Viral Hepatitler Prof. Dr. Fehmi TABAK

Akut Hepatit Virüsler Karaciğer hücresi nekrozu İkter AST, ALT  Bilirubin  Karaciğer hücresi nekrozu Virüsler İlaçlar & Alkol İskemik hepatit Otoimmun hepatit

Tarihçe HBV-1963 HAV-1973 HDV-1977 HCV-1989 HEV-1992 HGV-1996 TTV –1997 SENV-1999

HBV (1/3-%5) 3.5-4 Milyon HCV (%1) 600.000 HAV (%80-90)

Epidemiyoloji Tüm dünyada ~350 milyon kişi taşıyıcı Ülkemizde taşıyıcılık oranı : ~%5 Ülkemizde ~3-4 milyon kişi taşıyıcı Ülkemizde yaklaşık yılda 15.000 kişi gelişen komplikasyonlar nedeniyle kaybedilmektedir.

1/3 - %5 KHB – Coğrafik dağılım 1/3-%5 HBsAg Prevalansı ³8% - Yüksek 2-7% - Orta <2% - Düşük 36

Etkenler HAV HBV HCV HDV HEV Primer hepatotropik virüsler Sekonder hepatotropik etkenler Virüsler Bakteriler Parazitler Mantarlar

Tüm AVH olgularında klinik, laboratuvar ve tedavi benzer olup, özgül tanı farklılıklar gösterir.

Klinik - AVH Asemptomatik seyir Semptomatik seyir Uzamış kolestaz Relapslarla seyreden hepatit Fulminant hepatit

Asemptomatik seyir Sıklık : ~%70 Yaş arttıkça sıklığı azalır. HBV’nde asemptomatik seyreden olgularda kronikleşme daha sık.

Yaş-Seyir ilişkisi Semptomatik enfeksiyon (%) Kronik enfeksiyon (%) 100 100 80 80 60 60 Kronik enfeksiyon (%) Kronikleşme Semptomatik enfeksiyon (%) 40 40 20 20 Semptomatik enfeksiyon Doğum 1-6 ay 7-12 ay 1-4 yıl Yetişkinler Enfeksiyon yaşı 34

Semptomatik seyir Kuluçka evresi Prodromal evre İkterik evre İyileşme evresi

Kuluçka evresi HAV: 2-7 hafta HBV: 2-6 ay HCV: 6-7 hafta HDV: Koenfeksiyonda 2-6 ay Süperenfeksiyonda 2-8 hafta HEV: 2-8 hafta

Prodromal evre İkter öncesi 3-4 gün sürer Halsizlik, iştahsızlık, bulantı, kusma, ishal, ateş, karın ağrısı Grip benzeri tablo : A tipi Serum hastalığına benzer tablo : B tipi

İkterik evre Sklerada ikter, idrar renginde koyulaşma, akolik dışkı Kaşıntı FM : İkter, hepatomegali, splenomegali Ciddiyeti ve seyir süresi etkenin tipi ile değişir

Yakınma B tipi Cerrahpaşa / Enfeksiyon-1992&1997

Fizik muayene bulguları Cerrahpaşa / Enfeksiyon-1992&1997

İyileşme evresi 1-4 hafta sürer. Klinik iyileşme Biyokimyasal iyileşme A tipi : 125 gün B tipi : 208 gün Virolojik iyileşme (2-3 ay) Histolojik iyileşme (6 ay)

Fulminant hepatit Semptomlu olguların %0.1-1’inde görülür. Sıklık etkene göre değişir. İkterden sonraki 12 hafta içinde gelişir. Bilinç bulanıklığı, beklenenden daha hızlı ALT düşüşü, PZ’nda uzama düşündürmeli C tipinde çok nadir, D tipinde en fazla Mortalite yüksek (~%90)

Komplikasyonlar FH Aplastik anemi Esansiyel Mikst Kriyoglobulinemi Glomerulonefrit PAN Kronik hepatit ve HCC

Laboratuvar - AVH Transaminazlarda artış Bilirubinlerde artış x 8-10 ALT>AST Bilirubinlerde artış Direkt>İndirekt AF artışı < x 3 Protrombin zamanı Genellikle değişmeyen parametreler Proteinler, A/G, CPK, GGT, LDH, ESR

J Clin Gastroenterol. 2003 Jul;37(1):87-8.

