ANTİANGİNAL İLAÇLAR Stabil anjina (angina pektoris) nöbetlerinin önlenmesinde veya tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Myokard iskemisi tedavisinde kullanılan ilaçlar olarak adlandırılması daha doğru olabilir. Anjina pektoris, myokardın oksijen ihtiyacının koroner kan akımı tarafından yeterince karşılanamaması sonucu myokardda metabolitlerin birikmesi ve retrosternal şiddetli ağrı ile kendini gösteren geçici bir myokard iskemisidir.

3 tipi vardır: Stabil anjina Stabil olmayan anjina Prinzmetal anjina (varyant anjina): Koroner arterlerin spazmına bağlıdır ve nadir görülür. Olguların % 95’i stabil anjinadır. Buna efor anjinası veya klasik anjina da denir. Koroner arterin aterosklerotik plakların distalinde myokard perfüzyonu azaldığı için efor (ekzersiz), stres, anksiyete veya soğuğa maruz kalma gibi durumlar geçici iskemiye veya anjina nöbetlerine neden olur.

Stabil olmayan anjina eforla ilgisiz, dinlenme sırasında ortaya çıkan ve daha uzun süren ve genellikle giderek şiddetlenen anjina nöbetidir. Olguların 1/3’ü ilk birkaç saat içinde girişim yapılmazsa myokard infarktüsüne götürebilir. İstirahat sırasında meydana gelmesi, 20 dk’dan fazla sürmesi ve tek doz sub-lingual nitrogliserinle düzelmemesi ile karekterizedir. Myokard infarktüsünde total bir tıkanma gözlenirken, stabil olmayan anjinada sub-total bir tıkanma söz konusudur.

Myokardın oksijen gereksinimini etkileyen hemodinamik parametreler: İkili çarpım: Kalp atış hızı ve arteriyel kan basıncı Ventrikülün diyastol sonu gerilmesi (venöz dönüşün artmasıyla artar) Kontraktilite

Antianjinal İlaçların Etki Mekanizması 1. Koroner arterlerde ve diğer damar yataklarında vazodilatasyon oluşturması Diyastolik Perfüzyon Basıncı = Aortadaki diyastolik basınç – diyastol sonu ventrikül içi basınç 2. Kalbin preşarjını (art yükü) ve postşarjını (ön yükü) azaltarak kalbin yaptığı iş yükünün hafifletilmesi 3. Kalbin hemodinamiğinin düzeltilmesi 4. Kalp üzerindeki sempatik dürtünün azaltılması

Kalbin yaptığı mekanik işte oluşturduğu değişme Anjina pektorisin ilaçlarla tedavisinde, en önemli husus, koroner damarlarda vazodilatasyondan ziyade kalbin O2 ihtiyacının, bir başka ifadeyle kalbin iş yükünün azaltılmasıdır. Antianjinal ilaçların terapötik etkilerinin değerlendirilmesi şu şekilde yapılır: Terapötik Değer= İlacın koroner kan akım hızında yaptığım değişme Kalbin yaptığı mekanik işte oluşturduğu değişme

Antianjinal İlaçlar Organik Nitratlar (Nitrovazodilatörler) 2. β-adrenerjik reseptör blokörleri 3. Kalsiyum kanal blokörleri 4. İvabravin, anilidin, zatebradin, ULFS-49 5. Diğer ilaçlar (Antitrombotik ilaçlar-Aspirin, tiklopidin, klopidogrel, absiksimab, tirofiban, eptifibatid)

1. ORGANİK NİTRATLAR (NİTROVAZODİLATÖRLER) Kimyasal yapı bakımından gliserol ve benzeri polialkollerin nitrat esterleridir. CH2 O NO2 CH2 O NO2 Nitrogliserin CH2 O NO2 Nitrovazodilatörler daha ziyade ven ve venüller olmak üzere damar düz kaslarını direkt etki ile gevşetirler.

Organik Nitratların Vazodilatör Etki Mekanizması Fazla lipofilik ilaçlar olduğu için kolayca damar düz kas hücresi içine girerler, orada sistein gibi endojen tiyol bileşikleri ile etkileşerek S-nitrozotiyol türevlerine dönüşürler ve daha sonra burada nitrik oksid (NO) açığa çıkararak vazodilatasyon yaparlar. Nitrogliserinin NO’e metabolizmasının detayları çok net anlaşılabilmiş değildir. Son çalışmalar, mitokondrial aldehid dehidrogenaz enziminin sorumlu olabileceğine işaret etmektedir.

CH2 O NO2 CH2 O NO2 CH2 O NO2 NO

Nitratların iki temel hemodinamik etkisi Ven ve venülleri genişleterek kanın periferde göllenmesini sağlayıp kalbe venöz dönüşü azaltırlar ( Kalbin pre-şarjını azaltırlar). Arteriyolleri genişleterek total periferik damar rezistansını (TPDR) düşürürler (Kalbin post-şarjını azaltırlar).

