Servikal Olgunlaştırıcı İlaçlar Günümüzde Kullanımları Özlem Pata Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D

Serviks Olgunlaştırıcı Yöntemler Tüm dünyada kullanım artıyor 1990’larda %9.5 iken 2009’da %23 (Swamy 2012) Medikal endike hastaların artması Hasta ve doktorun isteği Elektif doğum zamanlama isteği Postterm gebeliklere yaklaşımların değişimi Tüm dünyada doğum indüksiyon oranı gün geçtikçe artmakta ABD de 1990 yıllarında oran

Servikal Olgunlaşmada Hedef İncelmeyi ve yumuşamayı arttırmak az da olsa serviksi dilate etme Doğuma kadar geçen zamanı kısaltma Başarısız doğum indüksiyonunu azaltmak Elektif indüksiyonda başarı serviksin uygun olması ve parite ile yakın ilişkide ve indüksiyon başarısızlığına bağlı sezaryen oranlarının azalması ise serviksin uygun olup olmaması ile ilişkili

Modifiye Bishop Skorlama Sistemi 1 2 3 Dilatasyon <1 1-2 cm 2-4 cm >4 cm Konum -3 -2 -1 / 0 +1/ +2 Kıvam sert arada yumuşak Efasman (%) arka ortada - Cx uzunluk 0-30 40-50 60-70 ≥80 <1 cm Günümüzde usg ninde doğum indüksiyonuna cevapta servikal uzunluk ölçümü ile etkinliğinin ortaya konması ile modifiye skorlama sistemi ortaya konuldu Östör AG, Int J Gynecol Pathol,1993

Servikal Değerlendirme BISHOP skorlama ≤ 6 indüksiyona uygun değil > 8 spontan eylem sonucu doğum Bishop skorlama sistemi klasik olarak serviks uygunluğunu değerlendirmek ve servikal olgunlaştırıcı ilaç kullanımı amacı açısından kullanılıyor. ( kıvam , ozsiyon, dilatasyon, efasmanve derecesi

Servikal Olgunlaşmada Yöntemler Mekanik İlaçlar Kombine Uterus serviksinin 3 yapısal komponentten oluşmakta, düz kas, kollajen yaı ve ekstracellüler matriks gebeliğin 3. devresine doğru östrojende artma, progesteronda azalma endojen PG yapımında artma ile serviksin yapısı değişmekte tekrar bir yapılanma ile serviksin olgunlaştığını yani yumuşadığını dilate oldğunu pozsiyonunu değiştirdiğini biliyoruz. Tüm servikal olgunlaştırıcı ajanlarda amaç, bu PG oranını aslında arttırma oluyor. Mademki uygunsuz serviks indüksiyon için önemli bir barier servikal olgunlaştırıcı etkenler ile bu barier ortadan kaldırılmalı ki cevap alınabilsin bu amaçla

Servikal Olgunlaşmada Mekanik Yöntemler Higroskopik ve osmotik dilatörler Dilapan Laminariya Foley kateter Servikal olgunlaştırıcı balonlar

Servikal Olgunlaşmada Mekanik Yöntemler Higroskopik ve Osmotik Dilatörler Sterilitede problem Enfeksiyon Retansiyon Anaflaksi Etkileri konusunda da çelişkili yanıtlar

Servikal Olgunlaşmada Mekanik Yöntemler Foley Kateter İlk defa Krauss 1853 Embrey ve Mollison indüksiyonda kullandı 26 gauge 50 mll sıvı ile Günümüzde 14-26 gauge foley sonda 25-80 cc sıvı Sıvı miktarı arttıkça dilatasyon artıyor ama doğum şeklini değiştirmiyor 12 saat içerisinde genelde atıyor. 24 saatte atmadıkça induksiyon öneriliyor Bishop skoru 3.3 den 5.3 e çıkarıyor ve indüksiyon - doğum arası süre kısalıyor

