Tümör Markerları Yrd. Doç. Dr. Ahmet GENÇ Adıyaman Üniversitesi Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulu

TÜMÖR BELİRTECİ NEDİR? … tümörün varlığını ve gelişimini gösteren … tümörün içinde bulunan … tümör tarafından üretilen … vücudun tümöre verdiği yanıt … tümörü normal dokudan ayırt edebilecek … kan ve diğer vücut salgılarında ölçümü yapılabilecek

Tümör Belirteçleri: Tanım: Tümör belirteci neoplastik doku tarafından selektif olarak üretilen bir biyokimyasal indikatördür Kana salınmakta ve kan veya diğer vücut sıvılarında tespit edilmektedir Kullanımı: Bir tümörün varlığını saptamalı Hastalık ilerlemesinin prognostik belirteci Tedaviye yanıtın izlenmesi Kanserin klinik sınıflandırılması

TÜMÖR BELİRTEÇLERİNİN KLİNİK KULLANIMI İdeal bir tümör belirteci belirlenen kanser türü için özgül, asemptomatik tümörlerin erken tanısı ve taraması için yeterince duyarlı olmalıdır!. Tümör belirteçleri daha sık tedavi sonrası prognozun ve izlenecek tedavi seçeneklerinin belirlenmesinde kullanılır Belli popülasyonda kanser sıklığı yüksek ise tarama amaçlı kullanılmaktadır Çin ve Alaska’da AFP kullanılarak hepatoselüler karsinom taraması PSA, prostat Ca’nın erken tanısı

Kanserin sınıflandırılmasında belirtecin serum miktarı önemlidir Serum düzeyi vücuttaki kanserli hücre sayısını yansıtmaktadır (tümör yükü) Tanı anındaki belirteç düzeyi hem hastalığın ilerlemesinde, hem de hasta sağ kalımında prognoz göstergesi olarak kullanılmaktadır Cerrahi tedaviden sonra belirteç düzeyleri azalmalıdır, azalma hızı belirteçlerin yarı ömrüne bağlıdır Belirteç düzeyindeki azalma tedavinin başarı derecesini veya hastalığın yayılımını yansıtır Kanser rekürrenslerinin saptanması, erken tedavi gerekirse tedavide değişiklik yapılmasına olanak sağlar

Tümör Belirteçleri: Tümör Belirteçlerinin Tipleri Hücre yüzeyi antijenleri Sitoplazmik proteinler Enzimler Hormon İdeal Tümör Belirteci:- Spesifik Sensitif Ölçüm metodu ucuz ve kolay olmalı

SINIFLAMA Enzim ve izoenzimler Hormonlar Onkofetal antijenler Karbohidrat antijenleri Proteinler Reseptörler Onkogen ürünleri Genetik değişiklikler

Tümör Antijenlerin doğası: Onkofetal antijenler  Alfa Feto Protein CEA Pankreatik Onkofoetal Antijen Proteinler  Casein –Breast karsinoma Ferritin- Lösemi Enzimler Kreatin kinaz – Prostat tümörü Alkalin Fosfataz – Akciğer tümörü Asit Fosfataz – Prostat tümörü

Tümör Antijenlerin doğası: Reseptörler Östrojen, Progesteron, Androjen Poliaminler  Spermin, Spermidin, Putridin – lösemi, lenfoma, kolorektal Ca Hücre Markerları  T cell marker, B cell marker-lösemi Ektopik Hormonlar  HCG, GH, Eritropoetin, Renin, GnRh

ENZİMLER Enzimlerin belirteç olarak kullanımı fetal formlarının ekspreyonu veya ektopik üretim şeklindedir Enzimler sistemik dolaşıma salındığı zaman tümör metastazı olmuştur Pekçok enzim organa özel olmadığı için enzimlerin spesifik olmayan tümör belirteci olarak kullanımı daha uygundur

PLASENTAL ALKALEN FOSFATAZ (PALP-Regan izoenzimi) Total serum alkalen fosfatazı karaciğer, kemik, bağırsak ve plesenta kökenli izoenzimlerden oluşur PALP normal gebelerde özellikle 1. ve 2. trimesterde yükselip, 3. trimesterde pik yapar. Bu dönemde total ALP'ın %40-65'ini oluşturur. Postpartum 1 ay içinde normale gelir PALP, LDH ile kombine edildiğinde sensitivitesi artar. Örneğin seminomada birlikte kullanıldıklarında evre I'de %50, evre II'de %100 anormal değerler elde edilir

PALP Seminoma Over tümör Akciğer tümör Trofoblastik tümör GİS tümör Hodgkin Hastalığı Beyin primer germ hücreli tümör

KREATİN KİNAZ(CK) CK, iki alt ünitesi-M(kas) ve B(beyin) olan bir dimerdir CK-1(BB), CK-2(MB), CK-3(MM) olarak üç izoenzimi bulunur CK-1 beyin, prostat, GİS, akciğer, mesane, plasentada bulunur CK-2 kalp kasında CK-3 iskelet ve kalp kası CK-1 düzeyleri prostat Ca, küçük hücreli akcğerc Ca’da arttığı gösterilmiştir CK-1; Meme, kolon, over, mide Ca’larda artsa da ileri araştıralar gerekmektedir

