NİKOTİNİN FARMAKOLOJİSİ Doç Dr Zeynep Ayfer Aytemur İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

AMAÇ Nikotini tanıtmak Hekimlerin sigara içenlere bakış açısını değiştirmek

Amerika Kızılderilileri MÖ Mısır mumyaları MS 1492 Amerika Kızılderilileri

Nikotinin farmakolojisi Kimyası Farmakokinetiği ve metabolizması Farmakodinamiği - Santral etkileri ve bağımlılık - Diğer etkileri Kardiyovasküler Endokrin Metabolik İmmun sistem

Nikotinin kimyası “Nicotiana tabacum” bitkisinin yapraklarından elde edilen bir alkaloid Renksiz, uçucu, sıvı Piridin ve pirolidin halkası içeren tersiyer amin N CH3 I N

Nikotinin farmakokinetiği ve metabolizması Bir sigara 0.8 g tütün, 9-20 mg nikotin içerir Sigara içici %10’nu (1-2 mg) absorbe eder: - yanarak ayrışma ve tahrip - dumanın kısmi inhalasyonu Ufak moleküllü ve lipofilik - kolay emilim Zayıf baz Hücre membranından geçişi pH’ya bağlı

Nikotinin farmakokinetiği ve metabolizması Alkali ortamda non-iyonize kolay emilim Asit ortamda iyonize güç emilim Bronşiyol ve alveollerde - toplam yüzey büyüklüğü - fizyolojik pH 10-20 sn içinde SSS’ne ulaşır Kolay emilim

Nikotinin farmakokinetiği ve metabolizması Yarı ömrü 2 saat Düzenli içenlerde plazma nikotin düzeyi 20-40 ng/mL Başlıca metabolize olduğu yer karaciğer Metaboliti kotinin. Yarılanma ömrü 14-20 saat Fatal doz 40 mg ya da saf maddenin bir damlası (iki sigarada bulunan nikotin miktarına eşdeğer)

Nikotinin farmakodinamiği Nikotinin etkileri; Beyin, otonomik gangliyon ve nöromusküler bileşkedeki nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChRs) aracılığıyla gerçekleşir İki tip nikotinik reseptör: - nöromüsküler (2β veya 2β) - nöronal ( ve β subgrupları)

Nikotinin farmakodinamiği Nikotinik reseptörlerin özelliği Agonist bağlama affinitesi ve uyaranlara elektrofizyolojik yanıtta değişkenlik fonksiyonel farklılık Farklı beyin bölgelerinde farklı nikotinik reseptörler yapısal farklılık Nikotinin etkilerindeki çeşitlilik

Nikotinin farmakodinamiği Reseptör uyarımı Reseptör depolarizasyonu Reseptör desensitizasyonu ve bunun sonucunda inhibisyon

Nikotinin farmakodinamiği Nikotinin farmakodinamiğinin anlaşılmasında 2 önemli özellik: Kompleks doz-yanıt ilişkisi Etkileri çok ve karmaşık, toksik, selektif etki yok, terapotik değeri çok sınırlı Kısa süreli maruziyet ile tolerans

Nikotinin farmakodinamiği Doz-yanıt ilişkisi-1: IV düşük doz nikotin (akut etki) Parasempatik gangliyon uyarımı Kardiyak nabız Kan basıncı

Nikotinin farmakodinamiği Doz-yanıt ilişkisi-2: IV yüksek doz nikotin (akut etki) Sempatik gangliyon Adrenal medulla Adrenerjik sinir uçları Karotik-aortik glomus uyarımı Parasempatik gangliyon blokajı Kardiyak nabız Kan basıncı

Nikotinin farmakodinamiği Tolerans: Tekrarlanan dozlarda, ilk dozdan daha az etki Artan dozda nikotin Periferik gangliyon depolarizasyonu ve blokajı Nikotinik asetilkolin reseptör desensitizasyonu Gangliyon blokajı ve tolerans

Nikotinin farmakodinamiği Tolerans-2: Ağır içicilerde kronik nikotin alımı ile SSS’de nikotinik reseptör sayısı artar (“upregulation”)

Nikotinin farmakodinamiği Santral etkiler ve bağımlılık Tip Narkotik analjezikler SSS depresanları Anksiyolitikler Psikomotor uyaranlar Örnek Bağımlılık etkisi Morfin Çok güçlü Eroin Çok güçlü Barbitürat Güçlü Etanol Güçlü Anestezikler Orta Benzodiazepin Orta Amfetamin Güçlü Kokain Çok güçlü Kafein Zayıf Nikotin Çok güçlü