Servikal Olgunlaşmada Foley Kateter Güvenli PROM Kanama Önde gelen kısmın yer değişimi Febril morbidite Gelecekteki gebelikte preterm oranı ?? Foley Kateter ile servikal olgunlaşma arkasından indüksiyon yapılabilir. PG ile başarısız olgulara arkasından foley kateter takılabilir. Gelber et al. Clinical Obstet Gynecol 2006 Mechanical methods are as effective in achieving delivery within 24 hours of intervention as any prostaglandins. In terms of cae- sarean section, they are equally effective and have less side effects. Extra-amniotic saline infusion, however, seems to increase the risk of not achieving delivery within 24 hours and caesarean section when compared with prostaglandins, with no reduction in hy- perstimulation, with or without FHR changes.The information available does not support the use of this method. The addition of balloon catheter to prostaglandin increased the likelihood of vaginal delivery within 24 hours, in the three stud- ies. This is in agreement with a lower likelihood of observing no cervical change when a balloon catheter is used. Uterine hyper- stimulation with FHR changes, although less often reported in the combination group (mechanical method and prostaglandin), was very high in both groups (12% versus 26%). Questioning the safety of addition of prostaglandin to mechanical methods. Risk of infection may theoretically be associated with the inser- tion of foreign material in the cervix. Most studies did not re- port on this outcome, resulting in limited data, reported as vary- ing outcomes (maternal fever during labour, antibiotic use during labour, endometritis, wound infection). According to the limited data available, there is no evidence of an increased risk of infectious morbidity with mechanical methods.These data should however be cautiously interpreted.

Servikal Olgunlaşmada Foley Katetere Ek Yöntemler Foley + EASI ( 30cc/h) Sezaryen oranını ve başarısız indüksiyon oranlarını arttırıyor Cochrane Database 2012 Foley Kateter+Oksitosin indüksiyonu 24 h içerisinde doğum ve doğuma kadar geçen süre kısalsa da uterin hiperstimulasyon + FHR bozumu oranı daha yüksek Clin. Obstet Gynecol 2006 Foley Kateter + PG 24 saat içinde vajinal doğum oranı artıyor Uterin hiperstimulasyon +FHR değişim oranı tek kullanımlara göre yüksek (%12-%26) Mechanical methods are as effective in achieving delivery within 24 hours of intervention as any prostaglandins. In terms of cae- sarean section, they are equally effective and have less side effects. Extra-amniotic saline infusion, however, seems to increase the risk of not achieving delivery within 24 hours and caesarean section when compared with prostaglandins, with no reduction in hy- perstimulation, with or without FHR changes.The information available does not support the use of this method. The addition of balloon catheter to prostaglandin increased the likelihood of vaginal delivery within 24 hours, in the three stud- ies. This is in agreement with a lower likelihood of observing no cervical change when a balloon catheter is used. Uterine hyper- stimulation with FHR changes, although less often reported in the combination group (mechanical method and prostaglandin), was very high in both groups (12% versus 26%). Questioning the safety of addition of prostaglandin to mechanical methods. Risk of infection may theoretically be associated with the inser- tion of foreign material in the cervix. Most studies did not re- port on this outcome, resulting in limited data, reported as vary- ing outcomes (maternal fever during labour, antibiotic use during labour, endometritis, wound infection). According to the limited data available, there is no evidence of an increased risk of infectious morbidity with mechanical methods.These data should however be cautiously interpreted.

Servikal Olgunlaşmada Mekanik Yöntemler Foley Kateter-Çift Balonlu Kateter 293 olgu Sefalik prezentasyon Membranlar intakt Bishops <6 60 mll sıvı diğeri 80 cc ile Doğuma kadar geçen süre istatistiki fark yok (p=0.8) Tek balon da sezaryen oranı daha düşük (%10.3/17.6) Operatif Doğum istatistiki olarak tek balonda daha düşük (0.02) Foley kateter etkili ise diğerine gerek yok !!!!! Salim et al 2011