LAKTAT DEHİDROGENAZ (LD) LD, hücre hasarı sonucunda salınır Malignensilerde artışı özgül değildir Solid tümörlerde serum LD düzeyinin tümör kitlesi ile korele olduğu gösterilmiş olup; hastalığın ilerlemesi için prognostik bir belirteç özelliği gösterir Tedavinin izlenmesindeki rolü kısıtlıdır

LD KC tümör Non-Hodgkin Lenfoma Akut Lösemi Seminoma Nöroblastoma Meme Ca Kolon Ca Mide Ca Akcğer Ca

PROSTATİK ASİT FOSFATAZ (PAP) Sekratuar epitel hücrelerinin lizozimlerinde bulunur Prostat bezi (primer), eritrosit, trombosit, lökosit, kemik iliği, kemik, karaciğer, dalak, böbrek, barsakta mevcuttur PAP’ın klinik kullanımı yerini PSA’ya bırakmıştır

PAP Osteojenik sarkoma Multipl myeloma Kemik metastaz yapan tümör’ler Benign prostat hipertrofisi (BPH) Osteoporoz Hiperparatiroidzm

NÖRON SPESİFİK ENOLAZ (NSE) Küçük hücreli akciğer Ca'nın tedavi ve relapsının takibinde kullanılabilir NSE Nöroendokrin tümörlerde Küçük hücreli akciğer Ca Non-small cell akciğer Ca Melanoma Adacık hücreli karsinoma Hipernefroma

PROSTAT SPESİFİK ANTİJEN (PSA) PSA, prostatın alveolar ve duktal epitel hücrelerinden sentezlenen bir serin proteaz olup, şu ana kadar bilinen en iyi tümör markerıdır. PSA'nın doku spesifitesinin yüksek olmasından dolayı prostat Ca tanı ve takibinde kullanılan en önemli tümör markerıdır. Büyük oranda prostat bezi tarafından salgılanır. Hormonal düzenlemesi olan dokulardan da az miktarda salgılanır. Ör. Meme dokusu

PSA Yaşa özel eşik değer Prostat Ca 40-49 yaş 2.5 ng/mL Benign prostat hiperplazisi Prostatit Prostat infarktüsü Prostat biyopsisi Mesane kateterizasyonu 40-49 yaş 2.5 ng/mL 50-59 yaş 3.5 ng/mL 60-69 yaş 4.5 ng/mL 70-79 yaş 6.5 ng/mL

KALSİTONİN Tiroid medüller Ca Meme Ca Peptit yapıdadır Akciğer Ca GİS tümör Karsinoid tümör Gastrinoma Gebelik Hiperparatirodizm Pernisyöz anemi Peptit yapıdadır Tiroid C hücreleri tarafından salınır Serum kalsiyum düzey artışına yanıt olarak salınır

HCG: - Sinsityotrofoblastlardan sentez edilir Alfa ve beta olmak üzere iki fraksiyon: Alfa fraksiyonu biyolojik ve immünolojik olarak hipofiz gonadotropinlere benzemekte Bu nedenle HCG’nin beta fraksiyonu RIA ve enzim immünoassay ile ölçülmekte Gebelikte imlantasyondan bir gün sonra, ovulasyondan 8 gün sonra tespit edilir Konsantrasyonu 9-10. haftalara kadar 1,3-2/gün katı artmakta HCG doğumdan sonra 21-24 günde normal değeri olan <5 mU/mL olmakta Ektopik gebelik ile intrauterin gebelik arasında HCG düzeyi farklılık göstermek Ayrıca bazı ovaryan epitel tümörlerinde de üretilmektedir

TOTAL HCG Akciğer Ca Trofoblastik tümörler Over ve testis germ hücreli tümör Siroz Peptik ülser İnflamatuar bağırsak hastalıkları

ß-HCG α-HCG Hipofiz hormonlarının komponenti (okült neoplazmaların araştırılmasında) Pankreatik endokrin tümörlerde Testis tümörleri Mol Hidatiform Koryokarsinoma Marijuana içilmesi Primer testis yetmezliği Hamilelik

Alfa Feto Protein (AFP) Albümine benzeyen majör fötal serum proteinidir AFP birkaç izoformu vardır Fizyolojik olarak AFP; Fetüsün yolk kesesinden 4 haftalıktan sonra üretilir Sonra KC ve GI sistemden Gebeliğin 34 haftasında 4 mg/ml değeri ile pik yapmakta Maternal serum ve amniyotik sıvı da ölçümü Fetal nöral tüp defektleri Kromozomal anormalileri taramalarında önemli bir rolü bulunmakta

Alfa Feto Protein: Düşük: Genellikle gebeliğin 16 haftasından sonra ölçüm yapılmakta Maternal yüksek AFP düzeyi nöral tüp defektleri için spesifik değildir USG, amniyotik sıvı AFP ve asetilkolin esteraz gibi parametreler ile değerlendirilmelidir Birkaç fetal durumda anormal maternal serum AFP düzeyi tespit edilmiştir Yüksek: GI obstrüksiyon, KC nekrozis, abdominal duvar defektleri, renal anormalliği, multiple gebelik, gibi Düşük: Trizomiler, gestasyonel trofoblastik hastalıklar, plasental defektler, fetal distress, hidrops fetalis gibi

