HPV ve Servikal Kanser İlişkisi

... konulu sunumlar: "HPV ve Servikal Kanser İlişkisi"— Sunum transkripti:

1 HPV ve Servikal Kanser İlişkisi
Dr. Mehmet Anıl ONAN Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Jinekolojik Onkoloji BD – 11. TJOD ve 5. FGOM Kongresi

2 Human Papilloma Virus Küçük (55nm), zarfsız çift sarmal DNA virüsü, 72 kapsomerli > 130 tip, tanesi anogenital 15-20 tipi onkojenik Tip 16, 18 en riskli 31, 33, 45, 52, 58 yüksek riskli 35, 39, 51, 56 diğer onkojenik tipler 6, 11 non-onkojenik

3 HPV tipleri Yüksek riskli (16, 18, 31,33...) Düşük riskli (6, 11...)
Yüksek dereceli servikal anormallikler Anogenital kanserler Düşük riskli (6, 11...) Düşük dereceli servikal anormallikler Genital kondülomlar Respiratuar papillomlar

4 HPV Filogenetik Ağaç A7 Serisi A9 Serisi
Burada HPV filogenetik ağacı görünüyor. Onkojonik virüslerin birbirine yakın olduğu gözlenmektedir. 4 4

5 Bulaş Yolu Seksüel temas ile Vajinal, oral, anal Cilt teması yeterli
Virjinlerde HPV enfeksiyon oranı % 14.8 Pao CC, Tsai PL, Chang YL, Hsieh TT, Jin JY. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1993:12:221–222.

6 Risk Faktörleri Adolesan evlilikler Erken yaşta cinsel ilişki
Partner sayısının fazla olması Partnerlerin partner sayısı

7 Risk Azaltan Faktörler
Bariyer yöntem (Kondom ) Sünnet Monogami

8 Chelimo C. Risk factors for and prevention of human papillomaviruses (HPV), genital warts and cervical Cancer. Journal of Infection. 2013

9

10 Bahmanyar E R. Gynecologic Oncology. 2012

11 Risk Faktörleri ve Kanser Gelişimi

12 HPV Subtipleri *N=1918 Cx Ca, N=1928 kontrol grubu
*HPV DNA Pozitifliği (PCR ile) ; Cx Ca grubu %96.6 Kontrol grubu %15.6 Yüksek risk 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 Orta risk 26, 53, 66 Düşük risk 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 Munoz N, N Engl J Med, 2003

13 Prof.Dr.Harald zur Hausen
German Cancer Research Center Heidelberg, Germany ( )

14 HPV-Kanser Parkin DM, Int J Cancer, 2006

15 HPV ilgili kanserler

16

17 Globocan 2008 Türkiye 1.443 556 Serviks Kanseri Vaka (n) Ölüm (n)
Dünya Gelişmiş Ülkeler 76.000 33.000 Gelişmekte Olan Ülkeler Türkiye 1.443 556 Insidans 4,2 / Mortalite ,6 /

18 HPV – Serviks Kanseri

19 Using this highly sensitive PCR method HPV DNA was detected from 90% or more of the cervical cancers from all of the geographic regions. Importantly, just two high-risk types of HPV (HPV 16 and 18) accounted for about two-thirds of cervical cancers - irrespective of the geographic region of the world from which the cancers were obtained. This has very profound implications since it means that a vaccine directed against just these types of HPV could prevent the majority of cervical cancers. 10

20

21 16 16 18 18 16 18 16 18

22 From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology
From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings.

23 Serviks Kanseri Gelişimindeki Basamaklar
Transformasyon zonunun HPV tarafından enfeksiyonu Viral Persistans Enfekte epitelin serviks kanserine ilerlemesi (CIN-2, CIN-3) İnvazyon ve metastaz

24 HPV ve Servikal Kanser Gelişimi
Enfekte olmuş her bir milyon kadından sadece %10’unda servikal displazi Yaklaşık %8’inde kanserleşme ve bunların yaklaşık 1.600’ü invaziv Ca İnvaziv Servikal kanser Servikal displazi Karsinoma insutu HPV infekte kadınlar Clin Microbiol Infect 2009;15: 977

25 Asemptomatik HPV Enfeksiyonu İnvaziv Servikal Karsinom
%67 Regresyon %27 Persistans %6 Progresyon %2-5/yıl LGSIL %58 Regresyon %27 Persistans %15 Progresyon %15/2yıl HGSIL %15 Regresyon %15 Persistans %70 Progresyon %33/10yıl İnvaziv Servikal Karsinom Garland SM et al., Pathology 2002;34:213-24

26 Servikal Karsinogenez Progresyonu
Aylar Yıllar Zaman Normal epitel HPV enfeksiyonu koilositoz CIN1 CIN2 CIN3 Invaziv karsinoma Low-grade squamous intraepithelial lesion (ASCUS/LSIL) High-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) Regresyon * With increasing probability of viral DNA integration. CIN = cervical intraepithelial neoplasia; ASCUS = atypical squamous cells of undetermined significance. Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16:1–17; Solomon D, et al. JAMA 2002; 287:2114–2119.