Servikal Olgunlaşmada Foley Kateter. Sonuç Avantajları Etkili Ucuz Oda sıcaklığında stabil Uterin hiperaktivasyon oranı düşük Olsa bile geri dönüşümlü Dezavantajları Eğitimli olmak lazım Gebe için rahatsızlık verebilir Nulliparlarda uygulanım zor Prezente olan kısmın yer değişimine neden olabilr. Swaamy GK Semin Perinatol 2012 Mechanical methods are as effective in achieving delivery within 24 hours of intervention as any prostaglandins. In terms of cae- sarean section, they are equally effective and have less side effects. Extra-amniotic saline infusion, however, seems to increase the risk of not achieving delivery within 24 hours and caesarean section when compared with prostaglandins, with no reduction in hy- perstimulation, with or without FHR changes.The information available does not support the use of this method. The addition of balloon catheter to prostaglandin increased the likelihood of vaginal delivery within 24 hours, in the three stud- ies. This is in agreement with a lower likelihood of observing no cervical change when a balloon catheter is used. Uterine hyper- stimulation with FHR changes, although less often reported in the combination group (mechanical method and prostaglandin), was very high in both groups (12% versus 26%). Questioning the safety of addition of prostaglandin to mechanical methods. Risk of infection may theoretically be associated with the inser- tion of foreign material in the cervix. Most studies did not re- port on this outcome, resulting in limited data, reported as vary- ing outcomes (maternal fever during labour, antibiotic use during labour, endometritis, wound infection). According to the limited data available, there is no evidence of an increased risk of infectious morbidity with mechanical methods.These data should however be cautiously interpreted.

Servikal Olgunlaşmada Farmakolojik Ajanlar PG PG E1 (Misoprostol) PG E2 (Dinoprostone) Mifepristone Östrojenler Akupunktur Cochrane Database Review vaginal PGE2 (Kelly 2009), intracervical PGE2 (Boulvain 2008), vaginal misoprostol (Hofmeyr 2003), oral misoprostol (Alfirevic 2006), mifepristone (Hapangama 2009), oestrogens (Thomas 2001), and acupuncture (Smith 2004), and a review is currently being prepared on isosorbide mononitrate (IMN) and other nitric oxide donors (Kelly 2008)

Servikal Olgunlaşmada Dinoproston PG E2 Jel (2.5 ml şırınga içerisinde 0.5 mg aktif ilaç) Vajinal ovul (10 mg aktif ilaç-0.3mg/h) 24 saatte cevap yoksa ovul çıkarılıyor Jeller ise 6 saatte bir max 4 doz 24 saat içerisinde dogumu plaseboya göre arttırıyor FHR değişimi ve taşisistol olasılığı da artıyor Sezaryen olasılığını pek değiştirmiyor vaginal PGE2 (Kelly 2009), intracervical PGE2 (Boulvain 2008), vaginal misoprostol (Hofmeyr 2003), oral misoprostol (Alfirevic 2006), mifepristone (Hapangama 2009), oestrogens (Thomas 2001), and acupuncture (Smith 2004), and a review is currently being prepared on isosorbide mononitrate (IMN) and other nitric oxide donors (Kelly 2008)

Servikal Olgunlaşmada Misoprostol GIS ülserlerini önleme amaçlı FDA doğum indüksiyonunda onay yok Tüm dünyada yaygın kullanım 100-200meg lık tabletler Ucuz Oda sıcaklığında stabil Hızla absobe olur 30 dk da pik seviye Vajinal uygulanımlarda uterin kontraktibile daha fazla Gittikçe artar ve 4 saatte Vajinal pH sanıldığı kadar önermli değil Lubricant önerilmiyor vaginal PGE2 (Kelly 2009), intracervical PGE2 (Boulvain 2008), vaginal misoprostol (Hofmeyr 2003), oral misoprostol (Alfirevic 2006), mifepristone (Hapangama 2009), oestrogens (Thomas 2001), and acupuncture (Smith 2004), and a review is currently being prepared on isosorbide mononitrate (IMN) and other nitric oxide donors (Kelly 2008)

Servikal Olgunlaşmada Misoprostol Vajinal Optimal Doz Daha çok önerilen gebelik haftasına göre değişmekte Miad gebeliklerde 25-50meg 3-4 -6h aralıklarla Doz arttırdıkça 25-50 meg İndüksiyon başarısı fazla Doğuma kadar geçen zaman kısa Uterin taşisistol artıyor Ama sezaryen oranları veya neonatal morbidite artmıyor vaginal PGE2 (Kelly 2009), intracervical PGE2 (Boulvain 2008), vaginal misoprostol (Hofmeyr 2003), oral misoprostol (Alfirevic 2006), mifepristone (Hapangama 2009), oestrogens (Thomas 2001), and acupuncture (Smith 2004), and a review is currently being prepared on isosorbide mononitrate (IMN) and other nitric oxide donors (Kelly 2008)

