Prof. Dr. Selahittin Çayan TÜRK ANDROLOJİ DERNEĞİ (İSTANBUL – 1992) Olgular Eşliğinde Testosteron, PDE-5 inhibitörlerinin Prostat, Mesane ve Alt Üriner Sistem Semptomlarına Etkisi Prof. Dr. Selahittin Çayan TÜRK ANDROLOJİ DERNEĞİ (İSTANBUL – 1992)

Panelistler Doç. Dr. Cüneyt Adayener Doç. Dr. Adem Fazlıoğlu GATA, Haydarpaşa Eğitim Hast, Üroloji AD, Haydarpaşa, İstanbul Doç. Dr. Adem Fazlıoğlu Taksim Eğitim Araştırma Hast, Üroloji Kliniği, Taksim, İstanbul Uzm. Dr. Önder Cangüven Kartal Lütfi Kırdar Eğitim Araştırma Hast, 2. Üroloji Kliniği, Kartal, İstanbul

Olgular eşliğinde tartışılacak konular Testosteronun ürogenital sistem organlarında rolü: Patofizyoloji Testosteron tedavisinin ürogenital sistem semptomlarına etkisi Testosteron tedavisinin prostata etkisi PDE-5 ekspresyonu ve PDE-5 inhibitörlerinin alt üriner sistem organlarında rolü: Patofizyoloji PDE-5 inhibitörlerinin alt üriner sistem semptomlarına etkisi

Olgu- 1 62 yaş erkek, Azalmış libido, ereksiyonu başlatamama, tam sertleşme olmaması Yakınmaları 2 yıldır Fizik muayene: Normal penis, testislerde yumuşama, hacim: 14 ml./14 ml. Prostat 30 gram, yumuşak, nodül yok PDE-5 inhibitörü kullanımı yok

Olgu- 1 IPSS: 11 IIEF: 8 (Ağır ED) AMS: 46 (Orta-ciddi semptomlar) Serum total testosteron: 350 ng/dl. PSA: 1.1 ng/ml. KC ve böbrek fonksiyonları normal, lipid profili normal düzeyde SONRAKİ AŞAMA ?

Yaklaşım 1. İzlerim-Gözlerim 2. İleri değerlendirme yaparım Biyolojik aktif testosteron ölçümü Penil renkli Doppler ultrasonografi 3. Direk tedaviye geçerim Testosteron tedavisi PDE-5 inhibitörleri ile tedavi Kombinasyon tedavisi

Olgu 1- İleri değerlendirme 1. Bio-available testosteron: 101 ng/dl (% 40.3) (N: >110 ng/dl) Albumin: 4.3 g/dl SHBG: 40 nmol/l Testosteron: 350 ng/dl 2. Penil renkli Doppler ultrasonografi? 3. Tedavi Testosteron tedavisi PDE-5 inhibitörlerinden biri ile tedavi Kombinasyon tedavisi

Testosteron tedavi alternatifleri T preparatları Doz Oral T undekonat 40-80 mg bid / tid 17-alpha-methyl T Ciddi KC toksisitesi Bukkal bioyapışkan T tablet 30 mg bid T yapıştırmalar (patch) 2.5-7.5 mg / gün T kapsül (pellet) 150-450 mg / 3-6 ay Enjektabl T enanthate / T cypionate 50-400 mg/ 2-4 hafta T jel 5-10 g / gün Enjektabl T undekonat 1000 mg i.m. / 3 ay

Olgu 1- Tedavi Testosteron % 1, 50 mg jel/gün 3 ay Kontrol 9

Testosteron tedavisi takip algoritmi Parametre İlk vizit 3 ay 6 ay Yıllık T seviyesi  İlk semptomlar Bulgular ve fonksiyonel ölçümler (KC, lipidler) Hct IPSS PRM PSA Uyku apne Osteoporosis Preparata göre yan etki

Olgu 1- Tedavi Testosteron % 1, 50 mg jel/gün- 3 ay AMS 24 46 Tedavi altında (4. ay) Tedavi öncesi AMS 24 46 IIEF 10 8 Total testosteron 470 ng/dl. 350 ng/dl. PSA 1.2 ng/ml. 1.1 ng/ml. KC, böbrek fonksiyonları, lipid profilinde değişiklik yok Cinsel arzuda iyileşme, sertleşmede hafif iyileşme Fakat tam sertlik yok İLERİ AŞAMA?