27 Kontrol Bölgesi(URR)(LCR)(NCR)
HPV DNA Genomu Kontrol Bölgesi(URR)(LCR)(NCR) + ORF : Open Reading Frames Geç Bölge Genleri Erken Bölge Genleri E6, E7, E1, E2, E4, E5 L1, L2

28 Erken Proteinlerin Rolü
E1 Replikasyon E2 Replikasyon ve transkripsiyonun regülasyonu E4 Viral(VLP) serbestleşme E5 Transformasyon, EGF aktivasyonu E6 p53’e bağlanarak-Onkojenik transformasyon E7 pRb bağlanarak- Onkojenik transformasyon

29 Karsinogenez Süreci Servikal kanal Normal epitel enfekte epitel
Virüsün epitel hücrelerine ekilmesi Servikal kanal Viral yayılım (L1, L2, E4) Matur skuamoz tabaka Viral DNA replikasyonu (E6 & E7) Squamoz tabaka Parabazal hücreler Hücre çekirdeğinde Epizomal viral DNA (E1 & E2, E6 & E7) Bazal (kök) hücreler Bazal hücrelerin enfeksiyonu (E1 & E2) Bazal membran Normal epitel enfekte epitel Adapted from Frazer IH. Nat Rev Immunol 2004; 4:46–54.

30

31

32

33 DNA hasarı olduğunda p53 aktive olarak DNA ya tutunur ve bazı hedef genlerin transkripsiyonel regülasyonunu arttırırlar, bu hedef bölgelerden p21 (cyclin dependent kinase inhibitörü) hücre bölünme fazını G1 fazında durdurur daha sonra GADD45 DNA tamir genini aktive eder. etkin bir DNA tamiri yapılır. Ancak etkin bir tamir yapılamadığı durumlarda p 53 bu sefer bax apoptosis genini aktive eder ve hücre apoptoza uğrar. Hücrede p53 olmadığı durumlarda ya da p53ün parçalandığı durumda DNA hasarı olduğunda ne hücre siklusu durur ne de etkin tamir yapılabilir ve de tümör hücresi oluşarak çoğalır.E6 infekte hücrelerde p 53 parçalanmasını E6AP yolu ile sağlar

34 p21 Inactive p21 Inhibited

35 E6 Hücre içinde, p53’ün ubiquitin yolu ile yıkılmasını sağlar.
Telomeraz aktivasyonu ile apoptozisi engeller VEGF transkripsiyonunu sağlar. Proapoptotik “Bax” proteininin yıkılmasını sağlar. Hücre adezyon PDZ proteinlerini parçalar. Paksilin ile etkileşerek hücre iskeletini zayıflatır.

36

37 E2F Bölünme inhibisyonu çoğalma E7 cdk/cyclin Büyüme sinyali yok P
Büyüme sinyali yok + E7 E7 Rb Büyüme sinyali ile cdk/cyclin çoğalma Büyüme sinyali var ise ortamdaki CDKların katalizörlüğünde Rb proteini fosforlanarak ayrılır ve E2F serbest kalır ve bölünme gerçekleşir.

38 SERVIKAL KARSINOGENEZ
p53 Rb Karsinogenez Mekanizması P53 azalışı Telomeraz Aktivasyonu Rb Azalışı Siklin A, E stimülasyonu SERVIKAL KARSINOGENEZ

39 Eve Götürülecek Mesajlar
HPV enfeksiyonu prevalansı genç yaş grubunda oldukça yüksektir. Enfekte 1 milyon kadının ancak % 10’unda displazi gelişmektedir. Enfeksiyon ile kanser gelişimi arasında yaklaşık 10 yıllık bir süreç söz konusudur. HPV ile Servikal kanser gelişimi arasında % 100’e yakın bir ilişki bulunmaktadır.

40 Eve Götürülecek Mesajlar-2
Karsinogenez için ko-faktörler de rol oynamaktadır. HPV tip 16, 18 servikal kanserlerin yaklaşık % 70’inden sorumludur. Hücre içine giren HPV genomu epizomal formda iken kanser oluşumuna neden olmaz. HPV genomu hücre DNA’sına entegre olduğunda karsinogenez süreci başlar.

41 Eve Götürülecek Mesajlar-3
E6 onkogen ürünü p53; E7 onkogen proteini ise Retinoblastom; tümör süpresör genlerinin fonksiyonlarını bozarak kanser gelişimine yol açarlar.

42 TEŞEKKÜRLER… 42