MYELOPROLİFERATİF HASTALIKLAR

MYELOPROLİFERATİF HASTALIKLAR Kronik myelositer lösemi (KML), Polisitemia vera (PV) Primer trombositozis (ET):esansiyel Trombositemi Agnojenik myeloid metaplazi (Myelofibrozis)

POLİSİTEMİLER Polisitemi kanda çok sayıda hücre bulunması demektir. Ancak pratikte polisitemi kanda eritrositlerin fazla olması karşılığı olarak kullanılır. Aslında sadece eritrosit artışı Eritrositoz olarak adlandırılmaktadır.

Kanda eritrositlerin artışı 2 ana başlık altında incelenebilir : POLİSİTEMİLER Kanda eritrositlerin artışı 2 ana başlık altında incelenebilir : 1) Relatif polisitemi 2) Mutlak polisitemi

RELATİF POLİSİTEMİ Eritrosit sayısında gerçek bir artış yoktur. Kanda plazma azalması sonucu (diare, geniş yanıklar, vb.) hemokonsantrasyon olur; eritrosit sayısı, hematokrit yüksek bulunur. Relatif polisitemi nedenleri -Dehidratasyon - Stress polisitemisi (Gaisböck) - Alkol - Sigara - D. Mellitus - Hipertansiyon

RELATİF POLİSİTEMİ Gaisbock sendromu (Stress polisitemisi) genellikle hipertansifler, DM’li hastalar ve sigara içenlerde görülen relatif polisitemidir. Antihipertansiflerin diüretik etkisi, Sigara içenlerde karboksi Hb’in diüretik etkisi ve Hb-O2 dissosiasyon eğrisinin sola kayması polisitemiye yol açar.

Mutlak polisitemiler 1) Sekonder polisitemiler 2) Primer polisitemi (PV)

Sekonder polisitemi nedenleri Uygun EPO salınımı - Yüksekte yaşama (Monge Hast.) - Hipoksik Akciğer Hastalığı (KOAH, ......) - Siyanotik Konjenital Kalp Hastalığı            Uygunsuz EPO salınımı - Ektopik EPO yanıtı (Neoplazik) (Hepatoma, Uterin Fibromyoma, Renal Cell Ca, Serebellar Hemanjiom) - Neoplazik olmayan EPO artışı (polikistik böbrek) - Renal transplant sonrası - Ailesel Androjen kullanımı veya Endojen artış

Sekonder polisitemi Uygun EPO salınımı Hipoksiye sekonder Eritropoetin (EPO) artışı kemik iliğinin uyarılması ve eritrosit artışı ile sonuçlanır. Bu grupta EPO artışı, gereksinime paralel olarak gider. - O2 basıncının düşük olduğu yerlerde yaşama, - Hipoksik akciğer, KOAH.. - Yetersiz oksijenizasyon, Siyanotik kalp hastalıkları..

Sekonder polisitemi Uygunsuz EPO salınımı EPO artışı herhangi bir gereksinim olmadığı halde otonom olur. Bunlara en iyi örnek EPO benzeri madde salgılayan tümörler, (Hepatoma, Uterin Fibromyoma, Renal Cell Ca, Serebellar Hemanjiom ) polikistik böbrek ve renal transplantı sonrası gelişen geçici EPO artışı gösterilebilir. Ayrıca endojen veya eksojen kaynaklı androjen artışı da polisitemi yapabilir. Erkeklerde kan kitlesinin kadınlardan yüksek olmasının sebeplerinden biri de androjen düzeylerinin yüksek olmasıdır

POLİSİTEMİA VERA Polisitemia Vera veya Polisitemia Rubra Vera(PRV) hematopoetik kök hücrenin neoplastik klonal hastalığıdır. Diğer kronik myeloproliferatif hastalıklarda olduğu gibi, aslında her üç seri de artar ancak eritrositer seri artışı ön plandadır. Genellikle 50 yaş civarında görülür ve erkeklerde daha sıktır.

