Droperidol Prof. Dr. Ahmet Coşar GATA Tıp Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD.

Tarihsel gelişim Artifisyal hibernasyon Nörovejetatif blokaj Litik kokteyl Janssen haloperidol DeCastro ve Mundeleer 1959 Haloperidol+phenoperidine Droperidol +fentanyl (Innovar) NÖROLEPT ANALJEZİ

Droperidol Butirofenon 1970’de onay Nörolept analjezi Antiemetik/adjuvan 2001’de “sakıncalı”

Etki Mekanizmaları Dopamin Histamin Serotonin α adrenerjik reseptör inhibisyonu (Periferal vazodilatasyon) ANTAGONİZM

Farmakoloji (Inapsin) 2.5 mg/cc 2 ml ampül Yetişkin dozu: 0.625-1.25 mg IV / IM / Epidural Çocuk dozu: 0.1 mg/kg Etki süresi: 2- 4 (12)saat Bulantıda, kusmadan daha etkin Karaciğerde hepatik kan akımına bağlı metabolize olur Yarılanma ömrü: 2-3 saat Innovar- fentanil/droperidol

KVS Etkileri Uzamış QTc intarvali ve buna bağlı olarak torsades de pointes SVR “afterload’da düşme” Hipotansiyon (alfa blokaj) Geçici taşikardi Antiaritmik (epinefrinin indüklediği aritmiler)

Solunum sistemine etkileri Solunum depresyonu Apne Laringospazm KOAH hastalarında CO2’e olan cevabı azaltmaz

Santral sinir sistemi Sersemlik hali Ekstrapiramidal yan etkiler Nöroleptik malign sendrom Bilinç bozukluğu Kas rijiditesi Otonomik instabilite

İlaç etkileşimleri SSS depresanları (additif yada etkilerin potansiyalizasyonu) narkotiler, barbituratlar, benzodiazepinler ya da anestezikler QTc intervalini uzatan diğer ilaçlar Epinefrin ile birlikte droperidol kullanıldığında etkiyi terse çevirerek kan basıncını düşürür

Droperidol klinik etkileri Antiemetik Sukunet hali Azalmış motor aktivite Anksiyolizis Verbal yanıtda azalma Antiaritmik Antikonvulsan SSS depresyonu Antiadrenerjik Antiprutik

Yan etkileri Hipotansiyon Aşırı sedasyon Uzamış QTc intervali Parkinson hastalığı ve epilepsinin akut bulgularını presipite eder

Droperidolun endikasyonları Premedikasyon Antiemetik Nöroleptik Sedasyon Antipruritik Postop analjezi Migren tedavisi Menier hastalığı Psikozlar Postop bulantı-kusma

Kontrendikasyonları Renal / Hepatik patolojisi olanlar Parkinson / Epilepsi hastaları QT uzaması / TdP riski taşıyanlar Droperidol aşırı duyarlılığı

Monitörize edilen parametreler Preop 12 lead EKG Uygulama sonrası 2-3 saat izlem Vital bulgular Lipit profili AKŞ / Hgb A1c Mg++ /K+ Mental durum Ekstrapiramidal etkiler Isı değişiklikleri

Innovar = Nörolept Analjezi 0.5 mg Fentanyl + 2.5 mg Droperidol Strese yanıt olarak sellüler,otonomik ve endokrin mekanizmaların inhibisyonu ile karakterize NÖROVEJETATİF BLOKAJ Sedasyon + kataleptik immobilite Innovar + Nitröz oksit = Nörolept anestezi

Antiemetikler 5HT3 (serotonin) antagonistleri ondansetron, dolasetron, granisetron Butirifenonlar droperidol Benzamidler metoklopramide Antihistaminikler prometazin, dimenhidrinat Steroidler dexamethasone Fenotiazinler prometazin, proklorperazin Antikolinerjikler skopolamin

Antiemetik etkinliği 10 -20 μg/kg (0.6 -1.25 mg/70kg ) Pediatrik 300 μg/kg oral İndüksiyonda uygulandığında %60 azalma Rezidüel etki yok Antiemetik potensi ondansetrona eşit Diğer antiemetiklerle kombinasyon Epidural kullanım

Hastalar tarafından tariflenen postoperatif durumlar Sıralama Postoperatif Sonuçlar 1 BulantıKusma 2 Endotrekeal tüpden irritasyon 3 Yara yeri ağrısı 4 Ağrısız hatırlama 5 Residü güçsüzlük 6 Titreme 7 Boğaz ağrısı 8 Somnolans References: 1. Macario A, Weinger M, Carney S, Kim A. Which clinical anesthesia outcomes are important to avoid? The perspective of patients. Anesth Analg. 1999;89:652–658. 2. Lee A, Gin T, Lau ASC, Ng FF. A comparison of patients’ and health care professionals’ preferences for symptoms during immediate postoperative recovery and the management of postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg. 2005;100:87–93.