Servikal Olgunlaşmada Misoprostol Vajinal Optimal Doz Aralığı Önerilen 3-4 h aralıklarla kullanımı 3 h aralığı 6 h aralığına göre daha etkili Uterus kontraksiyon anormalikleri değişmiyor Mekonyum pasaj olasılıkları farklı değil Wing et al 1996 4 saat aralıklı kullanımın ise daha sonra 3 h kullanıma göre uterus kontraktibilite anormalliklerini daha az yaptığı gösterilmiştir.İndüksiyon başarısı fazla Wing et al 1997 ACOG 25meg dozun 3-6 saat aralıkla kullanımı (2003) vaginal PGE2 (Kelly 2009), intracervical PGE2 (Boulvain 2008), vaginal misoprostol (Hofmeyr 2003), oral misoprostol (Alfirevic 2006), mifepristone (Hapangama 2009), oestrogens (Thomas 2001), and acupuncture (Smith 2004), and a review is currently being prepared on isosorbide mononitrate (IMN) and other nitric oxide donors (Kelly 2008)

PROM Olgularında Misoprostol Misoprostol-plasebo 12 h dan önce doğum misoşprostol grubunda daha fazla (RR 2.71, 95% confidence interval [CI] 1.87-3.92, P < .001). Misoprostol –oksitosin 24 den önce doğum (RR 1.07, 95% CI 0.88-1.31, P = .50) 12 h den önce doğum (RR 0.98, 95% CI 0.71-1.35, P = .90). Taşisistol, hiperstimulasyon, fetal distres oranları benzer Lin et al 2005 vaginal PGE2 (Kelly 2009), intracervical PGE2 (Boulvain 2008), vaginal misoprostol (Hofmeyr 2003), oral misoprostol (Alfirevic 2006), mifepristone (Hapangama 2009), oestrogens (Thomas 2001), and acupuncture (Smith 2004), and a review is currently being prepared on isosorbide mononitrate (IMN) and other nitric oxide donors (Kelly 2008)

Uterin Skar Öyküsü - Misoprostol RCT misoprostol-oksitosin 25 meg misoprostole bağlı 2 uterus rüptürü nedeni ile sonlandırıldı. Wing et al 1998 Retrospektif -Eski sezaryenler ile skarı olmayan iki grup Uterus ruptürü misoprostol grubunda (4/41) %9.7 Aslan et al 2004 Önerilmiyor bu grupta D kategorisinde vaginal PGE2 (Kelly 2009), intracervical PGE2 (Boulvain 2008), vaginal misoprostol (Hofmeyr 2003), oral misoprostol (Alfirevic 2006), mifepristone (Hapangama 2009), oestrogens (Thomas 2001), and acupuncture (Smith 2004), and a review is currently being prepared on isosorbide mononitrate (IMN) and other nitric oxide donors (Kelly 2008)

Poliklinik Şartlarında Misoprostol 41 hafta uygunsuz Bishop olguları ≤ 4 25 meg misoprostole 4 saat izlem aktif eylem yoksa eve gönderiliyor. 24 h sonra tekrar 24/27,%88.9 –5/33, %16.7, p<0.001) Stitely ML et al 2000 Miad DM olguları+ uygunsuz serviks 25 meg misoprostole 4 saat izlem aktif eylem yoksa eve gönderiliyor. 3 gün sonra çağrılıyor Plasebo ile doğum başlama zamanı arasında fark yok İyi tolere ediliyor Yan etki yok İncerpi MH 2001 Induction of labour in outpatient settings appears feasible. We do not have sufficient evidence to know which induction methods are preferred by women, or the interventions that are most effective and safe to use in outpatient settings.

Poliklinik Şartlarında Misoprostol RCT uygunsuz Bishop olguları ≤ 6 25 meg misoprostole – dinoprotone jel 3 saat izlem Aktif eylem yoksa eve gönderiliyor. Ertesi sabah oksitosin için yatış Tek doz misoprostol bu kullanımda üstünlüğü var Meyer M 2005 Oral kullanım da bir alternatif olabilir Induction of labour in outpatient settings appears feasible. We do not have sufficient evidence to know which induction methods are preferred by women, or the interventions that are most effective and safe to use in outpatient settings.

