 68(Suppl 99):S76-S81, 2005

Anemi-progresyon (RENAAL/post-hoc analiz) Başlangıç Hb düzeyine göre SDBY gelişme riski. Hastalar: DM Tip 2, aşikar nefropati. Shahinfar S, et al. Kidney Int 67(Suppl 93):S48-S51, 2005

Aneminin sonuçları (KKY - 1,061 hasta) Hb 1g/dL Mortalite 13% Horwich TB, et al. J Am Coll Cardiol 39:1780-86, 2002

Aneminin sonuçları (KBH-prediyaliz) 246 hasta, 12 ay izlem SVKİ’de >20% artış Hb 0.5 g/dL OR 1.32 853 hasta Mortalite ve SDBY gelişimi Hb<12 g/dL 1.97 Hb<11 g/dL 2.57 Levin A, et al. Am J Kidney Dis 27:347-54, 1996 Kovesdy CP, et al. Kidney Int 69:560-64, 2006

Aneminin sonuçları (SDBY) 93.087 hasta (mortalite) Hb<10 g/dL HR: 1.64 Hb 12-13 g/dL HR: 0.79 Roberts TL, et al. Nephrol Dial Transplant 21:1652-62, 2006. 432 hasta Hb 1 g/dL Mortalite 14% Foley RN, et al. Am J Kidney Dis 28:53-61, 1996.

Aneminin sonuçları (SDBY) Hemodiyaliz hastalarında uzun dönemde sol ventrikül kitlesi artışının bağımsız belirleyicisi Ertürk S, et al. Nephrol Dial Transplant 11:2050-2054, 1996. Kutlay S, et al. Am J Kidney Dis 47:485-492, 2006.

Aneminin klinik sonuca etkisi 1 Milyon Medicare bireyi, yaş>67y 1-yıllık mortalite: Anemi % 8 KBH % 8 KKY %13 Hiçbiri % 4 Hepsi %23 Herzog CA, et al. J Card Fail 10:467-72, 2004

Hemoglobin düzey değişimi % 40 30 20 10 N 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 1.5 2.5 5.1 Hb değişim sıklığı Hb değişim düzeyi, g/dL Fishbane S, Berns JS. Kidney International 68: 1337–1343, 2005

Hemoglobin düzey değişimi nedenleri Hedef hemoglobin aralığının dar olması Ani rHuEPO doz değişiklikleri Demir tedavisi dozu Hastaneye yatış gerektiren akut hastalıklar

Hb düzeyi değişimi-klinik sonuç (SDBY) 54,328 insidan HD hastası Hb<11.0 g/dL; 0-1-2-3 ay Hastaneye yatış RR 1.70, 95% CI 1.63-1.76 Ölüm RR 2.48, 95% CI 2.28-2.69 Ishani A, et al (Chronic Disease Research Group). Nephrol Dial Transplant. 2007 Dec 8 (Epub ahead of print).

Hb hedefine geç ulaşmak-klinik sonuç 29,131 HD hastası %36 hasta > ortalama süre (1.3 ay) Hastaneye yatış RR 1.15, 95% CI 1.12-1.19 Ölüm RR 1.26, 95% CI 1.20-1.33 Ishani A, et al(Chronic Disease Research Group). Nephrol Dial Transplant 22:2247-55, 2007.

Ekonomik yön Anemik ve anemik olmayan hastaların maliyet farkı: (Amerikan Doları/hasta/yıl) KKY 29.511 KBH 20.529 Kanser 18.418 Ershler WB, et al. Value Health 8:629-38, 2005

Ülkemizde durum Anemik ve anemik olmayan hastaların maliyet farkı 25,000 YTL/hasta/yıl Ülkemizde ESA kullanımı HD %59.8 SAPD %55.4 Ülkemizde SDBY hastalarında ESA’lara yapılan harcama >150 Milyon YTL/yıl

Dünyada durum 1.353 hasta, KBH Evre 3-5 Anemiklerin %78’i EPO almıyor. De Nicola L, et al (TABLE Study Group). Kidney Int 69:538-45, 2006. 24.778 hasta, yaş>67 Diyaliz öncesi 2 yıl içinde anemiye yönelik test <50% Kausz AT, et al. J Am Soc Nephrol 16:3092-101, 2005. Anemi yeterli tedavi edilmemektedir

Renal anemi tedavisinin olası yarar ve riskleri Egzersiz kapasitesi artışı Yaşam kalitesi artışı Progresyon yavaşlaması SVKİ azalışı ? Hastaneye yatış azalışı Sağ kalımda artış Risk Hipertansiyon Tromboz Mortalite artışı ?

Sonuç KBH’li hastalarda aneminin temel sebebi EPO eksikliğidir. Anemi KBH’nin erken evrelerinde başlar ve sıklığı zamanla artar. KBH’li hastalarda anemi önemli bir morbidite ve mortalite sebebidir. Tedavinin klinik sonuçlara etkisine ilişkin daha fazla çalışmalara gereksinim vardır.