Nikotinin farmakodinamiği Santral etkiler ve bağımlılık . Beyindeki ‘ödüllendirme’ yolu psikostimulan ve pozitif pekiştirici etki (mezolimbik sistem) Dopamin ‘yoksunluk semptomları’ yolu,Yüksek kortikal aktivasyon (“locus coeruleus”) Norepinefrin

Nikotinin farmakodinamiği Santral etkiler ve bağımlılık Nikotinin SSS’de güçlendirici etki yeri mezolimbik bölge Pozitif güçlendirici etki Zevk alma  dopamin  norepinefrin  β endorfin İş performansında artma  asetilkolin Hafızada iyileşme  vazopressin Negatif güçlendirici etki Anksiyete ve gerginlikte azalma  β endorfin Kilo almaktan kaçınma  dopamin  norepinefrin Yoksunluk belirtilerinde iyileşme  asetilkolin  nonkolinerjik nikotinik aktivite?

Tütün kullanımı bilinç dışı öğrenilen ve yaşanan bir davranış şekli Deneme dönemi dışında her gün tekrarlanan madde kullanımı İçme isteğinin engellenemediği düzenli kullanma (kompulsif kullanım)

Sigarayı bırakma süreci Kalıcı değişiklik Deneme Hazırlanma Sürdürme Düşünme Nüks Düşünmeme

Quitting smoking is easy, I have done it hundred times.......... Mark Twain

Nikotinin farmakodinamiği Diğer santral ve periferik etkiler Düşük dozda Çizgili kaslarda gevşeme Solunum merkezini uyarma, taşipne Bulantı, kusma Tremor Analjezi Yüksek dozda Solunum merkezi üzerinden felç Periferik etki ile solunum kas blokajı Konvülziyon Entoksikasyonda ölüm nedeni solunum kas felci

Nikotinin farmakodinamiği Kardiyovasküler etkileri Santral etki -Periferik kemoreseptörler -Beyinde doğrudan etki -Spinal kord kaudal kısmına etki -İntrapulmoner kemoreseptörler (?) Periferik etki -Adrenal bezlerden katekolamin salınımı Vasküler sinir uçlarından Sempatoadrenal aktivasyon

Nikotinin farmakodinamiği Endokrin etkileri ACTH salınımında artma Ruhsal duruma etki Kortizol salınımında artma Osteoporoz ? İnsülin salınımı, insülin direnci ve Tip II diabet riskinde artma β endorfin salınımı Osteoporoz

Nikotinin farmakodinamiği Metabolik etkileri I. Vücut ağırlığı üzerine etki (içenler ~4 kg daha zayıf) Metabolik hızda artma Mekanizma ? - Olasılıkla katekolamin salınımı ile ilişkili (metabolik hız artışı β bloker ile inhibe) - Yağ oksidasyonunda artma - Leptin düzeyinde artma (leptin, yiyecek alımının negatif, enerji harcanmasının pozitif regülatörü)

Nikotinin farmakodinamiği Metabolik etkileri I. Vücut ağırlığı üzerine etki İştahta azalma Metabolik hızdaki artışa rağmen beklenen kompansatuvar kalori alımı yoktur

Nikotinin farmakodinamiği Metabolik etkileri II. Yağ metabolizması üzerine etki Adrenal korteks uyarımı sonucu lipoliz Serbest yağ asitlerinde artma LDL ve VLDL’de artma HDL düzeyinde azalma

Nikotinin farmakodinamiği İmmun sistem üzerine etkileri Hedef hücre lizisinde azalma T supresör hücre aktivitesinde indüklenme Periferik lökositlerin mitojenik yanıtları üzerine bifazik etki Akut maruziyetle lökosit fonksiyonunda bozulma

ÖZET Nikotin Renksiz, uçucu, alkaloid sıvı Çok güçlü psikomotor uyaran Hücresel düzeyde, santral ve periferdeki farklı nAChRs üzerinden nöronal uyarı Reseptörlerinin yaygınlığı ve kan beyin bariyerini kolay geçme nedeniyle çok sayıda farmakolojik etki Kompleks doz-yanıt ilişkisi ve tolerans gelişmesi nedeniyle etkileri karışık Selektif etkisinin olmaması ve toksik olması nedeniyle terapotik değeri yok