Kronik Hepatit B (KHB) HBV’nün sürekli enfeksiyonuna bağlı karaciğerde “kronik nekroinflamatuvar hastalık” HBeAg + KHB HBeAg - KHB Hafif KHB ALT : N veya <x2 yüksek (3 kez kontrol/yıl) Biyopsi gereksiz BX: Hafif nekro-inlamasyon Fibroz: Yok veya hafif Orta-Ciddi KHB ALT : >x2 yüksek BX: Orta-Ciddi nekro-inlamasyon Fibroz: Değişen derecelerde

HBeAg (-) KHB Türkiye prevalansı Merkez (n) HBeAg + HBeAg- HBeAg-/AntiHBe- Cerrahpaşa (351) %34 %66 Samsun (121) %37 %60 %3 İstanbul Tıp Fak. %43 %51 Ankara / GE (758) %15 %85 Adana (134) %50 %46 %4 Diyarbakır (106) %55 %45 Trabzon (66) %80 %20 Ankara /SSK (40) %60 %20-85

KHB – Tanı kriterleri HBsAg pozitifliği > 6 ay HBV-DNA > 105 kopya/ml (>20.000 IU/ml) Sürekli veya aralıklı ALT/AST yüksekliği KH ile uyumlu karaciğer biyopsisi (HAİ4)(İsteğe bağlı)

KHB: Hastalığın seyri < > Tedavi et Immun kaçış HBeAg+ HBeAg– ALT HBV-DNA İnaktif taşıyıcılık HBeAg – Kronik hepatit HBeAg + Kronik hepatit İmmun tolerans klirens 109–1010 kp/mL 107–108 kp/mL <105 kp/mL >105 kp/mL kontrol This slide depicts the different phases of chronic HBV infection Not all patients go through all phases During the Immune tolerant phase patients are HBeAg+, HBV DNA level is high but ALT is normal The Immune clearance phase is characterized by elevated ALT In some patients this is followed by spon HBeAg seroconversion and Patients enter into inactive carrier state with normal ALT and very low HBV DNA In other patients, the immune clearance phase is protracted with recurrent hepatitis flares leading to severe hepatitis and cirrhosis Not all patients who enter the inactive carrier state stay that way Some develop reactivation of HBV replication but remain HBeAg- Many of these patients have precore or core promoter HBV variants that prevent or decrease HBeAg production These patients have e-CHB İzle Tedavi et

DEĞERLENDİRME İZLEM

Başlangıç değerlendirme Anamnez ve fizik muayene Karaciğerdeki hastalığı değerlendirmek için laboratuvar testleri HBV replikasyonunu değerlendirme Diğer karaciğer hastalıklarını dışlamak için yapılan testler HCC için değerlendirme Karaciğer biyopsisi (Grade ve Stage)

Anamnez ve fizik muayene Ko-enfeksiyon Alkol kullanımı Aile anamnezi Sirozun periferik bulguları yönünden FM

Karaciğerdeki hasarı değerlendirme AST ALT Albumin Globulin AF&GGT Bilirubinler PZ Tam kan sayımı

Transaminazlar : Nekro-inflamasyon Bilirubin, Albumin, PZ, Trombosit sayısı : Siroz

HBV replikasyonunu değerlendirme HBeAg AntiHBe HBV-DNA

HBV-DNA Hangi test ? Tanı için >105 kopya/ml? 1 pg=283.000 kopya (~3x105) 1 IU/ml=5.6 k/ml Roche COBAS Taqman : <50-109 k/ml

Diğer karaciğer hastalıklarını dışlama Anti-HCV Anti-HDV Anti-HAV T.kolesterol Trigliserid

HCC için değerlendirme AFP US

Tedavi düşünülmeyen hastanın izlemi HBeAg (+), HBV-DNA (), ALT (N) 3-6 ayda bir kontrol Tedavi düşünülmüyorsa biyopsi gereksiz Spontan HBeAg klirensi öncesi alevlenme (<%40) HBeAg +, HBV-DNA > 105 kopya/ml ve ALT yüksek bulunursa : Biyopsi ve tedavi düşünülmeli

Özgül tanı, serolojik testlerle konur TANI Özgül tanı, serolojik testlerle konur

HBV Anti-HBc IgM HBsAg Anti-HBc IgG HBeAg Anti-HBe HBV-DNA Anti-HBs

Hangi serolojik testleri isteyelim? HBsAg AntiHBc-IgM Anti-HAV- IgM Anti-HCV HCV-RNA Anti-HEV- IgM/IgG Kliniğinin düşündürdüğü sekonder etkenler

Ayırıcı tanı Toksik hepatitler İskemik hepatit Otoimmun hepatit Alkolik hepatit Leptospiroz