Poliklinik Şartlarında İndüksiyon Poliklinik şartlarında eylem indüksiyonu göze alınabilir görünse de hangi yöntem hangi dozla hangi aralıklarla Güvenilirlik ???? Cochrane Database Review 2010 Induction of labour in outpatient settings appears feasible. We do not have sufficient evidence to know which induction methods are preferred by women, or the interventions that are most effective and safe to use in outpatient settings.

Poliklinik Şartlarında Misoprostol Medikal tedavi sonrasında yakın takip gerekliliği ve güvenlik problemleri nedeni araştırmalar dışında kullanımı önerilmemektedir. Wing DA et all Clin. Obstet Gynecol 2006 Induction of labour in outpatient settings appears feasible. We do not have sufficient evidence to know which induction methods are preferred by women, or the interventions that are most effective and safe to use in outpatient settings.

Oral misoprostol etkili ucuz, güvenilir bir tedavi şeklidir

Misoprostol- Teratojenite 2-3. trimester kullanımda teratojenite raporlanmamış İlk trimester kullanımı Ring şeklinde konstriksiyon anormallikleri Artrogripozis Hidrosefali Holoprozensefali Mesane ekstrofisi Transvers limb defekt American Collaborative Study of Congenital Malformations 2000 Induction of labour in outpatient settings appears feasible. We do not have sufficient evidence to know which induction methods are preferred by women, or the interventions that are most effective and safe to use in outpatient settings.

Servikal Olgunlaşma-MVI 100-200meg tabletler Bölünmesi sonucu dengesiz dozaj Vajinal olarak oluşturulmadığı için emilim ve dağılımda yetersizlik 3-6 saatte doz tekrarlanımı etkili dense de uterotonik etki kumulatif olabilir Uterotonik etki geri dönemeyebilir MVI Rezervuar dozun 1/24’ü saat başı salınıyor

Servikal Olgunlaşma-MVI 100, 150, -200 μg MVI 374 kadın sefalik prezentasyon, Bishops skor <4 Posterior serviks yerleşim yeri 200μg MVI Doğuma kadar geçen süre daha kısa (19.7h-29.1h) p=0.02 Oksitosin ihtiyacı daha az (%48.9-%70.9) p<0.001 Taşisistol daha sık (%41.2-19.5) p<0.001 Sezaryen doğum oranında fark yok Wing DA. Obstet Gynecol 2011

EXPEDITE : Faz III, RCT, Çift kör MVI (678) Dinoprost VI (680) Vajinal doğuma kadar geçen süre 21.5 32.8 P<0.001 Aktif eyleme kadar geçen süre 18.3 27.3 Sezaryen oranı % 26 % 27 NS Oksitosin gerekliliği %48 %74 P <0.001 Taşisistol %13.3 %4 MVI ile aktif eyleme kadar geçen süre, doğuma kadar geçen süre, oksitosin gerekliliği azalmakta ama taşisistol olasılığı ise artmaktadır Wing D. Obstet Gynecol 2013.

Misoprostol- Sonuç Sevikal olgunlaşma ve İndüksiyonda başarılı Ucuz Oda sıcaklığında stabil Oksitosin gerekliliğini ve dozunu azaltıyor Vajinal uygulanım ve düşük doz 3-6 saat aralığı Uterus skarı olanlarda kullanma Kullanıldığında sıkı takip Induction of labour in outpatient settings appears feasible. We do not have sufficient evidence to know which induction methods are preferred by women, or the interventions that are most effective and safe to use in outpatient settings.

Sonuç İndüksiyon öncesi servikal olgunlaştırıcı ajanlar sıkça kullanılmakta NO donorleri günümüz kullanımında yeri yok Foley kateter güvenli, etkili, ucuz Dinoproston Pahalı Oda sıcaklığında saklanaması ise dez avantajlar Vajinal misoprostol etkili-oral kullanım da güvenli İlaç üretim firması ruhsat vermek istemiyor WHO servikal olgunlaşmada oral düşük doz birinci seçenek MVI gelecek vaat ediyor

Umut!!!!!!

Dikkatiniz İçin Teşekkürler!