Olgu 1-Tedavi opsiyonları 1. Testosteron dozunu artırırım 2. Testosteron tedavisini kesip PDE-5 inhibitörü eklerim 3. Kombinasyon tedavisi uygularım (Testosteron+ PDE-5 inhibitörü) 4. Penil protez implantasyonu uygularım.

Olgu 1- Tedavi TRT+PDE-5i TRT Bazal Yakınması yok, sertleşmede düzelme (7. ay) (4. ay) AMS 22 24 46 IIEF 21 10 8 Testosteron (ng/dl) 530 470 350 PSA (ng/ml) 1.2 1.2 1.1 Yakınması yok, sertleşmede düzelme

Testosteron+PDE-5i Kombinasyon çalışmaları Olgu sayısı/ Hipogonadizm PDE5i yanıt Kombinasyona yanıt/ yan etki Aversa et al. 20 / Yok Başarısız %80 / Yok Kalinchenko et al. 120 / Var %70 / Yok Shabsigh et al. 75 / Var %70 / ? Chatterjee et al. 12 / Var Değerlendirilmemiş %100 / Yok Rosenthal et al. 24 / Var %92 / %1 Başağrısı Tas et al. 23 / Var %34 / Yok

Olgu- 2 56 yaş erkek, Cinsel disfonksiyon yakınması (4 yıldır), Azalmış libido, sertleşme problemi, sertleşmenin yetersiz ve uzun sürmemesi, gece ereksiyonu (-) Alt üriner sistem yakınmaları (2 yıldır) IPSS: 18-3 (Hafif semptomlar, ilaç kullanmıyor) Fizik muayene: Normal penis ve testisler, Prostat 47 cc (TRUS) Parmakla rektal inceleme: orta derecede büyüme, nodül yok IIEF: 13 (Hafif-orta ED) AMS: 52 (Ağır semptomlar)

Olgu - 2 PSA: 2.4 ng/ml. Total testosteron: 2.4 ng/ml. SONRAKİ AŞAMA ? İLERİ DEĞERLENDİRME YAPARIM. Bioavalaible testosteron ? Prostat biyopsisi ? DİREK TEDAVİ UYGULARIM.

Olgu - 2 Hipogonadizm bulguları ve düşük testosteron varlığında prostat biyopsisi yapılmalı mı? 17

Ne zaman prostat biopsisi endikedir? Normal olmayan Parmakla Prostat Muayenesi (DRE) veya yükselmiş PSA. Yaklaşık değer < 2-3 mg/ml. Sıklıkla genç erkekler için kullanılır. Grade C EAU guideline 2009 Hemen biopsi için tek eşik değer önerilmemektedir. PSA Best Practice Statement 2009 PSA değeri (ng/mL) Pca riski 0-0.5 6.6% 0.6-1 10.1% 1.1-2 17.0% 2.1-3 23.9% 3.1-4 26.9%

345 hipogonadal, PSA <4 ng/ml, DRE normal hastada; PSA ng/ml Pca % <1 5,6 1.1-2.0 17,5 2.1-3.0 26,4 3.1-4.0 36,4 PSA 2-4 ng/dl arası düşük persantil TT/ yüksek persantil TT 2.15 kat FT 2.26 kat prostat kanseri artışı Abraham Margentaler,Urology 68,2006 p1263 PSA 3-10 ng/ml,DRE normal Testosteron/PSA oranı <0.95 28/29 hastada kanser mevcut Karamanolakis,Antikanse Res.2006;26;3159 184 hasta,semptomatik hipogonadal,PSA <4ng/ml T/PSA oranı <1.8 ise 3 kat fazla kanser riski Ernani Luis Rhoden,J.Urol,Vol179,1741-1745,2008

56 yaş, Hafif AUSS, orta ED ve ağır AMS DRM:Normal, PSA:2.4 ng/ml, T:240 ng/, Bx? Prostat hücreleri androjen bağımlı (Büyüme, işlev ve proliferasyon için gerekli) Tümör h.lerinin büyümesi ve varlığını sürdürebilmeleri için T gerekli. Ancak tümörijenik değil.

