DÜŞÜK KEMİK MİNERAL DANSİTELİ VE HİPERKALSİÜRİLİ ÇOCUKLARDA BİFOSFONATLAR Michael Freundlich & Uri S. Alon University of Miami & University of Missouri-Kansas City Pediatr Nephrol (2008) 23: Dr. Haluk Esmeray İTF Ç.Nefroloji

DÜŞÜK KEMİK MİNERAL DANSİTELİ VE HİPERKALSİÜRİLİ ÇOCUKLARDA BİFOSFONATLAR Michael Freundlich & Uri S. Alon University of Miami & University of Missouri-Kansas City Pediatr Nephrol (2008) 23: ÖZET: İdiopatik hiperkalsiüri (İH) Kemik mineral dansitesi (BMD) Bifosfonatlar yaş Persistan İH ve düşük BMD li 7 hasta bifosfonatların tedavideki etkinliği 5 çocukta bir önceki geleneksel tedavi başarısız Bütün çocuklar 6-18 ay arasında (Ort.: ) alendronat po ve yalnızca biri IV zoledronik asit Tedavi; BMD Z skorları : Lomber omurgada -2’ den -0.8’ e Femur boynunda -1.8’ den -0.7’ ye ; İdrar : N-telopeptid/ Kreatinin oranı 372/289 dan 72/39 nmol/mmol Kalsiyum / Kreatinin oranı 0.29/0.12 den 0.13/0.06 mg/mg Boy Z skorları tüm çocuklarda normal Tedavi peryodu : Yeni taş oluşumu, kırıklar, Serum kreatinin, elektrolitler, kalsiyum, fosfor ve PTH normal

DÜŞÜK KEMİK MİNERAL DANSİTELİ VE HİPERKALSİÜRİLİ ÇOCUKLARDA BİFOSFONATLAR Michael Freundlich & Uri S. Alon University of Miami & University of Missouri-Kansas City Pediatr Nephrol (2008) 23: Özetle; İH ve düşük BMD bifosfonatlar ---İdrar kalsiyum ekskresyonunu normalleştirir ---Üriner semptomları elimine eder ---Düşük BMD değerlerini anlamlı olarak düzeltir. Bu kısa süreli faydalı etkiler göstermiştir ki; İH ve düşük BMD li çocukların tedavisinde bifosfonatların etki potensini araştırmak ve ortaya koymak için daha kapsamlı prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

DÜŞÜK KEMİK MİNERAL DANSİTELİ VE HİPERKALSİÜRİLİ ÇOCUKLARDA BİFOSFONATLAR Michael Freundlich & Uri S. Alon University of Miami & University of Missouri-Kansas City Pediatr Nephrol (2008) 23: GİRİŞ: İH nin etyolojisi ??? Genel kanı; Bağırsaklardan Ca emiliminin artması … Böbreklerden kaybın artması… Kemikte yıkımın artması… Ya da yukardaki olayların kombinasyonu…. İH’li çocuklar  taş  sebebi ; tedavisiz hiperkalsiüri

DÜŞÜK KEMİK MİNERAL DANSİTELİ VE HİPERKALSİÜRİLİ ÇOCUKLARDA BİFOSFONATLAR Michael Freundlich & Uri S. Alon University of Miami & University of Missouri-Kansas City Pediatr Nephrol (2008) 23: Tedavi: -Sıvı alımının artırılması -Beslenme değişiklikleri -Potasyum sitrat -Tiazid diüretikler

DÜŞÜK KEMİK MİNERAL DANSİTELİ VE HİPERKALSİÜRİLİ ÇOCUKLARDA BİFOSFONATLAR Michael Freundlich & Uri S. Alon University of Miami & University of Missouri-Kansas City Pediatr Nephrol (2008) 23: Persistan hiperkalsiüri Erişkinlerde hiperkalsiüri ile osteopeninin birlikteliği Jaeger ve ark. : Osteopenili hasta kırık insidansı Garcia-Nieto ve ark. : 72 hiperkalsiürik çocuk % 30’unda KMD düşme. Freundlich ve ark. : Osteopenili çocuklarda hiperklasiürik taş hastalığıyla hiperkalsüri arasındaki birlikteliği doğrulamışlardır. Freundlich, Penido ve Schwaderer ve ark. sırasıyla hiperkalsiürik çocukların %38, %37 ve %47 sinde BMD yi düşük bulmuşlardır. Skalova ve ark. : IH çocuk BMD X İdrar kalsiyumu Çocuk ve adölösanlarda azalmış KMD  kemik kitlesinde azalma  düşük BMD  kemik kırıkları Hiperkalsiüri : Aşırı kemik yıkımı Bifosfonatlar  kemik yıkımını inhibisyonu  idrarda kalsiyumu  BMD de düzelme Bildirimizde IH ve azalmış BMD li çocuk ve adölösanlarda uyguladığımız bu güncel terapiyle ilgili deneyimlerimizi anlattık.

