Antiretroviral Tedavi İlkeleri Dr.Demet KÖSELİ 23/10/2007

Tarihçe 1983:HİV izolasyonu (Robert Gallo ve Luc Montagnier) 1985:Tanısal testler (ELİZA) 1987:Zidovudin 1995:İlk proteaz inhibitörü 1996:Kombine tedavi 1998:Aşı araştırması

ART öncesi hastaya yaklaşım Anamnez Fizik muayene Laboratuvar Amaç HİV enfeksiyonunun durumunu ve eşlik eden enfeksiyon varlığını belirlemek

Laboratuvar CD4 hücre sayısı Plazma HİV RNA düzeyi Hemogram Biyokimya (açlık glikoz,üre, kreatinin, transaminazlar,lipit düzeyleri) İdrar analizi

Laboratuvar RPR/VDRL Tüberkülin deri testi (PPD) Toxoplasma gondii EBV,CMV Hepatit A,B ve C Servikal Pap smear (kadınlarda) AC grafisi Oftalmolojik inceleme Direnç testi (?)

Plazma viral yük düzeyi-1 Tedaviye başlanmamış hastalarda 3-4 ayda bir –Tedaviye başlama kararının verilebilmesi için CD4+ T hücresi sayısı ile birlikte değerlendirilir. Tedaviye başlamadan hemen önce – Başlangıç değerini görmek ve daha sonra tedaviye yanıtı değerlendirebilmek Tedaviye başlandıktan 2-8 hafta sonra –İlâcın etkinliğini başlangıçta değerlendirip, tedaviye devam etme veya tedaviyi değiştirme kararını verebilmek

Plazma viral yük düzeyi-2 Tedaviye başlandıktan 3-4 ay sonra; –Tedavinin virolojik etkisini değerlendirip, tedaviye devam etme veya tedaviyi değiştirme kararını verebilmek Tedavi kullanmakta olan hastalarda 3-4 ayda bir; –Antiretroviral etkinin devam edip etmediğini değerlendirip, tedaviye devam etme veya tedaviyi değiştirme kararını verebilmek Tedavi almakta olan hastalarda klinik bir olayın ortaya çıkması ya da CD4+ T hücrelerinde anlamlı bir düşüş olması halinde

CD4+ T hücresi sayısı Hasta ilk görüldüğünde: –Tedaviye başlamada en önemli ölçüt olduğundan, başlangıç düzeyinin bilinmesi yararlıdır. –Ölçümler arasında önemli farklar olabileceğinden, en az iki ölçüm yapılması önerilir. Her 3-6 ayda bir: –Tedavi kullanmayan hastalarda tedaviye başlamaya karar verebilmek için, antiretroviral tedaviye yanıtı değerlendirmek için ve fırsatçı enfeksiyonlara karşı kemoprofilaksi gereksinimini değerlendirmek için.

Tedavide amaç Yaşam kalitesini düzeltmek HİV ile ilişkili morbidite ve mortaliteyi azaltmak İmmünolojik işlevin düzeltilmesi ve/veya korunması Viral yükün uzun süreli ve yeterince baskılanması

İzlenmesi gereken yol Hastanın tedaviye istekli olup olmaması Hastaya uygun kombinasyon rejiminin seçilmesi Hastanın tedaviye uyumunun sağlanması Başlangıçta uygun tedavi sıralamasının yapılarak gelecekteki tedavi seçeneklerinin korunması Gerekli klinik durumlarda direnç testleri yapmak

Tedavi ne zaman başlanmalı? Klinik kategori CD4 + T hücresi sayısı HiV RNAÖneri AİDS tanımlayan hastalık veya şiddetli belirtiler Herhangi değer Tedavi et Asemptomatik<200 hücre/µL Herhangi değer Tedavi et Asemptomatik hücre/µL Herhangi değer Tedavi ile ilişkili bütün olasılıkları değerlendirerek tedaviye karar ver

Tedavi ne zaman başlanmalı? Klinik kategori CD4 + T hücre sayısı HİV RNAÖneri Asemptomatik>350 hücre/µL ≥100,000 kopya/mL Çoğu hekim tedavinin ertelenmesini önerirken, bazıları tedavi önermekte Asemptomatik>350 hücre/µL <100,000 kopya/mL Tedaviyi ertele

Tedaviyi ertelemenin olası yararları İlaç yan etkilerinden kaçınma Tedavi seçeneklerinin korunması İlaca direnç gelişmesinin ertelenmesi Hastaya tedavinin gerekliliğini anlaması için daha fazla zaman verilmesi Tedavi süresinin kısalması nedeniyle ilaç bıkkınlığının azalması Daha az toksik daha etkin antiretroviral ilaç kombinasyonlarının geliştirilmesi için zaman kazanılması