PSA < 4.1, DRM:(-), 2950 erkek, CaP saptama oranları 0-0.5:%6.6, 0.6-1:%10, 1-2:%17, 2-3:%24, 3-4:%27 Thompson IM, Pauler DK, N Eng J Med, 2004 CaP hipogonadlarda farklı oranlarda mı görülür? PSA < 4.1, DRM:(-), T < 300ng/dl, 345 erkek 0-1:%5.6, 1-2:%17.5, 2-3:%26, 3-4:%36 Morgentaler A, Rhoden EL, Urology, 2006 CaP olguların serum T seviyeleri farklı mıdır? PSA > 4 ve/veya DRM:(+) 478 erkek Tm (-) T:466 ng/dl, Tm (+) T:466.5 ng/dl Morote J, Ramirez C, BJU Int, 2009

Olgu 2 TRUS guided prostat Bx: BPH Testosteron tedavisi (6 ay) Cinsel fonksiyonlarda belirgin iyileşme IIEF: 13  21 AMS: 52  36 Testosteron: 2.4 ng/ml.  5.1 ng/ml. Alt üriner sistem semptomlarında kötüleşme IPSS: 18 (3)  30 (5) (Ciddi LUTS) PSA: 2.4 ng/ml.  3.6 ng/ml. TEDAVİ ÖNERİSİ ?

Olgu 2-Tedavi opsiyonları 1. PSA yükseldiği için yeni biyopsi alırım. 2. Testosteron tedavisine devam ederim, LUTS için alfa bloker tedavisi eklerim. 3. Testosteron tedavisini kesip BPH için cerrahi tedavi uygularım. 4. Testosteron tedavisine devam ederim, BPH için cerrahi tedavi uygularım.

Hipogonadizme sahip erkeklerde Testosteron tedavisinin prostat histolojisine etkisi n: 27, 47-65 yaş Klinik ve Biyokimyasal hipogonadizm PSA < 4 ng/ml TRUS kılavuzluğunda 6 kor prostat bx n=23; BPD n=2; CaP n=1; PIN n=1; ASAP Prostat histolojisi (H&E) Apoptozis (Tunnel) Proliferatif belirteçler (Ki-67) Testosteron Undekanoat tedavisi- 12 ay 12 aylık tedavi sonrası kontrol prostat bx Çalışmadan çıkarıldı Efesoy O et al, 2009

Tedavi öncesi ortalama serum total testosteron düzeyi 171 ng/dl’den tedavi sonrası 506 ng/dl’ye yükseldi (p=0.001). Serum T/S PSA düzeyi, prostat hacmi ve Qmax idrar akım hızlarının TU tedavisi ile istatistiksel olarak anlamlı değişmediği saptandı (p değerleri sırasıyla; 0.418, 0.939, 0.635, 0.912). TU tedavisi öncesi/sonrası prostat histolojisi ve apoptotik indeks değerlendirme sonuçları   Tedavi öncesi Tedavi sonrası p değeri Transizyonel zon apoptotik indeksi (%) 14.78±5.20 8.78±3.07 0.390 Periferik zon apoptotik indeksi (%) 4.38±1.69 8.13±3.52 0.356 Transizyonel zon epitel/stroma oranı 43.33±4.71 34.44±4.44 0.169 Periferik zon epitel/stroma oranı 27.50±4.53 25.00±3.27 0.649 Transizyonel zon atrofi skoru (%) 7.00±3.26 22.22±10.10 0.146 Periferik zon atrofi skoru (%) 5.53±2.57 13.75±5.95 0.160

Testosteron tedavisi BPH ilerlemesi / Prostat kanserine yol açmaz. Düşük testosteron seviyesi yüksek kanser derecesi ile birliktedir. Orta ve ileri yaşlı erkekler testosteron tedavisi sırasında PSA ve parmakla rektal muayene ile 3-6 ay ve 12 ay aralıklarla izlenmelidir. Prostat veya meme kanseri şüphesi / varlığında testosteron tedavisi kesin kontrendikedir. Küratif tedavi uygulanmış hipogonadik prostat kanserli erkeklerde testosteron tedavisi dikkatlice uygulanabilir. Wang et al, J Androl 2008, Aging Male 2008, Eur Urol 2008

Olgu - 3 61 yaş erkek, Erektil disfonksiyon, azalmış libido (3 yıldır) Son 1 yılda semptomlarda kötüleşme LUTS tedavisi için 1 yıldır -bloker (Alfuzosin) ve 5- reduktaz inhibitörü (dutasterid) kullanıyor IPSS: 29 (5)  8 (1) (Semptomlarda gerileme, çok memnun) Fizik muayene: Normal penis ve testisler, Prostat 44 cc (TRUS) DRE: orta büyüklükte prostat, nodül yok IIEF: 8 (Ciddi ED) AMS: 46 (Orta semptomlar) Total testosteron: 2.7 ng/ml., PSA: 1.2 ng/ml. Bio-available T: 90 ng/dl (% 36.2) (N: >110 ng/dl)