DÜŞÜK KEMİK MİNERAL DANSİTELİ VE HİPERKALSİÜRİLİ ÇOCUKLARDA BİFOSFONATLAR Michael Freundlich & Uri S. Alon University of Miami & University of Missouri-Kansas City Pediatr Nephrol (2008) 23: METOD: Retrospektif Yaş, Cins, Semptom Belirtilerin oluş şekli Önceki antikalsiürik tedavi hikayesi Boy ve kilo, Femur ve Omurga Z skorları, Kan kalsiyum, kreatinin, fosfor İdrar kalsiyum/ kreatinin ile N-Telopeptid/kreatinin oranlarının tedavi başı ve sonundaki değerleri

DÜŞÜK KEMİK MİNERAL DANSİTELİ VE HİPERKALSİÜRİLİ ÇOCUKLARDA BİFOSFONATLAR Michael Freundlich & Uri S. Alon University of Miami & University of Missouri-Kansas City Pediatr Nephrol (2008) 23: METOD: 4 çocukta 24 saatlik idrar Ca/Kreatinin oranı BMD : DEXA (Lunar Prodigy dual energy X-Ray absorptiometry) tarayıcı Lomber omurga Z skorları : Yaş ve cinse dayalı pediatrik yazılım, Femur boynu Z skorları : (Bone Growth in Children. Lunar News, Oct, 1993) Erişkin: Osteopeni BMD T skorunun -1 ile -2.5 Çocuklarda ise osteopeniyi tanımlamanın diagnostik eşiği açıkça saptanmamıştir. Kronolojik yaşa göre düşük kemik dansitesi Z skorunun -2 nin altında olması

DÜŞÜK KEMİK MİNERAL DANSİTELİ VE HİPERKALSİÜRİLİ ÇOCUKLARDA BİFOSFONATLAR Michael Freundlich & Uri S. Alon University of Miami & University of Missouri-Kansas City Pediatr Nephrol (2008) 23: Hasta No YaşCinsBaşvuru şekliÜS USGİlk tedavi (Süre ay) Bifosfonat tedavisi (Süre ay) 110KSık idrara çıkma ve disüriNormalTiazid+ Sitrat (33)*Alendronat (6)** 211KKırıklar + Taş öyküsüNormalAlendronat (15) 315KKırıklarNormalZoledronik asit + Alendronat (9) 412ETaşlar Tiazid+ Sitrat (38)Alendronat (18)** 516KTaşlar + KırıklarTaşlarSitrat (6)Alendronat (6)** 613ETaşNormalTiazid (48)*Alendronat (15) 710EHematüri ve DisüriNormalTiazid (36)*Alendronat (6)** 7 çocukla ilgili detaylar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir. * BMD değerleri düşük ** Önceki tedaviyle birlikte devam edildi.

DÜŞÜK KEMİK MİNERAL DANSİTELİ VE HİPERKALSİÜRİLİ ÇOCUKLARDA BİFOSFONATLAR Michael Freundlich & Uri S. Alon University of Miami & University of Missouri-Kansas City Pediatr Nephrol (2008) 23: SONUÇLAR: Hasta NoYaşCinsBaşvuru şekliÜS USGİlk tedavi (Süre ay)Bifosfonat tedavisi (Süre ay) 110KSık idrara çıkma ve disüriNormalTiazid+ Sitrat (33)*Alendronat (6)** 211KKırıklar + Taş öyküsüNormalAlendronat (15) 315KKırıklarNormalZoledronik asit + Alendronat (9) 412ETaşlar Tiazid+ Sitrat (38)Alendronat (18)** 516KTaşlar + KırıklarTaşlarSitrat (6)Alendronat (6)** 613ETaşNormalTiazid (48)*Alendronat (15) 710EHematüri ve DisüriNormalTiazid (36)*Alendronat (6)** 2. ve 3. hastadaki kırıklar  İdiopatik Juvenil Osteoporoz 5. hasta taş  Kırıkların sebebi ? 6 aylık izlem  osteopeni Kırıkla başvuran 2 hasta : hiperkalsiüri (+)  idrar analizinde kalsiyum yüksek