Tedaviyi ertelemenin olası riskleri Erken tedavi ile korunmuş olacak immün sistemde geri dönüşümsüz hasarların meydana gelmesi AİDS’e ilerleme olasılığında artış Sağlam kişilere HİV bulaş riskinin artması

Antiretroviral ajanlar NRTİ AbakavirABC Didanozin ddI EmtrisitabinFTC Lamivudin3TC Stavudind4T ZidovudinZDV TenofovirTDF NNRTİ DelavirdinDLV EfavirenzEFV NevirapinNVP Füzyon inhibitörü EnfuvirtidT-20 Pİ AmprenavirAPV AtazanavirATV DarunavirDRV FosamprenavirFPV IndinavirIDV LopinavirLPV NelfinavirNFV RitonavirRTV Sakinavir SQV TipranavirTPV CCR5 koreseptör Antagonisti MaravirokMVC

Başlangıç ART Komponentleri: DHHS( ) Başlangıç ART Komponentleri: DHHS(Department of Health and Human Service ) Birinci seçenek şema –Etkinliği klinik verilerle ispatlanmış –Kullanım kolaylığı –Tolere edilebilir Alternatif şema –Etkinliği klinik verilerle ispatlanmış –Fakat ARV aktivite, süreklilik, tolere edilebilirlik veya kullanım kolaylığı açısından ilk seçenek şemalar ile kıyaslanmalı –Hasta seçimi Diğer olası seçenekler –Düşük etki ya da ciddi toksisite

Kombinasyon Tedavisi NNRTİ temelli rejimler –1 NNRTİ+ 2 NRTİ Pİ temelli rejimler –1-2 Pİ +2 NRTİ Üçlü NRTİ

İlk Tercih Şemalar NNRTI Efavirenz PI Atazanavir + ritonavir Fosamprenavir + ritonavir Lopinavir/ritonavir (2x/gün) karma formül + NRTI  Tenofovir + emtrisitabin  Zidovudin + lamivudin veya

Alternatif tedavi Nevirapin NNRTI PI Atazanavir** Fosamprenavir Fosamprenavir + ritonavir (1x/gün) Lopinavir/ritonavir (1x/gün) NRTI  Abakavir + lamivudin  Didanozin + (emtrisitabin veya lamivudin) veya +

Diğer olası seçenekler ART rejimleriGerekçe Abakavir + lamivudin + zidovudin Nelfinavir Sakinavir (ritonavirle güçlendirilmiş) Stavudin+ lamivudin Düşük virolojik etkinlik Lopinavir /ritonavir’den düşük etkinlik Toksisite Etkinliği birinci seçenek şema ya da alternatif şemadan daha az

Nelfinavir Avrupa’da haziran 2007’de üretimi iptal edildi EMS(etilmetansülfonat) düzeyi yüksek EMS teratojen, mütajen ve karsinojen ABD’de düşük düzeylerde EMS şeklinde üretildi DHHS : –Gebelerde iyi tolere edilen ve yeterli farmakokinetik verileri bulunan bir ilaç –Diğer hastalarda tedavi devamı (olası yararlar zararlardan daha fazla ise)

Başlangıç için önerilmeyen tedavi Yüksek oranda virolojik yanıt başarısızlığı Direnç mütasyonlarının hızlı gelişmesi İmmünolojik yanıtsızlık olasılığı Didanozin + tenofovir Virolojik etkinlik düşük Doz sayısı fazla Delavirdin Sakinavir (güçlendirilmemiş) Toksisite (nefrolitiyaz)* İlaç yükü fazla** Gİ intolerans** İndinavir + ritonavir * Ritonavir **

Başlangıç için önerilmeyen tedavi Doz sayısı fazla/ Tedavi dozunun ayarlanmasında sıkıntı Amprenavir Amprenavir/ritonavir İndinavir Nelfinavir + sakinavir Veri yok Tipranavir Darunavir Enfuvirtid

Hiçbir zaman önerilmeyen –Monoterapi (NRTİ veya NNRTİ) Hızla direnç gelişimi Antiretroviral etkinlik az Zidovudin sadece gebelerde perinatal geçişi önlemek için kullanılır –Üçlü NRTİ rejimi Daha önce tedavi almamış hastalarda erken virolojik yanıtsızlık oranı yüksek Sadece abakavir/lamivudin/zidovudin Sadece lamivudin /zidovudin + tenofovir –Çift NRTİ Hızlı direnç gelişir Antiretroviral etkinlik az

Hiçbir zaman önerilmeyen –Didanozin + stavudin Toksisite riskinde artış Ölümcül olabilen laktik asidoz Başka hiçbir ART seçeneğinin olmadığı durumlarda, olası yararlar zararlardan daha fazla ise –Stavudin + zidovudin HİV-1 üzerinde antagonist etki –Emtrisitabin + lamivudin Benzer direnç profili Belirgin bir yararı yok