Olgu 3 – Cinsel fonksiyonları düzeltmek için tedavi seçenekleri 1. Dutasterid+alfuzosine Testosteron tedavisi eklerim. 2. Dutasteridi kesip alfuzosinle devam ederim. 3. Dutasterid+alfuzosine PDE-5 inhibitorü eklerim. Dutasterid+alfuzosine ek olarak kombinasyon tedavisi (Testosteron+PDE-5 inhibitörü) uygularım. 5. BPH için cerrahi tedavi uygularım, daha sonra testosteron tedavisi + gerekirse PDE-5 inh. eklerim.

5-alfa redüktaz inhibitörlerinin cinsel fonksiyonlara etkisi Tip I (1/3) deri, KC, prostat ve böbrek Tip II (2/3) prostat, seminal vezikül, epididim, saç kökü ve KC Finasterid Tip II Dutasterid Tip I - II 5-alfa Redüktaz enziminin iki ayrı alt grubu bulunmaktadır. Tip I çoğunlukla saç kökü ve yağ bezesi olmak üzere deride, ayrıca KC, prostat ve böbrekte bulunur. Dolaşımdaki DHT un 1/3ü Tip I kaynaklıdır. Tip II ise prostat, seminal vezikül, epididim, saç kökü ve KCde bulunur dolaşımdaki DHTnun geri kalan 2/3 ünden sorumludur. Finasterid ve Dutasterid şu anda kullanımda bulunan 5-alfa Redüktaz İnhibitörleridir. Finasterid Tip II , Dutasterid ise Tip I ve Tip II 5-A Reduktazı inhibe etmektedir. Thiboutot et al, 1995 Gisleskog et al, 1998

5-ARİ’leri cinsel fonksiyonu etkiliyor mu? Testosteron (endokrin ve parakrin) kas, kemik, prostat, SSS ve erektil fonksiyon DHT (parakrin) etkisi kaynaklandığı dokuda T ve DHT (deneysel) genomik ve genomik olmayan etkiler penis düz kaslarına olan relaksan etkisinde bir fark yok Başta DHT olmak üzere androjen seviyelerini değiştirmeleri nedeni ile akla 5-ARİleri cinsel fonksiyonu etkiliyor mu sorusunu getirmiştir. Testosteron direk veya DHTa dönüşmesi sonucunda kas, kemik, prostat, SSS ve erektil fonksiyonda önemli rol oynamaktadır. Testosteronun endokrin ve parakrin, DHT un ise çoğunlukla parakrin etkisi vardır ve etkisini kaynaklandığı dokuda gösterir. Androjenler genomik ve genomik olmayan etkilere sahiptirler. Waldkirsch ve ark. yapmış oldukları deneysel çalışmada T ve DHT un penis düz kaslarına olan relaksan etkisi açısından bir farkı olmadığını bulmuşlardır. Saad et al, 2007 Tarter ve Vaughan, 2006 Waldkirch et al, 2007

DHT Nokturnal ereksiyon (REM)* 22 hasta 5 mg finasterid veya plasebo uykudaki ereksiyonu etkilememekte 48 hasta** 11 soruluk sorgulama formu %33 oranında ED (6. ay) 5ARİ lerinin cinsel fonksiyona olan etkileri bu ilaçları alan hastalar üzerindeki klinik çalışmalarla devam etmiştir. Cunningham ve Hirshkowitz bu konuyu uykudaki REM fazında oluşan nokturnal ereksiyonu araştırarak incelemişlerdir. 22 hastanın değerlendirildiği bu çalışmada hastalar 5 mg finasterid veya plasebo kullanmışlardır. Çalışmanın sonucunda finasteridin uykudaki ereksiyonu etkilemediği sonucuna ulaşılmıştır. Ülkemizde Uygur ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada ise F kullanan 48 hasta değerlendirilmiş, altıncı ay sonunda 11 soruluk sorgulama formunun kullanılması ile %33 oranında ED bildirilmiştir. Bu çalışma dizaynında kontrol grubunun olmaması en önemli handikapıdır. *Cunningham ve Hirshkowitz, 1995 **Uygur et al, 1998