Polisitemia Rubra Vera Çalışma Grubu Tanı Kriterleri Major Kriterler (A kriterleri): A1. Total eritrosit kitlesi : Erkekte > 36 ml/kg, Kadında > 32 ml/kg A2. Arteriyel O2 saturasyonu > % 92 A3. Splenomegali

Polisitemia Rubra Vera Çalışma Grubu Tanı Kriterleri Minor Kriterler (B kriterleri) : B1. Trombositoz (Plt > 500 x 103/l) B2. Lökositoz (WBC > 10.000/l) B3. Lökosit Alkalen Fosfataz (LAP) skorunda artış B4. VitB12 > 900 pg/ml veya VitB12BK > 2200 pg/ml PRV tanısı için A1 + A2 + A3 veya A1 + A2 + 2 tane B yeterlidir.

KLİNİK BULGULAR Çogu zaman polisitemi varlığı başka bir nedenle yapılan tam kan tetkiki sırasında ortaya çıkar. Bazı olgularda hipervizkosite bulguları ön plandadır. Fizik muayenede ise dalak büyüklüğü sık rastlanan bulgu olup % 75 başlangıç dönemlerinde çok büyük dalak beklenmemelidir. Lenfadenopati bulunmaz.

KLİNİK BULGULAR Hastaların yüzlerinde dilate olmuş damarlar ve polisiteminin yol açtığı pletorik görünüm vardır. Ayrıca ellerde, dil ucunda, dudakta redükte hemoglobin artışına bağlı siyanoz görülebilir. Hipervizkosite sendromu genellikle başağrısı, baş dönmesi, kulaklarda çınlama, görme bozukluğu (bulanıklık, skotom), gibi bulgularla karşımıza çıkar

KLİNİK BULGULAR Hastaların çoğunluğu özellikle sıcak banyo sonrası artan kaşıntıdan yakınırlar (bazofil ve mast hücrelerinden salgılanan vazoaktif aminler sebep olur) Diastolik hipertansiyon saptanabilir.

KLİNİK SEYİR Sessiz dönemi zaman içerisinde proliferatif dönem izler. Bu dönemde hücre artışının yol açtığı hipervizkosite bulguları dışında hiperkatabolik belirtiler de görülür. Hastalarda terleme, kilo kaybı olabilir. Hastaların çoğunda kaşıntı ön planda olan yakınmadır ve çok ciddi boyutlara ulaşabilir. Bu dönemde yavaş yavaş dalak büyüklüğü artar. Proliferatif dönemi izleyen terminal dönemde 2 ayrı gelişme olabilir. Hastaların bir kısmı Myelofibrozis’e dönüşürken, bir kısmında Akut Lösemi gelişir

LABORATUAR Hastada en önemli bulgu hemoglobin, hematokrit ve eritrosit sayılarının beklenenin üstünde olmasıdır. Ek olarak lökositoz (% 60) ve trombositoz (% 50) bulunur, bu da hastalığın myeloproliferatif olmasının (panmyeloz) sonucudur. Lökosit sayısı KML’de olduğu gibi veya trombosit sayısı esansiyel trombositoz da olduğu gibi yüksek olabilir.

LABORATUAR Lökositoz ve trombositoza eşlik eden polisitemi genellikle tanı için yol göstericidir. Hastada görülen yüksek hemoglobin ve hematokrit değerlerinin relatif olup olmadığını anlamak için eritrosit kitlesi tayini gerekli olabilir.

LABORATUAR - PA AC grafi, - EKG, Hastaların sekonder polisitemi açısından; - PA AC grafi, - EKG, - Arteriyel kan gazları, - Solunum fonksiyon testleri, - Unstabil Hemoglobin araştırması - Vit B12 düzeyi PRV nın diğer MPH dan ayrılması amacı ile LAP skoru istenmelidir. Bu skor KML’de düşük iken PRV da çok yüksektir (%100 den fazla).

LABORATUAR Kemik iliği biyopsi : 1. Kemik iliğinde fibrozisin saptanması, 2. Sitogenetik çalışma için materyal elde edilmesi 3. Lösemiye dönüşüm olup olmadığının belirlenmesi 4. İn vitro hücre kültürlerinde EPO bağımsız üremelerin görülmesi ve klonalite tayinleri de yapılabilir.

LABORATUAR Ultrasonografi ve Bilgisayarlı tomografi: Splenomegali varlığının ortaya konması veya polisitemi nedeni olabilecek, hepatoma, böbrek kanseri . Uterus fibromyomu veya serebellar hemangiom tanısında değerli olabilir.