Postoperatif bulantı kusmada antiemetiklerin değerlendirilmesi Fenotiazinler Antihistaminikler Butrifenonlar Benzamidler Antikolinerjikler 5-HT3 reseptör antagonistleri Substance P/NK1 reseptör antagonistleri 5-HT3=serotonin receptor type 3. References: 1. Kovac AL. Prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting. Drugs. 2000;59:213–243. 2. Habib AS, Gan TJ. Evidence-based management of postoperative nausea and vomiting: a review. Can J Anesth. 2004;51:326–341. 3. Apfel CC, Korttila K, Abdalla M, et al. A factorial trial of six interventions for the prevention of postoperative nausea and vomiting. N Engl J Med. 2004;350:2441–2451.

A.B.D. Droperidol 2.5 mg 1.28 $ 5-HT3 antagonistleri: Zofran 4 mg 20.87 $ Anzemet 12.5 mg 15.25 $ Kytril 1 mg 36.75 $

İnjektable droperidol Dünyada 60 ölüm olgusu QT uzaması TdP (Torsades de pointes) Ani ölüm Mart 2001’de Janssen-Cilag üretimi durdurdu Kasım 2001’de FDA uyarı etiketi

QT / TdP QT Erkek < 440ms Bayan < 450ms TdP:QTc > 500ms potansiyel olarak fatal polimorfik ventriküler taşikardi

TdP 1966 Dessertenne QRS kompleksinin twisti ile hızlı polimorfik ventriküler taşikardi Long QT sendromu eşlik eder Arteryel hipotansiyon Vent. fibrilasyona dönüşür Defibrilasyon

QTc/TdP’i artıran faktörler Yaşlılık Elektrolit imbalansı Kardiak hastalıklar P-450 inhibasyonu Bayan hasta Otonomik disfonksiyon Konjenital uzun QT sendromu

QTc uzamasına neden olan bazı ilaçlar Post operatif bulantı kusmanın önlenmesinde kullanılan diğer ilaçlar Antiaritmikler Antibiotikler: Eritromisin Antimalarial veya antiprotozoal: klorokinin, kinin, meflokinin, pentamidin Gastrointestinal prokinetik: sisaprid Pisikoaktif, haloperidol, fenotiazinler, trisiklik antidepresanlar Amantadin, vasopresin

Ne yapılmalıdır? Uzun QT riski ve öyküsü taraması Uzamış QT için predispozanlar 12 lead EKG’de QTc interval > 440 ms erkek > 450 ms kadın EKG monitörizasyonu (2-24 saat)

Bulantı-kusma yönetim rehberi Gan TJ, et al., Anesth Analg 2003;97:62–71 Droperidol Doz Kanıt Yetişkin 0.625 – 1.25 mg, İV IA Çocuk 50 – 75 g/kg, 1.25 mg’a kadar IIA Droperidol ilk secilecek ajanlar arasında “Black box”uyarısı anlamsız Alternatif ajanların üstünlüğü yok

Bulantı-kusma yönetim rehberi Systematic Review: Efficacy, dose-response, and adverse effects of droperidol for prevention of postoperative nausea and vomiting Iris Henzi MD, Jürg Sonderegger MD, Martin R. Tramèr MD Can J Anesth 2000,47:6, p 537-51 76 çalışma, 5351 hasta, 24 farklı uygulama Droperidol anestezi için anti emetiktir. Bulantı üzerine olan etkisi kusmadan daha güçlüdür ancak daha kısa sürelidir. Sedasyon ve bilinç bulanıklığı doza bağımlıdır. Ekstrapiramidal yan etkileri nadirdir ve baş ağrısına karşı koruyucu etkisi vardır.

25 milyon birim DROPERİDOL sadece A.B.D.de 2000 yılında satılmış 100 kardiyak olgu 20 QTc uzaması / TdP % 74 ABD dışı Ölüm 25-250 mg doz aralığında 11 olguda 30 dakika sonra 12 olguda doz < 2.5 mg 5 olgu, doz < 1mg (3 olgu ciddi, 1 olgu ölüm)

Total 120 KBB olgusu TİVA (propofol+remifentanyl) E.K.G. izlemi 60 intraop, 10 dak. DII 60 postop, 2 saat 12-lead

White, et al. Anesthesiology 2005; 102:1101–5 IV 0.625–1.25 mg dozunda anlamlı QT uzaması yapmamakta Peak etki 3-6 ncı dakikalar arasında gelişmekte Ne ilk 10 dakikada nede postop ilk 2 saat içinde QT uzaması saptanmadı Postop E.K.G.izlemi gereksiz Benzer etkileşim 5HT3 antagonistlerindede var

QT aralığının doza bağımlı uzaması Droperidol Causes a Dose-dependent Prolongation of the QT Interval Volker Lischke, MD, Michael Behne, MD, Peter Doelken, MD, Udo Schledt, MD, Steffen Probst, MD, Jorg Vettermann, MD Anesth Analg 1994;79:983-6 40 cerrahi hasta 0.1, 0.175, 0.25 mg/kg, iv indüksiyonda 1, 2, 3, 4, 5, 7.5 ve 10 dakikalar QTc, KAH, AKB 37ms (8.0%) ,44ms (10.6%), 59 ms (% 14.9) QTc uzaması doza bağımlı olup iv kullanılmaması gerekçe oluşturmamaktadır.