Farmakokinetik Özellikleri Fazla liposolübl maddelerdir. Cilt ve deriden kolayca absorbe edilirler. Bu nedenle sublingual, transdermal ve oral yoldan uygulanabilirler. Karaciğerden ilk geçişte presistemik eliminasyona uğrarlar. Bundan dolayı oral alındıklarında sistemik biyoyararlanımları düşüktür. Oral dozları sublingual dozlarına göre biraz yüksek tutulur. Plazmadaki yarılanma ömürleri 2-8 dakikadır. Böbreklerden glukuronid şeklinde atılırlar.

ETKİ SÜRELERİNE GÖRE NİTRATLARIN SINIFLANDIRMASI 1. KISA ETKİLİ NİTRATLAR (3-30 dak.) Nitrogliserin sublingual tablet İsosorbid dinitrat sublingual aerosol Amil nitrat aerosol 2. UZUN ETKİLİ NİTRATLAR (1.5-10 saat) Nitrogliserin kontrollü salıveren tablet, oral kontrollü salıveren kapsül, transdermal flaster, ampul (intravenöz infüzyon). İsosorbid dinitrat modifiye salıveren tablet, transdermal sprey

TOLERANS Nitratların uzun süre ve devamlı kullanılmaları durumunda vazodilatör ve hemodinamik etkilerine karşı tolerans gelişir. Tolerans genellikle kısmidir. Derecesi kişilere göre değişir. Yüksek doz tolerans gelişimini hızlandırır.

Tolerans oluşma mekanizması Hacim genişlemesi (Nitratlar plazma hacmini artırırlar). ADE inhibitörleri toleransı önleyememiştir. Nörohümoral aktivasyon Tiyollü bileşiklerin azalması Serbest radikallerin oluşumu Aldehid dehidrogenazın inaktivasyonun

Tolerans gelişimini önlemek için Nitratlar etkili en küçük dozda verilmeli Günlük veriliş sıklığı azaltılmalı Dozlar arası ilaçsız intervaller bırakılmalı. Bu esnada diğer antianjinal ilaçlar (nitratsız dönemde gerekiyorsa b-blokörler veya kalsiyum kanal blokörleri) kullanılabilir.

YAN TESİRLERİ Kan basıncında düşme ve senkop Refleks taşikardi Yüz ve boyunda kızarma (flushing) Kafa içi basıncında yükselme Göz-içi basıncında yükselme Methemoglobinemi ve siyanoz

KULLANILDIĞI YERLER Stabil anjina Akut koroner sendrom (stabil olmayan anjina, ST yükselmesiz myokard infarktüsü ve akut myokard infaktüsü) Konjestif kalp yetmezliği Özel hipertansif durumlar Kontrollü hipotansiyon

MOLA

BETA-ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKÖRLERİ Kalbin 1 reseptörlerini bloke ederek kalp üzerindeki sempatoadrenal tonusu azaltırlar veya kaldırırlar. Kalbin hızını, kontraktilitesini, debisini arteriyel kan basıncını düşürerek myokardın oksijen gereksinimini azaltırlar. Diyastol süresini uzatarak myokardın perfüzyon olanağını artırır.

Normal insanda efor kapasitesini kısıtlarken, anginalı hastada efora dayancı artırırlar. Ancak damarlarda 2 reseptörleri de bloke etmelerinden dolayı koroner damar yatağında vazodilatasyon yapmazlar. Non-selektif b-blokörler arteriyoler rezistansı artırırlar, stenozlu arter segmentini büzerler ve koroner kan akımını azaltırlar.

1. Selektif-olmayan Beta Blokörler Hem 1 hem de 2 reseptörleri bloke ederler. Propranolol Oksprenolol Pindolol Nadolol Tertalol Sotalol

2. Kardiyoselektif Beta Blokörler Kalpteki 1 reseptörlere nisbi bir selektif etki gösterirler. Yüksek dozda selektiflik kaybolur. Angina pektoriste terapötik etkinlik bakımından kardiyoselektif olanlarla olmayanlar arasında bir fark yoktur. İlaçlar: Metoprolol, atenolol, asebutolol, esmolol, bisoprolol, seliprolol,

b-BLOKÖRLERİN FARMAKOKİNETİĞİ Lipofilik ilaçların karaciğer ilk geçişteki inaktivasyon derecesi bireye göre değiştiği için dozun bireyselleştirilmesi gerekir. Lipofilik olmayan ilaçlar ise karaciğerde metabolize edilmeksizin böbrekten atılırlar. Beta-blokörler plazma proteinlerine değişik oranda bağlanırlar.

Eliminasyon yarılanma ömürleri de farklılık gösterir Karaciğerden elimine edilenlerin kısadır Böbreklerden atılanların ise yarılanma ömürleri ve etki süreleri uzundur b-Blokör ilaçlarla yapılan uzun süreli tedavi sonrası ilaç birden kesilmemeli dozu giderek azaltılarak kesilmelidir!!! Anjina nöbetlerine neden olabilir.