Hiçbir zaman önerilmeyen –Efavirenz Gebelerde ilk 3 ay veya doğurganlık çağındaki kadınlarda İnsan dışı primatlarda teratojen Başka hiçbir ART seçeneğinin olmadığı durumlarda, olası yararlar zararlardan daha fazla ise –Nevirapin Kadınlarda CD4 >250 hücre/mm3 Erkeklerde CD4 >400 hücre/mm3 KC toksisitesi gelişme riski yüksek

Hiçbir zaman önerilmeyen –Atazanavir + indinavir Hiperbilirübinemi –Amprenavir + fosamprenavir Amprenavir her iki ilacın da aktif maddesi olması nedeniyle toksisite riski artar. –Amprenavir süspansiyon Gebelerde, <4 yaş, böbrek ve karaciğer yetmezliği, metronidazol veya disülfiram –Amprenavir (polietilen glikol) + ritonavir (etanol) süspansiyon Atılımda rekabet nedeniyle bu maddelerin birikimine yol açar. –Sakinavir Antiretroviral etkinliği düşük Oral biyoyararlanımı düşük

NNRTİ Avantajlar Tedavi almamış hastalarda ilk seçenek Düşük ilaç sayısı Pİ’lerin sonraki tedavi için saklanmasını sağlar Pİ’lerde sık görülen yan etkiler yoktur Dezavantajlar –Tek mütasyonla direnç gelişebilir –Tüm üyeler arasında çapraz direnç oluşabilir –Hepatotoksisite ve döküntü

Pİ Avantajları –NNRTI’lerin sonraki tedavi için saklanmasını sağlar. –Sağ kalım verilerinin de olduğu en uzun süreli prospektif çalışma verileri Dezavantajları –Metabolik yan etkiler Yağ dağılımında bozulma Dislipidemi İnsülin direnci –Kc enzimleri ile etkileşim İlaç etkileşimleri –Doz aralığı, yemekle etkileşim, ilaç yükü

NRTİ Avantajları –Kombinasyon tedavisinin belkemiği –İlaç etkileşimi az –Direnç geç gelişir Dezavantajlar –Laktik asidoz ve karaciğer yağlanması –Anemi –Virolojik yanıt düşük Üç NRTİ’nin birlikte kullanımı önerilmez

Antiretroviral Tedavi Başarısızlığı Tedavi başarısızlığı –Hastanın tedaviye yeterince uyum göstermemesi –Zaman içinde ilâç rejiminin, direnç gelişmesi nedeniyle virolojik baskılamada yetersiz kalması

Virolojik başarısızlık HİV RNA düzeyinin; –24 haftalık bir tedaviden sonra >400 kopya/mL –48 haftalık tedaviden sonra >50 kopya/mL –Vireminin 400 kopya/mL düzeyinin altına inmesinden sonra, tekrarlanan HİV RNA düzeyinin >400 kopya/mL

İmmünolojik başarısızlık CD4+ T hücresi sayısının, tedavinin ilk yılı içinde, başlangıçtaki sayının hücre/mm3 üzerine çıkarılamaması veya başlangıçtaki düzeyin altına inmesi

Klinik ilerleme HİV ile ilişkili olayların ortaya çıkması veya kaybolmuşken yeniden görülmesi Ancak bağışık yeniden yapılanma sendromu bunlara dahil değildir.

Genellikle ilk ortaya çıkan virolojik başarısızlıktır. Bunu sırasıyla immünolojik başarısızlık ve klinik ilerleme izler.

Antiretroviral tedavi rejiminin; –Dozları –Doz aralıkları –Yiyeceklerle ve diğer ilâçlarla etkileşimine uyumu –Yan etkileri –İlâcın metabolizmasını bozacak başka hastalıkların olup olmaması sorgulanmalıdır.

Antiretrovirallere direnç; –Uyum, intolerans veya farmakokinetik nedenlere bağlı bir sorun saptanamadığı takdirde kuşkulanmak gerekir. –Direnç testleri yapılmalıdır. –Direnç testleri, mümkünse hasta halen başarısız ilâç rejimini kullanmaktayken, ya da tedaviyi bıraktıktan sonraki 4 hafta içinde yapılmalıdır.