Alfa Feto Protein:- Doğumdan sonra genellikle 8-12 ayda 10 μg/ml ye düşmekte ve yaşam boyunca düşük konstrasyonda bulunmakta Gebe olmayanlarda AFP’nin yüksekliği Hepatosellüler Ca, germ hücre tümörleri, AFP’nin kalıtsal devamlılığı, viral hepatit ve siroz düşündürebilir Prenatal tanıdaki rolüne ek olarak, germ hücre tümörlü hastaların tedavisinin izlenmesinde de kullanılmakta

CEA: Kolorektal Ca Glikoprotein yapısında MA 200kDa. Meme Ca Akciğer Ca Mide Ca Pankreas Ca Tiroid Ca Over Ca Uterus Ca Siroz Glikoprotein yapısında MA 200kDa. GI kanserleri için bir belirteçtir, Ayrıca pneumonia, hipotiroidizm ve pankreatik tümörlerde de sentez edilir

CA 15-3 Meme Ca Akciğer Ca Karaciğer Ca Over Ca Kronik hepatit Siroz Sarkoidoz Tüberküloz SLE Memenin, kolon, KC, over, pankreasın adenokarsinomasının çeşitli türlerinde bulunur Meme kanserinde hastaların klinik olarak takibi için spesifik ve sensitif bir belirteçtir CA15-3 düzeyinde artış:- kronik hepatitler, KC sirozu

CA-125 (Overyan Ca) Over kanserli hastaların takibinde önemlidir Ovaryan tümörler ve endometriosis için kullanışlı bir markerdir Over kanserli hastaların takibinde önemlidir Ayrıca pozitif olabilir Gebeliğin 1.trimesterinde bayanların %16 BRCA ve GI kanserinde gibi nonjinekolojik durumların %25 Normal sağlıklı bayanlarda %1 Endometriosis gibi begign jinekolojik bozuklukların %5’inde Adenokarsinoma vakalarında, endometrium ve fallopi tübül Ca larda yüksek düzeyde de saptanabilir

CA 125 Over Ca Meme Ca Akciğer ve karaciğer Ca Pankreas ve uterus Ca Siroz Pankreatit İnflamatuar barsak hastalıkları Gebelik, endometriozis ve PID

CA-19-9: - Karbohidrat yapısındadır Temel olarak kolonik Ca dan ekspresse olmakta Ayrıca birçok mucinous ovarian tümörlerinden de ekspresse olmakta Klinik izleme için CA125 kombinasyonunda kullanılır

CA 19-9; CA 50 ve CA 19-5 CA 19-9 glikoprotein yapısında bir markerdır CA 19-9, Lewis kan grubu antijenleriyle ilişkilidir CA 50 ve CA 19-50, CA 19-9‘a yapısal benzerlik gösterir Hepatoma Kolon Ca Pankreas Ca Biliyer sistem kanserleri Benign karaciğer hastalıklarında Pankreatit

Östrojen ve Progesteron Reseptörleri Meme Ca değerlendirilmesinde hormonal tedavi belirteci olarak kullanılır Reseptör pozitif olan hastalara hormonal tedavi verilir Bu hastalarda sağ kalım negatif olanlara göre daha uzundur

GENETİK BELİRTEÇLER Kanser, hücrelerin kalıtılabilir bir özelliğidir Genetik değişiklikler sonucu oluşur Bir hücre önce kanseröz duruma,daha sonra metastatik yayılım yapacak şekilde transformasyon geçirdiğinde; Çoklu genetik değişikliklerin incelenmesi, kanser riskinin değerlendirilmesi, taramada geleneksel biyokimyasal belirteçlerin boşluğunu doldurabilir Kanser gelişiminde iki sınıf gen etkindir Onkogenler (hücre aktivasyon genleri) Tümör supressör genler (baskılayıcı)

Onkogenler (hücre aktivasyon genleri) Ras genleri: Ras mutasyonlarının prognoz belirlemede pratik uygulamaları azdır Aktive olmuş ras, kendi gen ürünü olan p21’in kanser dokularında ekspresyonu ile saptanır Mutasyona uğramış ras genleri; nöroblastoma, AML, pankreatik tümör,kolon, akciğer, meme Ca’da mevcuttur

Baskılayıcı Genler Retinoblastoma (RB) Geni İlk bulunan tmr baskılayıcı gen RB geninin protein ürününün inakvasyonu DNA sentezinin regülasyonunu bozar ve hücre çoğalmasını arttırır RB mutasyonlarının belirlenmesi, bireyin ailesel formdaki RB’yi geliştirme yatkınlığını belirlemekte kullanılır

Tümör Belirteçleri Spektrofotometrik Nefelometrik Radyoimmünoassay (RIA) Lüminesan immünoassay (LIA) Enzim immünoassay (EIA) yöntemleri