Sözel plasebo etkisi 5-ARİ’lerinin yan etkileri hakkında verdiğimiz bilgiler Plasebo? 120 hasta* ED ED yan etkisi anlatılan grupta % 30.9 ED yan etkisi anlatılmayan grupta %9.6 5ARİ lerinin yan etkileri hakkında verdiğimiz bilgiler, acaba hastaları yanlış mı yönlendirmektedir? Mondaini ve arkadaşları 120 hastada sözel plasebo etkisini araştırmışlar. Çift kör yapılan çalışmada hastaların yarısına F in cinsel açıdan olası yan etkileri anlatılmış, diğer gruba ise anlatılmamıştır. Olası ED yan etkisi anlatılan grupta ED % 30.9, anlatılmayan grupta ise %9.6 olarak bulunmuştur. Bu çalışma plasebo etkininde yan etkiler açısından önemli olduğunu ortaya koymuştur. *Mondaini et al, 2007

BPH - Finasterid Araştırmacı Hasta sayısı Yaş İlaç, doz Süre İlaç / plasebo P değeri Gormley et al, 1992 597 ≥50 yaş Finasterid, 5 mg/gün 1 yıl 12.5 / 4.7 < .05 Stoner, 1994 1,098 40-80 yaş 3 yıl 2.1 / 1.1 > .05 Nickel et al, 1996 698 45-80 yaş 2 yıl 15.8 / 6.3 < .01 Wessells et al, 2003 3,040 45-78 yaş 4 yıl 5.0 / 5.0 McConnell et al, 2003 1,505 4.5 yıl 4.5 / 3.3 Bu tabloda BPH tedavisinde kullanılan F ile yürütülen randomize plasebo kontrollü çalışmaların özetini görmekteyiz. İlk sıradaki çalışma Finasterid çalışma grubu tarafından yapılmıştır. Bir yıl süren bu çalışma çift kör plasebo kontrollü olarak yürütülmüş ve ED ilaç alan grupta plaseboya göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Finasterid çalışma grubu uzun dönem ve daha fazla hasta ile çalışmalarına devam etmiş, Stoner ve ark. tarafından yayınlanan uzun dönem sonuçlarında (üç yıllık takipte) Finasteridin erektil fonksiyona etkisinin plaseboya eş değer olduğunu göstermişlerdir. Nickel ve ark nın yapmış olduğu PROSPECT çalışmasında ise tedavi alanlarda ED % 6.3e karşın %15.8 olarak bulunmuştur. Wessel ve ark. yayınladıkları çalışmada ise 3000 den fazla hasta değerlendirilmiş. İki grup arasında ED açısından istatistiksel anlamlı fark saptanmamıştır. 50 yaşın üzerindeki bir diğer çalışmada ise Finasterid kullananlarda daha yüksek bulunmuştur.

BPH - Dutasterid Araştırmacı Hasta sayısı Yaş İlaç, doz Süre İlaç /plasebo P değeri McConnell et al, 2003 1,493 ≥50 yıl Dutasterid, 0.5 mg/gün 4.5 yıl 3.5 / 3.3 > .05 Andriole ve Kirby, 2003 5,655 ~65 yıl 2 yıl 0.8 / 0.9 Roehrborn et al, 2004 569 1.3 / 1.3 Marberger et al, 2006 4,254 6.7 / 4.0 Dutasterid çift yönden etkili bir 5-ARİ olduğundan acaba daha fazla ED a neden olmakta mıdır? McConnell ve ark. bir önceki slaytta Finasterid ile olan çalışmanın bir ayağında dutasteridin erektil fonksiyona olan etkisini de araştırmışlardır. Dutasteridin plaseboya göre EF açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farkı olmadığı gösterilmiştir. Andriole ve Kirby ise Dutasteridin kullanıldığı 4 önemli çalışmayı incelemiş ve ilk aylarda görülen ED nun 2. yıl sonunda anlamlı olarak farklı olmadığını bildirmişlerdir. Roehrborn ve Marberger’in yayınlamış oldukları 2 yıl süreli çalışmalarda da, plasebo ile dutasterid kullananlar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır.