DÜŞÜK KEMİK MİNERAL DANSİTELİ VE HİPERKALSİÜRİLİ ÇOCUKLARDA BİFOSFONATLAR Michael Freundlich & Uri S. Alon University of Miami & University of Missouri-Kansas City Pediatr Nephrol (2008) 23: Hiperkalsiürili 5 çocuk: Düşük Na, Yüksek K ve Ca-Proteinden düşük diet + Tiazid ve K-Sitrat 1.6. ve 7. hasta: hiperkalsiüri (+) uzun kemik dansitelerinde daha kötü Z skorları Bifosfonat 6-18 ay (Ort: ay) 6 çocuk yalnızca oral alendronat 3. hasta başlangıçta IV Zoledronik asit Oral alendronat ve 7. hastada önceki antikalsiürik tedavi Şekil 1 de Lomber BMD -2 den -0.8 e Femoral BMD -1.8 den -0.7 ye Şekil 2 de Ca/ Crea oranının 0.29 dan 0.13 e N-Telopeptid/Crea oranının 372 den 72 ye 24 saatlik idrar toplanan 4 çocukta Ca atılımının 4 mg/kg daha fazla düşüş *** Femur boynu KMD Z skoru idrar Ca/Crea oranı ile ters ilişkiliydi. *** Lomber KMD Z skoru ile İdrar Ca/Crea oranı arasında bir ilişki saptanmadı. *** İdrar NTX/Crea ve Ca/Cre oranı arasında bir ilişki vardı ama İdrar NTX/Cre oranı ile femoral ve lomber KMD Z skorları arasında bir bağlantı yoktu.

DÜŞÜK KEMİK MİNERAL DANSİTELİ VE HİPERKALSİÜRİLİ ÇOCUKLARDA BİFOSFONATLAR Michael Freundlich & Uri S. Alon University of Miami & University of Missouri-Kansas City Pediatr Nephrol (2008) 23: Boy ve kilo Z skorları tüm hastalarda normal Tedavi sürecinde de boy ve kilo hızları etkilenmeden aynı Benzer olarak serum Crea, elektrolitler, Ca, P ve PTH normal Klinikte görüntüleme çalışmalarında yeni taş oluşumu yok Tedavi peryodu boyunca hiperkalsiüri ile bağlantılı semptomlar görülmedi ve benzer olarak hiçbir hastada kırık gelişmedi.

DÜŞÜK KEMİK MİNERAL DANSİTELİ VE HİPERKALSİÜRİLİ ÇOCUKLARDA BİFOSFONATLAR Michael Freundlich & Uri S. Alon University of Miami & University of Missouri-Kansas City Pediatr Nephrol (2008) 23: TARTIŞMA: Hiperkalsiürik çocuklarda BMD yi düşük Skalova ve ark. 24 saatlik idrar Ca ile BMD arasında negatif bir bağıntı Biz de kendi hastalarımızda idrar Ca ile femur boynu BMD arasında güçlü bir ters orantı Fakat aksine lomber BMD ile idrar Ca arasında bu ilişki yok Asplin ve ark.da; Erişkin IH li eski taşı olan hastalarda İdrar Ca ile femoral BMD arasında güçlü bir ters bağıntı Bir vakada Lomber BMD ile İdrar Ca arasında Biz de geniş bir gurup alsaydık muhtemeldir ki benzer bir istatiski anlamı yakalamayı başarabilirdik. İdrar NTX/Cre ve İdrar Ca / Crea arasındaki bağıntıyı kemik resorbsiyonunda düşme ile idrar kalsiyumunda düşme Osteopeni X hiperkalsiüri Renal – Absortif - Resorbtif hiperkalsiüri