İlâç direnci saptanmayan ve önceden sınırlı tedavi görmüş hasta –Tedavi rejiminin değiştirilmesi –Rejime yeni bir ilâcın eklenmesi ya da rejimin farmakokinetik olarak güçlendirilmesi (örn., rejimde bulunan Pİ’nin rinotavir ile güçlendirilmesi) Daha önce sınırlı tedavi görmüş, fakat direnç gelişimi söz konusu olan hasta –Rejimin değiştirilmesi –En az 2 ilâcın değiştirilmesi Geçmişte yoğun tedavi görmüş ve ilâç direnci bulunan hasta –Virüs replikasyonunu baskılamak zor –Amaç bağışık işlevi korumak ve klinik ilerlemeyi önlemek

İlâç sınıfıİlk RejimÖnerilen Değişiklik NNRTİ2 NRTİ + NNRTİ2 NRTİ (direnç testi sonuçlarına göre) + Pİ (düşük doz ritonavir ile birlikte veya tek başına) Pİ2 NRTİ + Pİ (düşük doz ritonavir ile birlikte veya tek başına) 2 NRTİ (direnç testi sonuçlarına göre) + NNRTİ 2 NRTİ (direnç testi sonuçlarına göre) + alternatif Pİ (düşük doz ritonavir ile; direnç testi sonuçlarına göre) NRTİ(ler) (direnç testi sonuçlarına göre) + NNRTİ + alternatif Pİ (düşük doz ritonavir ile; direnç testi sonuçlarına göre) Üçlü NRTİ3 nükleozit2 NRTİ (direnç testi sonuçlarına göre) + NNRTİ veya Pİ (düşük doz ritonavir ile veya tek başına) NNRTİ + Pİ (düşük doz ritonavir ile veya tek başına) NRTİ (ler) (direnç testi sonuçlarına göre) + NNRTİ + Pİ (düşük doz ritonavir ile veya tek başına)

İlâç rejimi Annede kullanım Bebekte kullanım AvantajlarıDezavantajları ZDV Doğumdan 3 saat önce 2 mg/kg iv bolusun ardından, doğum tamamlanıncaya dek 1 mg/kg/sa sürekli infüzyon Ağızdan her altı saatte bir 2 mg/kg; altı hafta boyunca Standart öneriZDV’nin iv formülasyonu bulunamayabilir. Bebekte altı haftalık rejime uyum sağlamak güç Bebekte hafif anemi ZDV/3TCDoğumun başlangıcında ağızdan ZDV 600 mg, ardından doğum tamamlanıncaya dek üç saatte bir ağızdan 300 mg ve Doğumun başlangıcında ağızdan 3TC 150 mg, ardından doğum tamamlanıncaya dek 12 saatte bir ağızdan 150 mg ZDV 12 saatte bir ağızdan 4 mg/kg VE 3TC ağızdan 2 mg/kg 12 saatte bir Her ikisi de 7 gün boyunca Ağızdan kullanım Altı haftalık rejime göre uyum daha iyi İki ilâcın kullanımını gerektirir Daha önce tedavi almamış ve doğum anında başvurmuş kadınlar

İlâç rejimi Annede kullanım Bebekte kullanım AvantajlarıDezavantajları NevirapinDoğumun başlangıcında ağızdan tek doz 200 mg Nevirapine direnç gelişmesini önlemek için, intrapartum ZDV/3TC eklenmesi ve bu iki ilâca 3-7 gün boyunca devam edilmesi önerilir saatte ağızdan tek doz 2 mg/kg Ucuz Ağızdan kullanım Basit, kullanımı kolay Doğrudan gözetim altında verilebilir Annede nevirapine dirençli virüs varsa etkinliği bilinmiyor Bazı kadınlarda postpartum ve profilaksiye rağmen enfekte olan bebeklerde nevirapine direnç mutasyonları saptanmış Daha önce tedavi almamış ve doğum anında başvurmuş kadınlar

İlâç rejimi Annede kullanım Bebekte kullanım AvantajlarıDezavantajları ZDV- Nevirapin ZDV doğumdan 3 saat önce 2 mg/kg iv bolusun ardından, doğum tamamlanıncaya dek 1 mg/kg/sa sürekli infüzyon VE Nevirapin doğumun başlangıcında ağızdan tek doz 200 mg Nevirapine direnç gelişmesini önlemek için, intrapartum ZDV/3TC eklenmesi ve bu iki ilâca 3-7 gün boyunca devam edilmesi önerilir. ZDV ağızdan her altı saatte bir 2 mg/kg; altı hafta boyunca VE Nevirapin saatte ağızdan tek doz 2 mg/kg Annedeki virüs nevirapine veya zidovudine dirençli ise olası yarar İn vitro HİV replikasyonun un inhibisyonund a sinerjik etki Etkisi teorik ZDV’nin iv formülasyonu bulunamayabilir Bebekte altı haftalık rejime uyum sağlamak güç Aditif etkisi bilinmiyor Bazı kadınlarda postpartum ve profilaksiye rağmen enfekte olan bebeklerde nevirapine direnç mutasyonları saptanmış Daha önce tedavi almamış ve doğum anında başvurmuş kadınlar