Olgu - 4 54 yaş erkek, tip 2 diyabet varlığı (3 yıldır) Semptomatik geç başlayan hipogonadizm Alt üriner sistem semptomları Total testosteron: 2.2 ng/ml. PSA: 3.4, DRE: Yumuşak prostat, nodül yok TRUS guided prostat Bx: Prostat kanseri, Gleason: 4+3 Sinir koruyucu radikal retropubik prostatektomi Organa sınırlı adenokanser 35

Olgu- 4 Testosteron tedavisi ? Postop 22. ay, kontrol PSA: 0.001 ng/ml. PDE-5 inhibitörleri ile ereksiyonu var, fakat yetersiz, Azalmış libido AMS: 50 (Ciddi) Total testosteron: 2.1 ng/ml. Cinsel fonksiyonları iyileştirme için sonraki aşama? Testosteron tedavisi ? Evet ? Hayır, Asla! 36

Cerrahi kür sağlanan prostat kanserinde testosteron tedavisi Tanı anındaki T seviyesi prostat kanseri insidansı ve evresi ile ilişkili değildir.* Androjen rezistan PCa hastalarda eksojen verilen T’un 12 hastadan sadece birinde yan etkiye yol açmaktadır.** * Roddam et al. J Natl Cancer Inst 2008 ** Morris et al. Eur Urol, 2009

Cerrahi kür sağlanan prostat kanserinde testosteron tedavisi Takip süresi (ay) Pre-Post PSA Pre-T Post-T Agarwal ve Oefelein 10 19 <0.1 197 591 Kaufman ve Graydon 7 24 97 434 Khera et al. 57 13 254 459 Khera et al. J Sex Med 2009

Radikal prostatektomi sonrası PSA nüksü 3 yıl: % 50 5 yıl: % 80 10 yıl: % 99

Praut-Bremer Cancer 20(1967), p1871 İlerlemiş prostat ca +TRT Orşiektomi sonrası rekürens gösteren 10 hastadan 5 hastada ilerleme/veya ölüm Fowler ve Whitmore J.Urol 126 (1981), p378 TRT alan 52 hastadan 45 hastada “uygun olmayan cevap” ve T tedavisi kesildiğinde uygun olmayan cevaplar azalmış Abraham Morgentaler J.Urol vol 181, ıssue3, march 2009, p 972-979 Washington üniversitesi-Lange “unpublished study” Haftalık T enjeksiyonu-1 ay boyunca Reküren riski yüksek hastalarda resüdüel kanseri ortaya çıkarabilir,akut olarak psa’da yükseklik olmamasına rağmen rekürans saptanmış

Prostat kanseri tedavisi uygulanmış erkeklerde Hipogonadizmin testosteronla tedavisi: Kontrendikasyona kanıt! Endojen testosteron – Prostat ilişkisi Prostat büyümesi/gelişmesi için testosteron gerekli. Kastre erkekler hayatlarında prostat kanseri geliştirmezler. Prostat kanserinin büyümesinde testosteron gerekli Testosteron tedavisi ile yaratılan prostat kanseri hayvan modeli Eksojen testosteron – Prostat ilişkisi Hipogonadal erkeklerde TRT ile prostat volümü ve PSA’da artış, Prostat kanserli erkeklerde TRT ile semptomlarda agrevasyon.  testosteron ile prostat kanserinde büyüme.  testosteron ile prostate kanserinde regresyon.

Küratif Prostat Kanseri tedavisi sonrası Testosteron tedavisi Çalışma Olgu sayısı PCa tedavisi Ted-TRT süresi İzleme Biyokimya. rekürens Kaufman-Graydon (2004) 7 RP 2.7 yıl 1-12 yıl Yok Agarwal-Oefelein (2005) 10 Bilgi yok 19 ay Khera et al. (2007) 21 54 ay 12 ay Nabulsi et al. (2008) 22 26 ay 24 ay 1 olgu Davilla et al. (2008) 20 RP: 14 EBRT: 6 74 ay 57 ay 9 ay Morales et al. (2008) 5 EBRT 14.6 ay Sarosdy (2007) 31 Brakiterapi ± EBRT 60 ay PSA<0.1 %74 PSA <1 %100 Isbarn H et al, Eur Urol, 2009

Testosteron tedavisi BPH ilerlemesi / Prostat kanserine yol açmaz. Düşük testosteron seviyesi yüksek kanser derecesi ile birliktedir. Orta ve ileri yaşlı erkekler testosteron tedavisi sırasında PSA ve parmakla rektal muayene ile 3-6 ay ve 12 ay aralıklarla izlenmelidir. Prostat veya meme kanseri şüphesi / varlığında testosteron tedavisi kesin kontrendikedir. Küratif tedavi uygulanmış hipogonadik prostat kanserli erkeklerde testosteron tedavisi dikkatlice uygulanabilir. Wang et al, J Androl 2008, Aging Male 2008, Eur Urol 2008

Olgu- 5 54 yaş erkek, Sertleşme problemi (2 yıldır), Yetersiz sertlik ve uzun sürmemesi, Alt üriner sistem yakınmaları (2 yıldır) IPSS: 18-3 (Hafif semptomlar, ilaç kullanmıyor) Qmax: 13 ml/sn. Fizik muayene: Normal penis ve testisler, Prostat 37 cc (Abdominal US) Parmakla rektal inceleme: hafif-orta derecede büyüme, nodül yok IIEF: 13 (Hafif-orta ED) PSA: 1.7 ng/ml.