TEDAVİ Hastalıkta kür elde edici tedavi yoktur. Ancak tedavi edilmeyen hastalarda sağkalım süresi ortalama 6-18 ay iken tedavi ile bu süre ortalama 10 yıla uzar. Hastaların ölüm nedenleri: - Trombotik olaylar - Akut lösemiye dönüşüm - Diğer neoplastik hastalıklara dönüşüm - Kanamalar -Myelofibrozistir.

TEDAVİ Tüm tedaviler premalign klonu suprese etmek ve komplikasyonları önlemeye yöneliktir. Bu amaçla 2 ana grup tedavi vardır. 1. Artan eritrosit kitlesini uzaklaştırmaya yönelik tedaviler (flebotomi) : 50 Yaş altındaki hastalar da 2. Hücre çoğalmasını önlemeye yönelik tedaviler (myelosupressif) : 50 yaş üstü hastalarda

MYELOSUPRESİF TEDAVİ Myelosupresif tedavi başlangıçta Klorambusil ile yapılmakta idi. Klorambusil yerini HİDROKSİÜRE (50-70 yaş arası) almıştır. 32p: Fosfor 32: (70 yaş üstünde) . Dozu 2.3-3.0 mCi/m2’dir. IFN : Diğer kronik myeloproliferatif hastalıklarda olduğu gibi P.Vera’da da kullanılmaktadır.

MYELOPROLİFERATİF HASTALIKLAR Kronik myelositer lösemi (KML), Polisitemia vera (PV) Primer Trombositozis (ET) Esansiyel Trombositemi Agnojenik myeloid metaplazi (Myelofibrozis)

MYELOPROLİFERATİF HASTALIKLAR Primer trombositozis (ET) Esansiyel Trombositemi

ESANSİYEL TROMBOSİTOZ MAJOR TANI KRİTERLERİ   1-Bir ay ara ile yapılan iki farklı kan sayımında trombosit sayısının 600.000/ml den yüksek bulunması 2-Reaktif trombositoz yapacak neden olmaması 3-Eritrosit kitlesinin normal olması veya normalin üst sınırından %25 den fazla olmaması 4-Myelofibrozis olmaması 5-Ph kromozomu, PCR ile bcr-abl füzyon geni bulunmaması (KML den farkı) ****Tanı için major kriterler esastır

ESANSİYEL TROMBOSİTOZ MİNOR TANI KRİTERLERİ 1-Splenomegali ( Fizik muayene, USG veya Sintigrafi ile) 2-KİB ile gösterilen hipersellülarite ve çok nükleoslu büyük megakaryositlerin oluşturduğu megakaryosit kümelerinin bulunması

ESANSİYEL TROMBOSİTOZ MİNOR TANI KRİTERLERİ 3-Demir eksikliğinin olmaması (Ferritin, Fe, FeBK, Demir boyası ....) 4-Kadınlarda X kromozomu üzerinde , restriction fragment lenght polymorphism ile klonal hematopoezin gösterilmesi 5-Kİ de anormal hemapoetik progenitörlerin gösterilmesi (endogen eritroid ve megakaryositik kolonilerin oluşumu ve IL-3 e sensitivitenin artması 6-CRP ve IL-6 düzeylerinde artış olmaması ****Tanı için en az 3 minor kriter olmalıdır.

TROMBOSİTOZ NEDENLERİ Esansiyel Trombositemi (ET)ve diger MPH lar Diger Neoplaziler Kronik İnflamatuvar hastalıklar (RA,Üls. Kolit, Crohn hst.....) İnfeksiyonlar Akut kanamalardan sonra Egzersiz sonrası Vincristin kullanımı Demir eksikliği ****Reaktif trombositozda PLT sayısı 1 milyonu geçmesi pek beklenmez ve trombosit anizositozu ET kadar belirgin değildir. FE Eksiklğinden ayrılamadığı durumlarda deneme FE tedavisi yapılabilir

LABORATUAR BULGULARI 1)  İki farklı zamanda yapılan sayımda plateletlerin 600.000’ in üzerinde (sıklıkla bir milyonun üzerinde) 2)  Hb, HTC ve kırmızı hücre değerleri normal. 3)   Lökositoz > 10.000 ( % 25-40)

LABORATUAR BULGULARI 4)  Epinefrin ve ADP ile olan PLT agregasyonlarında anormallikler. 5)  Kİ hipersellüler olup megakaryositlerde kümeler halinde artış. 6) Kİ de minimal fibrozis. 7)   Sitogenetik normaldir.