İlaçlara Bağlı Karaciğer Yaralanması ALT, AST, T.Bilirubin, AF değerlerinde normalin 2 katından daha fazla artış (Uluslararası uzlaşı-1989) Tüm ilaçlar Asemptomatik....FH 1-Uygun klinik 2-Dışlama 3-Yeniden başlama ile kliniğin geri dönmesi Hepatosellüler-Kolestatik-Mikst Etkinlik oranı=ALT (x) artışı / AF (x) artışı HS ise 5 Kolestatik ise 2 Mikst ise 2-5

Tedavi - AVH Semptomatik Yatak istirahati FH gelişirse YBÜ’nde izlenmelidir ve transplantasyon düşünülmelidir. Alkol ve hepatotoksik ilaçlar yasaklanır. Akut HCV enfeksiyonunda özgül tedavi düşünülebilir. Kortikosteroidler yararsız.

AASLD-2005 Raporu FH’lerin %12’si AVH (%8-HBV, %4-HAV)’lere bağlı Tedavi: Destek tedavi (YBÜ) HBV’ne bağlı FH olgularında LAM veya Adefovir kullanılabilir (Kontrollü çalışma yok) KT görecek HBV taşıyıcılarında LAM

TEDAVİ KHB

Amaç HBV replikasyonunun kalıcı olarak baskılanması Karaciğer hastalığında remisyon

KHB’de Tedavi Seçenekleri Interferon -alfa Immunomodulatuvar etki APC T helper B lenfosit Sitotoksik T lenfositi Antiviral etki NK hücresi Treatment Options for CHB Interferon alfa has two distinct modes of action, antiviral and immunomodulatory. Interferon alfa has direct antiviral activity via inhibition of viral replication through the activation of endonuclease, elevation of protein kinase and induction of 2’,5’-oligoadenylate synthetase. In addition, it has broad immunomodulatory properties, including the activation of T helper cells which in turn activate both cytotoxic T cells and natural killer cells, both of which destroy infected hepatocytes. It also activates antigen-presenting cells which, together with the helper T cells, stimulate B cells to produce antibodies. All of this enhances the host’s immune response to the virus. Nucleoside and nucleotide analogues have a single mode of action and are purely antiviral in activity, inhibiting reverse transcription of viral DNA. Nükleozid/ nükleotid analogları Antiviral etki

KHB Tedavisi İnterferon Lamivudin Adefovir Entekavir Telbivudin Tenofovir

Antivirallerde direnç

TEDAVİ KHC

KHC tedavisi - 15 yıllık gelişimi %100 100 ? 80 PEG-IFN + RIB >10.6 mg/kg 61% PEG-IFN + RlB 54% 60 IFN+ RIB 41% % Kalıcı Virolojik Yanıt 40 PEG-IFN 25% IFN 24 hafta 48 hafta 6% 16% 20 1991 2007

Günümüzde seçkin tedavi PEG IFN- + RIB (+Boceprevir veya Telaprevir)

Önerilen Klinik Tedavi Algoritmi KRONİK HEPATİT C Peg-IFN / Ribavirin Tedavisi Kantitatif HCV RNA Tedavinin 12. haftası TEDAVİYE DEVAM HCV RNA neg TEDAVİYE SON HCV RNA poz HCV RNA 24. Haftada tekrar HCV RNA pozitif HCV RNA negatif TEDAVİYE ARALIKSIZ DEVAM HCV RNA ≥2-log azalma HCV RNA Minimal/değişiklik yok Fibrozis değerlendir/TEDAVİYE SON

İnaktif Taşıyıcıların Takibi

Epidemiyoloji Tüm dünyada ~350-400 milyon kişi taşıyıcı Çoğunluğu (%70-90) “İnaktif taşıyıcı” ve immün toleran dönemdeki hastalar” İnaktif taşıyıcı: ~300 milyon Ülkemizde taşıyıcılık oranı : ~%5 Ülkemizde ~3-4 milyon kişi taşıyıcı

İnaktif HBsAg taşıyıcılığı Karaciğerde önemli nekroinflamatuvar hastalık olmaksızın sürekli HBV enfeksiyonu NIH - Workshop on Management of Hepatitis B 2000 Lok AS, McMahon B. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology 2004;39:857-61. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: An update. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-62.