Olgu 5-Tedavi seçenekleri 1. BPH için alfa bloker tedavisi veririm, ereksiyon fonksiyonlarını gözlerim. 2. BPH için cerrahi tedavi uygularım, ED için bir PDE-5 inhibitörü veririm. 3. BPH ve ED için direk kombinasyon tedavisi uygularım (Alfa bloker + PDE-5 inhibitörü) 4. ED için bir PDE-5 inhibitörü veririm, BPH semptomlarını gözlerim.

İdrar yapma zorluğu olan hastaların %29-68’inde ED Navasivayam S, Br J Urol, 1998 Frankel SJ, J Clin Epidemiol, 1998 Baniel L, Eur Urol, 2000 Artmış cGMP prostat düz kas hücrelerinde antiproliferatif etkiye neden olur Guh JH, Mol Pharmacol, 1998 PDE5i, cGMP üzerinden etkiyerek prostat düz kas hücrelerinin kasılmasını engeller Uckert S, J Urol, 2001

369 olgu, sildenafil 50 – 100 mg/gün IPSS de düşüş 6.3 puan, plaseboda 1,9 Tedaviden tatmin olma ilaç ile %71, plasebo ile %41 McVary KT, J Urol 2007 281 olgu, tadalafil 5 – 20 mg/gün IPSS de düşüş 7.1 puan, plaseboda 4.5 Tedavi öncesi ED’si olmayan grup da belirgin fayda gördü İdrar akım değerlerinde anlamlı değişiklik yok

MBO oluşturulan ratlarda günlük sildenafil Detrussor hipertrofisi ve kollajen depolanmasını engelledi Beamon CR, BJU Int 2008 Açık prostat cerrahisi geçirmiş olgulardan mesane boynu şeritleri Organ banyosunda farklı dozlarda sildenafil Yüksek doz - yüksek gevşeyebilme kapasitesi Bittencourt JA, Urology 2009 Spinal kord hasarlı hastalar 20 mg vardenafil veya plasebo sonrası ürodinami Vardenafil alan grupta mesane kompliyansı daha iyi Gacci M, J Urol 2007

12 hafta sonrasında IPSS’de azalma BPH + ED olan 62 erkek Sildenafil 25 mg – Alfuzosin 10 mg tek tek veya kombine 12 hafta sonrasında IPSS’de azalma Sildenafil 25/gün: %16,9 Alfuzosin 10 mg/gün: %15,6 Kombinasyon: %24,1 (anlamlı yüksek) Kaplan SA, Eur Urol 2007 BPH-AÜSS öyküsü olan 30 erkek Tamsulosin veya Tamsulosin + Tadalafil 20 mg/gün Kombinasyon grubunda IPSS skorları daha fazla düzeldi Bechara A, J Sex Med, 2008 PDE5i’leri sadece üretra ve prostat üzerinden değil, mesane boynu ve detrussor üzerinden de etkili olurlar

Ürogenital organlarda PDE5 mRNA ekspresyonu ve PDE-5 inhibitörleri Rat ürogenital organlar in vitro ve obstrüksiyon in vivo çalışma Ürogenital organlarda belirgin PDE-5 ekspresyonu Mesane, prostat ve üretrada PDE-5 inhibitörleri Vardenafil > Sildenafil > Tadalafil Prostatta antiproliferatif etkisi PDE-11 ekspresyonu ile. PDE-5 mRNA ekspresyonu Prostat Mesane Üretra Tinel et al, BJU Int, 2006 50

Olgu- 6 48 yaş erkek, Azalmış libido, gece ereksiyonlarında azalma (2 yıldır) Sertleşme yeterli, fakat uzun sürmüyor, Çok sık idrara çıkma, noktüri: 2-3 (2 yıldır) IPSS: 21-4 (Orta derecede semptomlar, ilaç kullanmıyor) Qmax: 21 ml/sn. Fizik muayene: Normal penis ve testisler, Prostat 19 cc (Abdominal US) Parmakla rektal inceleme: Silik IIEF: 17 (Orta derecede ED) AMS: 39 (Orta derecede hipogonadizm semptomları) PSA: 0.7 ng/ml. Total testosteron: 1.9 ng/ml