Yan Tesirleri  Bronkokonstriksiyon  Kalp yetmezliği  Sinus bradikardisi ve A-V blok  Glukoza dayancın azalması  Lipid metabolizmasının bozulması  Kesilme sendromu ve rebound olayı  Letarji, baş dönmesi, mental depresyon  İmpotens

KALSİYUM ANTAGONİSTLERİ Koroner damar düz kası ve myokard hücre membranında voltaja-bağımlı kalsiyum kanallarını bloke ederek depolarizasyon sırasında hücre içine kalsiyum girişini engellerler. Damarların özellikle arteriyollerin düz kaslarını gevşeterek güçlü vazodilatör etki yaparlar

Antianginal etki mekanizmaları Myokard oksijen tüketiminin hemodinamik olarak azaltılması Periferik arteriyolleri gevşeterek kan basıncını düşürüp post-şarjı azaltırlar. Koroner vazodilatör etki ve iskemik myokardın kanlanması Negatif kronotrop etki Negatif dromotrop etki

Kalsiyum Antagonistlerinin Sınıflandırılması 1. Vazoselektif kalsiyum kanal blokörleri Nifedipin Nikardipin Nizoldipin Amplodipin Dihidropiridinler Felodipin Lasidipin İsradipin 2. Vazoselektif olmayan kalsiyum antagonistleri Verapamil Diltiazem

FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ GIS’ten %90 oranında absorbe edilirler. Ancak karaciğerden ilk geçişte biyoaktivasyona uğradıkları için sistemik biyoyararlanımları düşüktür. Plazma proteinlerine % 90 oranında bağlanırlar. Karaciğerden metabolize edilirler Karbamazepin, digoksin ve propranololun plazma düzeyini artırırlar

İlaç Kombinasyonları b-Blokörler ve nitratlar kombine kullanılabilirler. Bu iki ilaç grubu angina nöbetini önleme bakımından sinerjistik etkileşme gösterirler. b-Blokör + kalsiyum kanal blokörü kombinasyonu da kullanılabilir, ancak kombinasyonda verapamil tavsiye edilmez. Çünkü kardiyak depresan etkiyi artırır; dihidropridin türevleri kullanılabilir.

Diğer Antianjinal İlaçlar İvabradin: Antianjinal etki meanziması diğerlerinden farklıdır. Sinoatriyel düğüm hücrelerinde diyastolik depolarizasyona ve dolayısıyla düğümün deşarj hızına ve kalp ritminin oluşmasına katkıda bulunan İf akımını selektif olarak inhibe eder. Böylece kalp atış hızı, kalbin işi ve oksijen tüketimi azalır. Anjinalılarda egzersize toleransı artırır. Normal sinüs ritmi bulunan ve beta blokörler için kontrindikasyon bulunan ya da onları tolerer edemeyen stabil anjinalı hastalarda 10-15 mg dozunda kullanılır. Alinidin, zatebradin, ULFS-49

ANGİNA PEKTORİSTE ANTİTROMBOSİTİK TEDAVİ Antitrombositik ilaçlar trombosit agregasyonunu azaltarak arteriyel dolaşımda trombüs oluşmasını engellerler. ASPİRİN: Stabil anjinalı hastalarda myokard infarktüsünün önlenilmesi amacıyla kullanılır. Antitrombositik etki yaparlar. Ufak dozlarda (75-320 mg) alındığında trombositlerin siklooksijenaz-1 (COX-1) enzimini güçlü bir şekilde inhibe ederek TxA2 sentezini bloke eder.

TİKLODİPİN ve KLOPİDOGREL Trombositler tarafından salıverilen ADP’nin ADP reseptörlerini aktive etmesini engellerler. Aspirin ile birlikte güçlü antirombositik etki yaparlar. Kanama, hemorajik inme, aktif ülser, lökopeni, trombositopenide kontrindikedir.

Trombosit Glikoprotein IIb/IIIa Reseptör İnhibitörleri -ABSİKSİMAB -TİROFİBAN -EPTİFİBATİD Trombosit agregasyonunu inhibe ederler. Aspirin ve tiklodipinden daha etkilidirler. Yan etkileri kanama ve trombositopenidir Diğer ilaçlar: STATİNLER HEPARİN ORAL ANTİKOAGÜLANLAR FİBRİNOLİTİKLER MORFİN

Mekanofarmakolojik Tedavi İlaç Salıveren Endovasküler Sistemler: İntrakoroner stentler anjinayı düzeltirler ancak bir süre sonra stent takılmış yerlerde restenoz görülebilir. Stent içinde düz kas proliferasyonu olduğu tespit edilmiştir. Bu bakımdan stent içi antiproliferatif eklenmesi bir süredir araştırma konusu olmuştur. Bugün 2 ilaç stent içine uygulanarak başarılı bir restenozu önleyici olarak kullanılır. Bunlar: -Paklitaksel -Sirolimus İlaçsız stentlere göre bu stentlerde restenoz önemli ölçüde azaltılmıştır.

BİTTİ