SEPSİS ve HEMATOLOJİK SİSTEM Dr. Yahya Büyükaşık

SEPSİSTE HEMATOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER ve HEMATOLOJİK UNSURLARIN YERİ

SIRS TANIMI içindeki HEMATOLOJİK UNSURLAR Ateş >38ºC or <36ºC Nabız >90 /dk Solunum hızı >20 /dk ya da PaCO2 <32 mmHg Beyaz küre >12,000 /mm3, <4000 /mm3 ya da > %10 band ve öncesi

SEPSİSTEKİ SIK LABORATUVAR DEĞİŞİKLİKLERİ … Kan Sayımı: Lökositoz (>12 000/micl) Lökopeni (<4 000/micl) Sola kayma, toksik granülasyon Pıhtılaşma sistemi: Trombositopeni (%35-59) Düşük Anitrombin düzeyi (> % 80) Aşikar dissemine intravasküler koagülasyon (% 30-40) SIRS TANIMINDA VAR

* * * * * * * *

LÖKOSİTLER HEMOSTATİK SİSTEM: Endotel Trombositler Pıhtılaşma sistemi Doğal antikoagülanlar Fibrinolitik sistem

HEMOSTATİK SİSTEM ve “SAĞLIKLI” PIHTILAŞMA

_ Sağlıklı kan dolaşımı Fibrin Fibrin yıkım ürünleri Doğal antikoagülanlar _ Fibrinolitik sistem Pıhtılaşma sistemi (ve trombositler) Sağlıklı kan dolaşımı

TFPI Xa + TFPI AT3 APC GAG Pr S Pr S GAG UYARI Doku Faktörü + Faktör VIIa TFPI FL Xa + TFPI Faktör Xa + Faktör V Faktör X FL Faktör IX Faktör IXa + Faktör VIII GAG FL Pr S AT3 Pr S Protrombin : İnhibisyon Pr C APC GAG TFPI : Doku faktörü yolu inhibitörü AT3 : Antitrombin III Pr C : Protein C APC : Aktif protein C Pr S : Protein S GAG : Glikozaminoglikanlar Trombin Trombin Trombomodulin ENDOTEL Şekil. Doğal antikoagülanlar ve etki mekanizmaları

ENDOTEL ENDOTELİN HEMOSTATİK İŞLEVLERİ PROTROMBOTİK AKTİVİTE von Willebrand faktörü Faktör V Doku Faktörü PAI-1 ANTİTROMBOTİK AKTİVİTE Prostasiklin EDRF (= NO) ADPaz Trombomodulin GAG (Heparan sülfat vb.) t-PA Plazminojen, t-PA ve u-PA reseptörleri EDRF: Endothelium-derived relaxing factor GAG: Glikozaminoglikanlar t-PA: Doku tipi plazminojen aktivatörü u-PA: Ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü PAI-1: Plazminojen aktivatör inhibitörü-1 ENDOTEL ENDOTELİN HEMOSTATİK İŞLEVLERİ (AYRICA HEMODİNAMİK ve İNFLAMATUVAR İŞLEVLERİ DE VARDIR)

TROMBİN

SEPSİSTE HEMOSTATİK SİSTEM ve “KONTROLSÜZ” PIHTILAŞMA

_ _ + Bazen Pıhtı Artmış fibrin Trombosit ve pıhtılaşma yıkım ürünleri Faktörü tüketimine bağlı kanamalar Doğal antikoagülanlar _ Fibrinolitik sistem _ Pıhtılaşma sistemi (ve trombositler) Yaygın damar içi pıhtılar + ENDOTEL HASARI/ DİSFONKSİYONU: DF ve P-selektin ekspresyonu EPCR ve TM ekspresyonunda azalma PAI-1 salınımında artış ….. BAKTERİYEL LPSler PROİNFLAMATUAR SİTOKİNLER MONOSİTLERDE DF EKSPRESYONU Bazen

Dissemine intravasküler koagülasyon, hemostatik dengenin bozularak pıhtılaşma sisteminin damar ağı içerisinde fibrin oluşumuna yol açacak şekilde yaygın olarak uyarılması halidir.

