Kolorektal kanser’e Histopatolojik yaklaşım Arzu Ensari Patoloji ABD

Kolorektal kanser İBH-assosiye Sporadik (%94) Herediter (%5) HNPCC APC %10-80 MSI % 2-14 HNPCC (%15) Adenoma-karsinoma “Serrated” neoplazi FAP (%85) APC MMR CIM MMR MSI APC Wnt arayolu MAP Hiperplastik polipozis Hamartomatöz polipozis MYH MMR CIM PTEN-SMAD4 LKB1/STK

Kolorektal kanser İBH-assosiye Sporadik (%94) Herediter (%5) HNPCC İEN HNPCC (%15) Adenoma-karsinoma “Serrated” neoplazi FAP (%85) Adenoma Serrated polip Adenoma Adenoma MAP Hiperplastik polipozis Hamartomatöz polipozis Adenoma Serrated polip İEN

Kolorektal Karsinogenez İki farklı patogenetik arayoldan gelişir 1. APC/-catenin arayolu: kromozomal instabilite sonucu onkogen ve tümör süpressör genlerdeki mutasyonların akümülasyonu Kolon kanserinin moleküler gelişimi morfolojik olarak gözlenebilir APC inaktivasyonu K-ras mutasyonu SMAD inaktivasyonu p53 mutasyonu/LOH telomeraz aktivasyonu

1-APC/b-Catenin Arayolu APC geni: 5q21’de lokalize APC proteini Wnt (Wingless) sinyal iletim arayolunda yer alır WNT Arayolu Embryolojik gelişim, hücre proliferasyonun düzenlenmesi APC’de izlenen mutasyon sonucunda APC ile degrade edilmeyen serbest b-catenin nükleusa geçerek TCF4/Lef4 ile kompleks oluşturur ve karsinogenezde rolü olabilecek hedef genlerin ( c-myc, cyclin D1, MMP-7, Gastrin, PPAR g, COX2) transkripsiyonuna neden olur

Kolorektal Karsinogenez 2. Mikrosatellit instabilite arayolu: DNA MMR genlerindeki mutasyonların akümülasyonu Moleküler temele eşlik eden morfolojik değişiklik yok: sağ kolonda hiperplastik/serrated polip-müsinöz ca? MSH2 MLH1 MSH6 PMS1 PMS2 Mutasyonların % 90’ı

2- MSI Arayolu DNA “mismatch repair” genler (MMR): Mikrosatellit: Tekrarlayan baz sekanslarıdır. DNA replikasyonunda bu sekanslarda kayma (mismatch) olur. MMR genler spontan mutasyonlar sonucu DNA’da oluşan uyumsuz baz çifti eşleşmelerini belirler ve hatanın ortadan kaldırılması ve düzeltilmiş nükleotidin yerleştirilmesinden sorumludur Replikasyon boyunca doğru DNA sentezinin sağlanması ve genomun stabilizasyonu sağlanır Etkin MMR gen aktivitesinin yokluğunda mikrosatellit instabilite (“replication error”) gözlenir.

2- MSI Arayolu MSI gösteren tümörler; *Proksimal kolonda lokalize *Genellikle musinöz veya andiferansiye özellikte *Stromalarında belirgin lenfositik infiltrasyon *Mikrosatellit stabil tm.e göre daha iyi prognoz Bu tm.lerde bazı gen mutasyonlarının daha sık bulunduğu belirlenmiştir. APC, k-ras ve p53 mutasyonları ile MSI arasındaki ilişki henüz tartışmalıdır. MSI a %21’de APC mutasyonu gözlenmiştir TGF-B res. II, IGF II res., Bax protein ve E2F4 cell cycle regulator gen

Adenoma-karsinoma sekansı Normal AKF TA TVA VA CA Vogelstein & Fearon, 1988

Adenoma-Karsinoma Sekansı Aberran kript foküsü Hiperplastik / Displastik Unikriptal adenom Adenom (TA/TVA/VA/SA...) Hafif displazi / Orta şiddette displazi / Ağır displazi / Kanserleşme Adenokarsinom

Aberan Kript Odağı Kromoendoskopide normal kriptten 2-3 kat büyük kriptler Mikroskopik olarak hiperplastik ve displastik tipleri var Adenoma, KRK ve FAP olgularında görülür Minamoto et al., 1994; Takayama et al., 2001; Hardy et al., 2001

Unikriptal Adenom Tüm kolonik adenomaların prekürsör lezyonudur FAP olgularında saptamak kolaydır Tek bir kript ya da birkaç kriptte adenomatöz epitelyal döşenme vardır

Adenomatöz poliplerde malignite riski Polip çapı Polip sayısı Saplı olup olmaması Tip-Histolojik arkitektür Epitelyal displazi derecesi Polipozis sendromu varlığı

Adenomalarda kanserleşme İntramukozal Karsinom (= mm’nın üstü) Glandüler epitel bazal membranının invazyonu Lamina propria invazyonu (T0) İnvaziv Karsinom (= mm’nın altı) Muskularis mukoza ve/veya submukoza invazyonu (T1)

Serrated poliplerde malignite riski Proksimal Multipl (>20) > 1cm Ailede kolorektal kanser öyküsü “serrated” polipler Total eksizyon + izlem

Kolorektal CA GİS kanserlerinin % 70’idir. % 98’i adenokarsinomdur. En sık 60-79 yaşlarında gelişir. %20’den azı 50 yaş altında görülür. E/K oranı=2/1 dir.

Lokalizasyon % 22 - çekum/asendan kolon % 11 - transvers kolon % 6 - desendan kolon % 55 – rektosigmoid bölge % 6 - diğer

Mikroskopik tipler Makroskopik tipler Polipoid/ekzofitik Anüler/ülsere Ülserovejetan Mikroskopik tipler Konvansiyonel adenokarsinoma Müsinöz karsinoma Taşlı yüzük hücreli karsinoma Nöroendokrin diferansiasyon gösteren adenokarsinoma Adenoskuamöz karsinoma Küçük hücreli andiferansiye karsinoma Anaplastik karsinoma

Proksimal kolon tümörleri polipoid olma eğilimindedir. Distal kolonda ise anüler tümörler görülür, konstriksiyon yaparlar. Bölgesel LAP, KC, AC, kemik, periton ve beyin en sık metastazın olduğu bölgelerdir. Tümörün yaygınlığı en önemli prognostik belirleyicidir.