İnaktif HBsAg taşıyıcılığı HBsAg pozitifliği > 6 ay HBeAg – ve Anti-HBe + HBV-DNA < 105 kopya/ml Sürekli normal ALT/AST Karaciğer biyopsisinde önemli derecede KH bulgularının yokluğu (HAİ<4) (İsteğe bağlı)

HBeAg (-) KHB ile İnaktif taşıyıcı ayrımı Sürekli normal AST/ALT seviyesi (12 aylık sürede en az 4 kez) veya (İlk 3 ay ayda bir kez 6. ay ve 12. ay) Düşük (<105 kopya/ml) veya saptanamayan HBV-DNA seviyesi Lok AS, Heathcote J, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B. Summary recommandations. Gastroenterology 2001;120:1828-53. (A) Martinot-Peignoux M, Boyer N, Colombat M, et al. Serum hepatitis B virus DNA levels and liver histology in inactive HBsAg carriers. J Hepatol 2002:36:543-46.(A) EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatology 2003;39:S3-25.(A)

ÖNERİ Tedavinin de belirleyicisi olduğu için ALT izlemi yapılması Başvuruda yapılan tek bir kez değerlendirme ile “İnaktif taşıyıcı” tanısı koyulamayacağından en az 1 yıllık izlem sonrası tanının kesinleştirilmesi

Prognoz Çok iyi Uzun süreli izlemlerde (18 yıla kadar) transaminazların sürekli normal seyrettiği, siroz veya HCC riskinin de çok düşük olduğu görülmüştür. İtalya’da yapılan uzun süreli (30 yıl) izlemde 259 HBsAg + kan vericisi ile 157 enfeksiyonu bulunmayan kontrollerde sürvi farkı bulunmamıştır ve dekompansasyon gözlenmemiştir

Başlangıç değerlendirme Anamnez ve fizik muayene Karaciğerdeki hastalığı değerlendirmek için laboratuvar testleri HBV replikasyonunu değerlendirme Diğer karaciğer hastalıklarını dışlamak için yapılan testler HCC için değerlendirme Karaciğer biyopsisi (Grade ve Stage)

Anamnez ve fizik muayene Ko-enfeksiyon Alkol kullanımı Aile anamnezi Sirozun periferik bulguları yönünden FM

Karaciğerdeki hasarı değerlendirme AST ALT Albumin Globulin AF&GGT Bilirubinler PZ Tam kan sayımı ALT izlemi (İlk yıl) İlk 1 yıl en az 4 kez veya İlk 3 ay ayda bir kez, 6.ay ve 12.aylarda Bir yıldan sonra ALT, A/G, PZ 6-12 ayda bir Tüm rehberler

HBV replikasyonunu değerlendirme HBeAg AntiHBe HBV-DNA

Diğer karaciğer hastalıklarını dışlama Anti-HDV Anti-HAV

HCC ve Splenomegali için başlangıç değerlendirmesi AFP US İzlemde Ailede HCC anamnezi varsa veya yaş>50 6-12 ayda bir kez McMahon BJ. Selecting appropriate management strategies for chronic hepatitis B: who to treat. Am J Gastroenterol 2006;101:S7-S12. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: An update. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-62.

HBV-DNA HBeAg + ALT yüksek ise ALT normal seyrettiği müddetçe HBV-DNA ölçümü gereksiz.

Aile taraması gerekir mi? Mutlaka gerekir

HBV DNA düzeyi ile HCC insidensi *İzlemin 19.yılının sonunda 14.89 12.17 HCC – kümülatif insidens (%)* 3.57 Incidence of HCC increases with increasing HBV DNA across a biological gradient 1.30 1.37 PCR negatif <104 104–105 105–106 ≥106 HBV DNA düzeyi (kp/mL) Chen CJ, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006;295:65-73.

Öneri Taşıyıcının yaşı >50 ve ailede HCC anamnezi varsa AFP ve US kontrol 6-12 ayda bir kez kontrol edilmelidir. Lok AS, McMahon B. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology 2004;39:857-61. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: An update. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-62. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatology 2003;39:S3-25.

Sonuç İnaktif taşıyıcı tanısı koymadan önce hasta yeterli süre izlenmeli İnaktif taşıyıcılarda prognoz çok iyidir İzlem aralığı : 6-12 ay olmalıdır HCC gelişimi açısından endişe etmememiz gerekir Aile taraması ve aşılama ihmal edilmemelidir.

Sık karşılaşılan sorunlar ve izlemi

Yakınmasız hastada ALT yüksekliği - HBsAg Anti-HCV + KH açısından ileri tetkik Toksik/Alkolik hepatit Yağlanma Metabolik Karaciğer Has. Diğer nedenler

HBsAg+ ALT 1 yıllık izlemde (4-5 kez): N Sirozu dışla Yüksek İnaktif taşıyıcı KH açısından ileri tetkik

KH açısından ileri tetkik Anti-HCV+ KH açısından ileri tetkik

Korunma A ve B tipi hepatitten korunmak için pasif ve aktif immunizasyon uygulanmaktadır