FDA “black box” warning Food and Drug Administration Black Box Warning on the Perioperative Use of Droperidol: A Review of the Cases Ashraf S. Habib, Tong J. Gan Anesth Analg 2003;96:1377–9 FDA; 1 kasım 1997 - 2 ocak 2002 , 273 olgu 74 QTc / 17 TdP 10 olgu kardiyo-vasküler olay (≤1.25mg ) 2001 11 milyon (2002 %10) Olguların hiç birinde sebep-sonuç ilişkisi kurulamadı

Droperidol: A Cost-Effective Antiemetic for Over Thirty Years Paul F Droperidol: A Cost-Effective Antiemetic for Over Thirty Years Paul F. White Anesth Analg 2002;95:789–90 30 yıl E.K.G. izlemi ile uygulamada FDA 100 olgu (20 QTc/TdP) %74 A.B.D. Dışı Doz 25-250 mg arasında (5 olgu, doz<1mg) 2000 yılı tüketim 25 milyon birim 5-HT3 antagonistleri kadar güvenilir ve etkin FDA uyarısı eldeki verilere göre uygun olmayıp hekimlerin droperidol kullanımını önemli düzeyde azaltmıştır

Droperidol QT ve TdP Riskini Artırır mı ? Nuttall GA, et al. Anesth. 2007;107:531–6 Retrospektif değerlendirme FDA ‘in uyarısı (black box) düşük doz droperidol için gereksiz ve abartılıdır Uygulama esnasında 12-lead EKG ve postop 3 saatlik EKG izlemi pratik olarak ilacın kullanımını engellemektedir.

Evidence-based Review of the Black-box Warning for Droperidol Kanıta dayalı review Evidence-based Review of the Black-box Warning for Droperidol Cherry W. Jackson; Amy Heck Sheehan; Jennifer G. Reddan Am J Health-Syst Pharm.  2007;64(11):1174-1186 FDA olguları 277 total, 65 gerçek, 2 rutin doz Avrupa doz: 50-100 kat Doza bağımlı QTc uzaması Seratonin antagonistlerinin daha güvenilir olduğuna dair kanıt yok

Droperidol and Ondansetron-induced QT Interval Prolongation Beny Charbit, et al., Anesthesiology 2008; 109:206–12 16 sağlıklı volunter (8 erkek, 8 bayan) 1 mg droperidol / 4 mg ondansetron / 1mg dro + 4 mg ond / plasebo 10 saat QTc ve plazma derişimleri ölçülmüş Tek başlarına ve kombine olarak QTc’yi uzatmaktalar QTc uzaması olan olgularda her iki ilaç da, dikkatli kullanılmalıdır

FDA uyarısı ve droperidol Habib AS,Gan TJ., J Clin Anesth. 2008;20(1):35-9. FDA uyarısı sonrası SAMBA üyelerinin postop bulantı-kusma yönetimindeki yaklaşımlarını saptamak 1 temmuz- 30 ekim 2005 On-line Sorgulama özelikle droperidole odaklandı FDA kararına inanıyor musunuz? Kullanmıyorsanız niçin? 295 (1179) katılım Black box sonrası Proflaksi: %47 ‘den %5’e, Tedavi: %38’den % 82’e düşmüş %92 (261) FDA kararını onaylamıyor Fakat tüketim ileri derecede azalmış

Sonuç Başlangıçte nörolept analjenin bir komponenti iken sonraları antiemetik olarak 30 yıl yaygın kullanılmıştır. Postop bulantı-kusma the big “little” problem (*) Postop. bulantı-kusmanın proflaksisi ve tedavisi için en ucuz ve etkin ajan. Droperidola bağlı QTc uzaması doza bağımlı olup < 5 mg dozlarında anlamsızdır. FDA uyarısı ile kullanımı ileri derecede azalmıştır. Kısıtlama hastalara faydadan çok zarar vermektedir. (*) Patricia A. Kapur, M.D. Anesth Analg 1991;73:243-245

İLGİNİZE TEŞEKKÜR EDERİM Droperidol İLGİNİZE TEŞEKKÜR EDERİM Prof. Dr. Ahmet Coşar GATA Tıp Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD.