Tiroid Hastalıkları ve İnfertilite Prof. Dr. A. Tarık AKSU HÜTF Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD Dear collegues and friends. First of all, I would like to signify that it is my pleasure to contribute to this well organised meeting. My presentation today will be about the POF. In this presentation there will be a brief summary for definitions-etiologies-evaluation and workup for the POF and medical treatment options will be discussed in detail. 1

Hipotiroidi ve İnfertilite Reprodüktif yaş grubu kadınlarda prevalans: %2-4 AITD (otoimmün tiroid hastalıkları) en sık nedeni Anormal seksüel gelişim, menstrüel düzensizlikler, galaktore, ovulatuar disfonksiyon, infertilite

299 infertil kadın; artmış serum TSH %4, overt hipotiroidi %3.3. Ovulatuar disfonksiyon %6.3 İdiopatik %4.8 Tubal infertilite %2.6 Arojaki et al, Gynecological Endocrinology 2000

Serum TSH seviyesi yükseldikçe menstrüel düzensizlik görülme sıklığı artar. Ovulatuar düzensizlik Hiperprolaktinemi (TRH yükseldiği için), GnRH pulsatil sekresyonunun bozulması ve LH cevabının gecikmesi, yetersiz korpus luteum, luteal faz defekti Hipotiroidi estrojenin periferal metabolizmasını değiştirir, SHBG üretimini azaltır. İnsan oositlerinde, granüloza ve kumulus hücrelerinde tiroid reseptörleri vardır. Tiroid hormonları optimal fertilizasyon ve blastokist gelişiminde rol oynar.

Serum TSH seviyeleri IVF başarısızlığında belirleyici rol oynar Serum TSH seviyeleri IVF başarısızlığında belirleyici rol oynar. TSH seviyesi yüksek kadınların oositlerinde fertilizasyon başarısızlığı anlamlı olarak daha fazla Cramer et al, Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 2003

Tedavi L-Tiroksin verilmelidir. Ötiroidi prolaktin ve LH seviyelerini düzeltir. Menstrüel düzensizlikler düzelir. Spontan gebelik şansı artar. Özellikle ovulatuar disfonksiyonu olan infertil hastalarda TFT taraması endikedir.

Subklinik Hipotirodi ve İnfertilite Yüksek TSH seviyesi, normal serbest T4 ve T3 Fizyolojik serbest T4 değişim aralığı daralmıştır. Serbest T4 seviyesi normalin altında kalabilmektedir. İnfertil kadınlarda prevalansı %1-4 Çoğu vaka ovulatuar bozuklukla birliktedir. Özellikle KOH planlanan hastalarda L-Tiroksin ile tedavi edilmesi gerektiği birçok otör tarafından savunulmaktadır.

TSH üst limitine göre değil de, TRH stimulasyon testine göre (SCH TSH>15mU/l) tanı konduğunda infertil popülasyonda prevalansı belirgin olarak artıyor. Bu nedenle, TSH normal üst limiti konusunda konsensus yok (2.5 vs 4.2 mU/l) Bazal serum TSH>2.5 olanlar ve TRH stimule serum TSH>20 olanlarda gebelik oranları düşük, abortus oranları yüksek saptanmış. Raber et al, Human Reproduction 2003

Bazal TSH ile LH ve testosteron konsantrasyonları arasında pozitif korelasyon vardır. KOH yapılan hastalarda TSH yüksekliği olanların klinik gebelik oranı TSH düzeyi normal olanlara göre daha düşük olmaktadır. Gerhard et al, Human Reproduction 1991

Artmış serum TSH prevalansı infertil grup ile fertil kontrol grup arasında anlamlı fark göstermemiş. Poppe et al, Thyroid 2002

Subklinik, Overt Hipertiroidi ve İnfertilite Menstrüel bozukluklar, oligo, hipo, polimenore SHBG artar, estrojen metabolizması değişir, aromataz aktivitesi artar. Bazal gonadotropin konsantrasyonları artar. Hipertiroidide ovulasyon çoğu zaman bozulmaz. Hipertiroidinin infertilite üzerine etkisi net tanımlanmamıştır. Tedavi edildiğinde siklus değişiklikleri düzelir. Hipertiroidisi olan infertil kadınlar radyoaktif iyod dışında bir medikasyon ile tedavi edilmeli ve ART öncesinde tiroid fonsiyonları düzeltilmelidir.

Otoimmün Tiroid Hastalıkları (AITD) ve İnfertilite Hashimoto Tiroiditi (Kronik otoimmün tiroidit, kronik lenfositik tiroidit). Hastalığın tam gelişmiş evresinde hipotiroidi sıktır. Antitiroid peroksidaz (Anti-TPO) ak, hastaların %90’ında Antitiroglobulin (Anti-Tg) ak, hastaların %50’sinde Graves Hastalığı. Çoğunlukla hipertiroidi hakimdir. Anti-TPO antikorları pozitif saptanabilir.

Otoimmün Tiroid Hastalıkları ve İnfertilite Prevalans kadınlarda erkeklere göre 5-10 kat fazladır. Kadınlarda görülen en sık otoimmün bozukluk Reprodüktif yaştaki kadınların %5-10’unda görülür. Tiroid disfonksiyonunun en sık nedeni. Ancak TFT etkilenmeyebilir, bu nedenle tanı almayabilir.

İnfertil kadınlarda AITD 2 kat sıktır. Otoimmün tiroid hastalığı olan kadınlarda endometriozis daha sık görülmektedir. (%44 - %9 Gerhard et al) (RR: 3.57 Poppe et al) Otoimmün tiroid hastalığı ile PCOS arasında da güçlü ilişki saptanmıştır. (26.9% - 8.3% Janssen et al)

Birinci trimester abortus riski artmıştır. Organ spesifik olmayan diğer otoimmün hastalıklarla birlikte görülebilmekte Birinci trimester abortus riski artmıştır. Tiroid disfonksiyonu (TSH , sT4 ) Fertilite problemi (ortalama 3-4 yaş ileri konsepsiyon yaşı)

AITD olanlar ötiroid olsalar bile 50µg/gün L-Tiroksin ile tedavi, düşük ve prematür doğum riskini, tedavi almayanlara göre anlamlı olarak azaltmaktadır. Tedavi almayanlarda gebelik sürecinde spontan TSH yükselmesi ve sT4 düşmesi kontrol grubuna göre belirgin olmaktadır. Negro et al, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2006

Poppe K et al, J Clin Endocrinol Metab, 2003 Otoimmün tiroid hastalıkları ötiroidi varlığında implantasyon üzerinde olumsuz etkide bulunmaz. ART’de gebelik oranları arasında fark görülmemiş. Ancak birinci trimesterde otoimmün tiroid hastalığı olanlarda düşük riski daha fazla (ötiroid olsalar bile). immünolojik problem tiroid bezinin yetersiz adaptasyonuna bağlı subtle tiroid hormon eksikliği, TSH yüksekliği L-tiroksin tedavisi Poppe K et al, J Clin Endocrinol Metab, 2003

ART yapılan ötiroid kadınlarda anti-TPO pozitifliği (antitiroid peroksidaz), gebelik veya doğum oranlarını etkilemiyor. Antikor (Anti-TPO) pozitifliği olanlarda TSH yüksekliği var ise gebelik oranları düşerken, düşük riski de artıyor. Bu hastalarda T4 tedavisi üzerinde ileri araştırmalara gereksinim vardır. Negro R et al, J Endocrinol Invest, 2007

İmplantasyon başarısızlığı ve açıklanamayan infertilite olgularında tiroid otoimmünite prevalansı kontrol grubu ve reküren spontan abortus grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunmuş. (Tüm hastalar ötiroid) Bellver J, Human Reproduction, 2008

Tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olgularında, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında ortalama antiTg antikor konsantrasyonları anlamlı olarak daha yüksek bulunmuş. Anti TPO ve antikardiolipin ak konsantrasyonları arasında fark bulunamamış. (Tüm hastalar ötiroid) Bussen S, Human Reproduction, 2000

KOH’dan sonra tiroid fonksiyonları KOH’dan hemen sonraki dönemde preKOH döneme göre serum TSH seviyesinde anlamlı artma, serum sT4 seviyesinde anlamlı azalma saptanmıştır. Muller et al, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2000 Nedeni estrojendeki ani yükselmeye bağlı olarak TBG’deki artış Böylece sT4 azalırken, TSH yükselir.

Otoimmün tiroid hastalığı olanlarda KOH sırasında sT4’teki düşme daha belirgin oluyor. Gebelik elde edilince fizyolojik sT4 atışı daha az oluyor. Bu durum AITD olanlarda düşük nedeni olabilmekte. Poppe et al, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2004

İlk trimesterde düşük sT4 seviyesi normal fetal nöral ve plasental gelişimi bozmaktadır. Tiroid fonksiyon bozukluğu daha da artarsa gebeliğin devamlılığı mümkün olamamaktadır. Maternal serum sT4 düzeyinin normal alt limiti konusunda konsensus yoktur.

Sonuç İnfertil çiftlerde, infertilite nedeni kadın faktörü ise, özellikle endometriozis ve PCOS olgularında AITD görülme sıklığı artmıştır. ART sonrasında AITD olanlarda tiroid fonksiyon testleri normal olsa bile düşük sıklığı artmıştır. KOH tiroid fonksiyonları için önemli bir stres faktörüdür.

Sonuç İnfertil kadınlarda tiroid fonksiyonları ve tiroid otoantikorları rutin olarak taranmalıdır. AITD saptanır ise; KOH sonrasında ve gebelik başlangıcında tekrar tiroid fonksiyon testleri yapılmalıdır. Subklinik hipotiroidisi olan hastalarda; adet düzensizliği varsa, ART öncesinde, KOH sonrasında T4 tedavisi verilmelidir.