AKUT DİK TANISI Risk altındaki hasta Kanama ve/veya tromboz Pıhtılaşma faktörleri ve/veya trombositlerde azalma D-dimer yüksekliği

* Her laboratuvar orta ya da şiddetli artış değerlerini kendisi belirlemelidir. International Society on Thrombosis and Haemostasis tarafından ileri sürülen dissemine intravasküler koagülasyon skorlama taslağı (Crit Care Med 2000; 28(9 Suppl): S9-11). Bu kriterler kullanıldığında sepsiste dissemine intravasküler koagülasyon sıklığı PROWESS çalışmasında %29, KyberSept çalışmasında % 40,7.

ÇOKLU ORGAN YETMEZLİĞİ İNFEKSİYÖZ AJAN ya da KOMPONENTLERİ İNFLAMASYON ENDOTEL HASARI DOLAŞIM BOZUKLUĞU MİKROVASKÜLER PIHTILAŞMA SELLÜLER HASAR/ HİPOKSİ ÇOKLU ORGAN YETMEZLİĞİ

DİSSEMİNE İNTRAVASKÜLER KOAGÜLASYON TEDAVİSİ ve SEPSİS TEDAVİSİNDE “HEMOSTAZ”I HEDEFLEYEN TEDAVİ YAKLAŞIMLARI

DİK TEDAVİ PRENSİPLERİ Altta yatan risk faktörünün düzeltilmesi (her zaman geçerli olan ana kural) Kanama ya da kanama riski varsa pıhtılaşma faktörü ve trombosit replasmanları INR > 1,5 ……………………… TDP Yüksek APTT …………………. TDP Fibrinojen < 100 mg/dl …… Krioprespitat ya da pürifiye fibrinojen Trombosit < 50 000/micl … Trombosit süspansiyonu Başlangıç TDP dozu 15 ml/kg, başlangıç trombosit dozu her 10 kg’a 1-2 ünite, başlangıç krioprespitat dozu her 10 kg’a 1-1,5 ünite, başlangıç fibrinojen konsantresi dozu 50-100 mg/kg Hemostaz testleri klinik duruma göre 6-24 saatte bir izlenmelidir Heparin kullanımı çok tartışmalıdır. Tromboz kliniğinin hakim olduğu “low-grade” dissemine intravasküler koagülasyon hallerinde verilebilir. Fibrinoliz inhibitörleri (traneksamik asit), abartılı fibrinolizin eşlik ettiği hastalarda üriner sistem dışı dirençli kanamaları kontrol altına almak amacıyla kullanılabilir. ATIII ve rhAPC:

İNDİKASYON ve DOZ DİSSEMİNE İNTRAVASKÜLER KOAGÜLASYON SEPSİS ANTİTROMBIN FDA: Herediter AT eksikliği TC: DİK proflaksisi ve tedavisi? 90-120 90-120 U/kg yükleme, aynı doz 4 gün idame (4) 30 000 U/ 4 gün (1) Plasebo’dan daha iyi DİK kontrolü sağlıyor. Ancak mortalite değişmiyor. (4, *) KyberSept çalışmasında (1) heparin almayan DİK’li hastalar sonradan incelendiğinde AT ile plasebo’ya göre sağkalım avantajı (6) Organ işlevlerini olumlu etkileyebilir. Mortalite değişmiyor (7, 9) 28 günlük mortalite değişmiyor. Bir grup hastada (heparin almayanlar) 90 günlük mortalite üzerinde olumlu etkisi var. (1) REKOMBİNANT AKTİVE PROTEİN C FDA: ≥2 organ yetmezliği olan APACHE2 ≥ 25 olan ağır sepsis hastaları. TC: Yüksek ölüm riski taşıyan akut organ bozukluğu olan sepsis hastaları 24 micg/kg/s 4 gün (2, 3) (DİK’te 2.5 micg/kg/s 6 gün) (5) Heparin’e kıyasla mortalite azalıyor. (5, *) PROWESS çalışmasında (2, 3) DİK’li hastalar sonradan incelendiğinde rAPC’nin sağkalım avantajı bu hastalar için de var. (8) ≥2 organ yetmezliği olan APACHE2 ≥ 25 olan ağır sepsis hastalarında 28 günlük, 90 günlük ve 1 yıllık sağkalım avantajı. (2, 3 ve 2007 FDA Prospektüs) DİK Kontrolünü/ Şiddetini Olumlu Yönde Etkileyen, Ancak, Mortaliteyi Etkilemeyen Diğer Ajanlar Trombomodulin (J Thromb Haemost 2007;5:31), Gabexat mesilate? (J Formos Med Assoc 2004;103:678. Crit Care Med 2000;28:1419) Sepsis’te pıhtılaşma aktivasyonunu azaltanlar Heparin, DMAH; Lepuridin, TFPI, ATIII, APC?, BIBT 986, IL-1R antagonist, IL-10 Sepsis veya DİK’te Klinik Faydası gösterilemeyenler TFPI (JAMA 2003;290:238. OPTIMIST) ve PAF asetilhidrolaz (Crit Care Med 2004;32:332) * Bu çalışmalar düşük hasta sayılarıyla yapılmıştır; 5 numaralı kaynakta kontrol vakalarına plasebo değil, heparin verilmiştir. 1) JAMA 2001;286:1869. 2) N Engl J Med 2001;344:699. 3) N Engl J Med 2002;347:1027. 4) Chest 1993;104:882. 5) Int J Hematol 2002;75:540 6) J Thromb Haemost 2006;4:90. 7) Shock 1997;8:328. 8) J Thromb Haemost 2004;2:1924. 9) Intensive Care Med 1998;24:663.