Trombosit sayısındaki artışa sekonder değişiklikler : LABORATUAR BULGULARI Trombosit sayısındaki artışa sekonder değişiklikler : a) Ürik asit seviyelerinde artış    b)  LDH da yükselme

KLİNİK BULGULAR Hastaların % 30’u semptomsuzdur. Hastaların % 35’inde gastrointestinal kanamalar görülebilir. Hastaların % 25-40’ında genellikle arteriel sistemde embolileri sonucu serebro-vasküler olaylar (stroke, TIA, ve nadiren epilepsi ) görülür.

KLİNİK BULGULAR % 35-40’ında paresteziler % 10’unda ayak ve ellerde yanma (eritromelalji) Yaklaşık ¼’ünde vasküler tipte başağrıları % 70-85 inde splenomegali % 10-15’inde hepatomegali görülür.

HASTALIĞIN SEYRİ Trombosit sayısındaki anormal artışa bağlı emboli (SVH, MI, hepatik ve splenik arter trombozları) iskemik olaylar veya kanamalar (epistaksis ve GİS kanamaları) görülebilir Hastalığın seyri hastanın yaşına, sigara, hipertansiyon, diabet, veya ateroskleroz gibi risk faktörlerinin varlığına bağlıdır. Genç hastalar uzun süre semptomsuz olabilirler. Nadiren, ürik asit artışına bağlı olarak gut atağı görülebilir.

ESANSİYEL TROMBOSİTOZDA RİSK SKORU Yüksek Risk ( Herhangi birisi varsa) -Yaş > 60 -PLT >1.000.000 -Öyküde tromboz, emboli,iskemi -Öyküde DM, HT Orta Risk -Yaş 40-60 -Yüksek risk faktörleri yok Düşük Risk -Yaş < 40

TEDAVİ 40 yaş altı semptomsuz p.o. ASA 60 mg/gün Acil durumlarda PLT sayısını geçici azaltma için plateleteferez Eskiden P32 kullanılmışsa da lökomojeniktir Semptomlu hastalara Hydroxyurea 25 mg/kg/gün verip PLT 600.000 nin altında tutulmaya çalışılır. IFN aşırı trombositoz olan olgularda 2-4 mU/m2 sc haftada 3 kez verilerek trombosit sayısı kontrol altında tutulabilir. Anagrelide (0.5 ile 1 mg / gün) minimal toksisite ile PLT’de izole bir düşüşe yol açmaktadır.

MYELOPROLİFERATİF HASTALIKLAR Kronik myelositer lösemi (KML), Polisitemia vera (PV) Primer esansiyel trombositozis (PET) Agnojenik myeloid metaplazi (Myelofibrozis)

MYELOPROLİFERATİF HASTALIKLAR Agnojenik myeloid metaplazi (Myelofibrozis)

AGNOJENİK MYELOİD METAPLAZİ (İDİOPATİK MYELOFİBROZİS) AGNOJENİK MYELOİD METAPLAZİ (AMM) ve Kİ de neoplastik karakterdeki tek bir multipotent stem hücre klonundan köken alan Kİ de fibrozis, ekstrameduller hematopoezis ve masif splenomegali ile karakterize hastalıktır.

AMM’nin tanı kriterleri a)   Splenomegali (masif tarzda). b)  Anemi (hemoliz veya yapımda azalmaya bağlı). c)  Erken dönemde lökositoz ve trombositoz (% 60) ) d) Periferik kanda lökoeritroblastoz (extramedüller hematopoez) e) Perifer kanda dakrositler (gözyaşı hücreleri )(teardrop) f) Kİ de retiküler bir fibrozis mevcut olması g)  İskelet filmlerinde osteosklerozis

AYIRICI TANI myelofibrozis yapabilen hastalılar a)    Diğer myeloproliferatif hastalıklar (KML, PV, ET) b)   Hematolojik Maligniteler :HCL, AML(m7),ALL,HH,MM,MDS c)   Solid Tm: Meme, Over, veya prostat Ca gibi Kİ metastazı d)    Lenfoma ve diğer neoplaziler için yapılan RT e)    Sistemik Hast ( Sist. Mastoidozis,SLE, Miliyer TBC f)     Granülomatöz hastalıklar h)  Endokrin Hast( Hipo-hiperparatiroidi, Renal Osteoadistrofi) I) Kemik Hast (Paget’s hastalığı, Osteopetrozis) J) Benzene maruziyet

KLİNİK TABLO Klinik tabloda anemiye bağlı halsizlik ve yorgunluk görülebilir. Osteosklerozun belirgin olduğu vakalarda ise kemik ağrıları görülür. AMM li hastaların çoğunda hipermetabolik bir durum görülebilir ve bu tablo genellikle kilo kaybı, gece terlemesi, hafif veya orta şiddette ateş ve kas, kemik ve eklem ağrıları ile ortaya çıkar.