DÜŞÜK KEMİK MİNERAL DANSİTELİ VE HİPERKALSİÜRİLİ ÇOCUKLARDA BİFOSFONATLAR Michael Freundlich & Uri S. Alon University of Miami & University of Missouri-Kansas City Pediatr Nephrol (2008) 23: Heller ve ark: Negatif Ca balansına sahip Absortif hiperkalsiürili erişkinlerde iliac krest biopsilerinin histomorfometrik analizi yoluyla kemik resorbsiyonunun arttığını Stapleton ve ark: Renal ve absortif hiperkalsiürili çocuklarda Single –Photon Absorbsiometri kullanarak BMD Bu yöntem bizim çalışmamızda kullandığımız DEXA gibi kesin değildir. Hiperkalsiüri ve osteopeni birlikteliğinde tam mekanizmaların sonuçları antiresorbtif tedaviye iyi yanıtla ile görülmektedir. Weisinger ve ark.: Alendronatla tedavi edilen İH li eski taşa sahip erişkinlerin geniş bir grubunda hiperkalsüri oranının anlamlı şekilde düştüğünü ilkkez bildirmişlerdir. Bushinsky ve ark : Genetik olarak hiperkalsiürili ratlarda alendronat uygulamasına cevap olarak idrar kalsiyumunda düşme Heller ve ark: Bir çalışmada kısa süreli alendronat uygulamasının negatif kalsiyum balansını pozitif yapma Arrabal ve ark: Alendronat başlanan tedavilerde %76 remisyon, litogenezde %24 azalma, ve kemik mineralizasyonunda artma Çalışmamızdaki bulgularda hiperkalsiüriye bağlı mobiditede ve kalsiyum atılımındaki anlamlı düşmeyle beraber BMD deki düzelme yukardaki çalışmalarla aynı fikirde olduğumuzu desteklemektedir.

DÜŞÜK KEMİK MİNERAL DANSİTELİ VE HİPERKALSİÜRİLİ ÇOCUKLARDA BİFOSFONATLAR Michael Freundlich & Uri S. Alon University of Miami & University of Missouri-Kansas City Pediatr Nephrol (2008) 23: Hiperkalsiürik osteopenik erişkin Tiazid diüretikler ve K-Sitratın birlikte kullanılması Hiperkalsiüride gerileme BMD de düzelme Reusz ve ark: IH li 18 çocukta yaptıkları çalışmada BMD üzerine tiazid terapisinin yararlı etkileri Bu gözlem yatan çocuklarda yapılamazdi. Hiperkalsiüri ile başvuran bizim 5 çocukta önceki tedavi ---Uygun diet, ---Tiazid diüretikler --- K – sitrat Çocuklardan 3 tanesi hiperkalsiürik seyretmesine rağmen BMD değerleri azalmış durumdaydı.(Hasta 1-6-7) Azalmış BMD hemen her zaman kemik kaybını göstermemekte Bifosfonat uygulanan hastalarda BMD Z skorunun devamlı düşmesi ve artmış NTX / Crea oranı kemik resobsiyonunda artmanın destekleyicisi

DÜŞÜK KEMİK MİNERAL DANSİTELİ VE HİPERKALSİÜRİLİ ÇOCUKLARDA BİFOSFONATLAR Michael Freundlich & Uri S. Alon University of Miami & University of Missouri-Kansas City Pediatr Nephrol (2008) 23: Geleneksel tedaviye cevaptaki yetersizliğin sebebi ??? Tiazid ve K-Sitrat tedavisine uyum güçlüğü ve uyumu değerlendirme araçlarının yetersizliği Bifosfonatlarda ise uyumun değerlendirilmesinde N-Telopeptidlerin non ivaziv olarak değerlendirlebilmesi ve alendronatın haftada bir kez uygulanması bir üstünlük olarak görülebilir. Ve bu uyumu artırmaktadır. Bunun yanında Tiazid lerin ve K-sitratın yan etkileri bilinmesine karşın bifosfonatların uzun dönem yan etkileri ilaçların dokudaki birikimi ve kemik büyümesi üzerine etkileri bilinmemektedir. Çalışmamızın büyük kusuru hasta sayısının düşük olması ve retrospektif tabiatta olmasıdır. Sonuç olarak; Bu makalede odaklanılması gereken temel nokta bifosfonatların hiperkalsiüri ve kemikler üzerine yararlı etkileridir.