Olgu 6 - Tedavi seçenekleri 1. Testosteron 2. Testosteron+ alfa bloker 3. Testosteron + antimuskarinik 4. Testosteron + PDE-5 inhibitörü 5. PDE-5 inhibitörü

Hipogonadizmde Klinik Belirtiler ve Bulgular Kendini iyi hissetmeme Cinsel istek Azalması Insülin res. rezistansı Osteoporoz- hematopoetin azalması Alt üriner sistem semptomları Mesane kapasitesi  Aşırı aktif mesane Miyokardiyal fonksiyon ve dolaşım bozukluğu Lipid metabolizma bozukluğu Testosteron Yetersizliği Abdominal obezite Erektil Disfonksiyon Düz kas oranının azalması Sıcak Basmaları Penis boy- volümü Yeni hipotez!

Testosteron – Alt Üriner Sistem Üzerine Rolü Metabolik sendrom-LUTS ilişkisi: Otonom hiperaktivitesi Androjen reseptör aktivasyonu Mesanede testosteron bağımlı NO üretimi Endokrin Nöral Vasküler Yapısal Yassin et al, World J Urol, 2008 54

Androjenler ve Mesane Çıkım Obstrüksiyonu 25 semptomatik BPH’lı hasta Düşük serbest testosteron (n=10) Normal serbest testosteron (n=15) Endojen testosteron mesane uyarılması için önemli Düşük testosteron seviyesi, detrusor overaktivitesi ve mesane çıkım obstrüksiyonun artmasıyla korele Koritsiadis et al, BJU Int, 2008 55

Mesanede Androjen Reseptörleri 25 yaşlı erkek rat, Mesanede androjen reseptör ekspresyonu Kastrasyon (n=8): 46,46% ± 9,41 Sham operasyonu (n=9): 31,44% ± 10,64 Kastrasyon+ Testosteron tedavisi (n=8): 33,53% ± 7,81 Kastrasyon Testosteron tedavisi Çayan et al, ESSAM 2009 56

Testosteron - İşeme fonksiyonu- nNOS 77 fare Normal tip (n=27) nNOS -/- (n=50), Testosteron tedavisi + / - nNOS (-) ile aşırı aktif mesane / işeme disfonksiyonu Testosteron tedavisi ile işeme sıklığında azalma Muto et al, Int J Androl, 2007 57

Hipogonadal erkeklerde Testosteron tedavisinin Alt üriner sistem semptomlarına etkisi Hipogonadal 30 erkek: Pilot çalışma Grup 1 (n=10): Testosteron jel 50 mg/gün- 3 ay tedavi Grup 2 (n=20): Testosteron undekanoat- 26 hafta tedavi Karşılaştırma: LUTS, IPSS, IIEF, AMS Testosteron jel Testosteron undekanoat inj. Hipogonadal erkeklerde Testosteron tedavisi ile Alt üriner sistem semptomlarında anlamlı iyileşme Kalinchenko et al, Aging Male 2008

Mesane Kapasitesi (ml) Mesane Kompliansı (ml/cm H2O) Tedavi öncesi Tedavi sonrası P değeri Maksimum mesane kapasitesi (ml) 564±175.9 628.6±139.6 0.007 Mesane kompliansı (ml/cmH2O) 46.02±45.89 76.4±72.78 0.032 Qmax’ta detrüsör basıncı (cmH2O) 41.48±14.92 33.72±13.35 0.017 Qmax’ta detrusor basıncı (cmH2O) Hipogonadal erkeklerde Testosteron tedavisi ile Mesane/AÜSS’da anlamlı iyileşme Karazindiyanoğlu & Çayan, Aging Male 2008

Testosteron- Penis ve adipozid birikimi Kontrol Kastre Traish et al, J Androl 2005

Erkek Hipogonadizm rat modeli-Testosteron tedavisi- Mesane Düz Kas / Kollajen Oranları Kontrol (orşektomi) grubu Testosteron undekanoat tedavi grubu Tek et al, Urology, 2009 Sham grubu

Dişi rat - Menopoz modeli-Testosteron tedavisi-Düz Kas / Kollajen Oranları T (Nebido) Tedavi Grubu Tedavisiz-Kontrol Grubu Çayan et al, Maturitas 2008 Sham Grubu