SEPSİS’TE DOĞAL ANTİKOAGÜLAN KULLANIMI İLE İLGİLİ 3 ÇALIŞMADA HEPARİN

rhAPC için MUTLAK KONTRENDİKASYONLAR Aktif iç kanama Son üç ay içinde hemorajik inme Son 2 ay içinde intrakranial ya da intraspinal cerrahi ya da şiddetli kafa travması Hayati kanama riski taşıyan travma Epidural kateter varlığı İntrakranial neoplazm ya da kitle lezyonu ya da serebral herniasyon

rhAPC ALANLARDA KANAMADAN KAÇINMAK İÇİN: Mutlak kontrendikasyon varsa vermemek Aşağıdaki yüksek kanama riskli hallerde yarar-zarar dengesini göz önünde tutmak: Trombosit < 30 000/micl (transfüzyonla yükseliyor olsa bile) INR > 3 Son 6 hafta içinde gastrointestinal kanama Son 3 gün içinde trombolitik tedavi Son 7 gün içinde oral antikoagülan ya da GPIIb/IIIa antagonisti Terapötik dozda heparin ile birlikte kullanılmaz. Proflaktik dozda heparin ile birlikte kullanılabilir (Am J Respir Crit Care Med 2007;176:483) Son 7 gün içinde > 650 mg/g aspirin ya da diğer antiagregan Son 3 ay içinde iskemik inme İntrakranial AVM ya da anevrizma Bilinen kanama diyatezi Ağır kronik karaciğer hastalığı Kanamanın ciddi tehlike yaratabileceği/ lokalizasyonu nedeniyle yaklaşımın zor olabileceği diğer haller rhAPC invazif işlemlerden 2 saat evvel kesilmeli; -hemostaz sağlandıktan sonra- majör işlemlerden 12 saat sonra tekrar başlanması düşünülmelidir. Komplike olmayan basit işlemlerden hemen sonra başlanabilir. Kanama olursa ilaç hemen kesilir. Koagülasyon sistemini etkileyebilen diğer ilaçlar varsa kullanımları gözden geçirilmelidir. Hemostaz sağlanınca rhAPC yarar-zarar dengesi göz önünde tutularak tekrar başlanabilir. APACHE II skoru < 25 olanlarda ya da tek organ bozukluğu olanlarda (ADDRESS çalışması. N Engl J Med 2005;353:1332) ve çocuklarda (RESOLVE çalışması. Lancet 2007;369:836) kullanılmaz.

rhAPC SADECE BİR ANTİKOAGÜLAN MIDIR?

rAPC’nin SEPSİS TEDAVİSİNDEKİ ETKİSİ ANTİKOAGÜLAN ETKİ DIŞINDA BİR ETKİDEN KAYNAKLANIYOR OLABİLİR Mİ? ŞÜPHE UYANDIRAN BULGULAR: Diğer doğal antikoagülan ajanlar (AT, TFPI) APC kadar başarılı değil rAPC Faktör V Leiden heterozigotlarında da aynı düzeyde etkili Faktör V Leiden heterozigotluğu sepsiste sağkalım avantajı taşır? rhAPC bazı insan endotoksemi çalışmalarında antitrombotik ya da profibrinolitik etki göstermemiştir.

ANTİ-İNFLAMATUVAR

ANTİ-APOPTOTİK

ENDOTELYAL BARİYER STABİLİZASYONU