LABORATUVAR BULGULAR : A)Anemi : Perifer kanda dakrosit ve lökoeritroblastların varlığı ile birlikte olan bir aneminin nedeni: Eritrosit yaşam süresi kısalma ve yapım azalmasıdır. LDH ve biluribin yükselmiştir. B)Lökositoz : Genellikle artmış olup immatür myeloid hücreler hakim olabilir. KML ile karışabilirsede Ph kromozomu (-) olup abl/bcr gen düzenlemesi de mevcut değildir. C)Trombositozis : Erken dönemde artmış olabilir. Hastalık ilerledikçe normal veya azalmışda olabilir. Perifer kanda anormal ve dev yapılı PLT bulunabilir.

LABORATUVAR BULGULAR : D)Progresif Kİ fibrozisi : Kİ de retikülinin aşırı birikimi ve ilaveten kollajen formasyonu ile idiopatik bir fibrozis olur

EVRELENDİRME (Cologne kriterleri) Evre1: [A+B+C+F1] Hiperselluler, prefibrotik evre Evre2: [A+B+C+D+F2] Erken evre Evre3: [A+B+D+F3] Belirgin evre Evre4: [A+B+D+E+F3-4] İleri evre (osteomyelosklerozis) A-Önceden herhangi bir MPH ve MDS olmayacak B-Splenomegali (Palpabl veya USG ile >11cm) C-Trombositemi (PLT 500x109/L) D- Anemi ( Hb < 12 gr/dl) E- Lökoeritroblastik kan tablosu F- Histopatoloji (Myeloid ve megakaryositlerde artış, kümeleşme ve dismaturasyon) 1-Retikülin fibroz yok 2-Hafif Retikülin fibroz 3- Retikülin liflerde belirgin artış ve kollagen fibroz 4-Osteosklerozis (endofitik kemik formasyonu)

KLİNİK SEYİR Klinik seyir çok değişken olup başlangıçtaki laboratuar bulgular klinik seyir hakkında bilgi verilebilir. Genellikle myeloproliferatif hastalıklar arasında bir diğerine transformasyon sıktır ve AMM bazen lösemiye transforme olabilmektedir. AMM’de ortalama yaşam 3 ile 10 yıl arasında değişmekte ve hastaların yaklaşık % 60’ı 5 yıl yaşayabilmektedir.

TEDAVİ Aneminin tedavisi için hastaya gerektiğinde transfüzyon yapılmalıdır. Aneminin tedavisi için diğer kullanılacak ajanlar androjenler, kortikosteroidler ve folik asittir. AMM de ortaya çıkabilen hipermetabolik tablonun tedavisi için kemoterapiye başlanmalıdır.

TEDAVİ Kemoterapi: Sık kullanılan ajanlar alkile ediciler (melfelan, hidroksiüre, kortikosteroidler. Radyoterapi ( 25-50 cGy/gün) RT ağrılı splenomegalilerde iyileşmeye yol açabilir. Bazı vakalarda fokal radyoterapi extramedüller hematopoezi kontrol edebilir. Splenektomi, nadiren

Splenektomi endikasyon & kontrendikasyonları Splenektomi için endikasyonlar 1)       Masif splenomegalinin varlığı 2)       Şiddetli hemolizin varlığı 3)       Hipermetabolizmanın oluşu 4)       Ağrılı splenomegali 5)       Ciddi pansitopeni ile beraber olan hipersplenizmin varlığı Splenektominin kontrendikasyonları 1)      Aktif DIC (fibrinoliz, artmış fibrin parçalanma ürünleri) 2)      D-dimer de artış, fibrin monomerlerinde artış 3) Hipofibrinojenemi olan hastalar. Splenektomi sonrası trombositoz için dikkatli olunmalıdır