TÜMÖR İMMÜNOLOJİSİ Prof. Dr. Vedat Köseoğlu Vedat-01/01

İmmünolojik Sistem Hücreler Lenfositler Fagositler “Auxillary” hücreler Bazofil Mast hücreleri Trombositler “Soluble mediator”ler Antikorlar Sitokinler Kompleman sistemi İnflamatuar mediatörler

Malign Tümör Malign tümörler veya kanserler, kontrolsüz bir biçimde çoğalan, normal dokuları invaze eden ve sıklıkla köken aldıkları dokulardan uzaktaki organ ve dokulara metastaz yapan ve buralarda çoğalmaya ve büyümeye devam eden tümörlerdir. Vedat-01/01

Kanserler vücuttaki herhangi bir organdan köken alabilirler Kanserler vücuttaki herhangi bir organdan köken alabilirler. Epitelyal hücrelerden köken alanlar KARSİNOM, mezenkimal dokudan köken alanlar ise SARKOM olarak adlandırılırlar. Lenfoid dokunun solid tümörlerine LENFOMA, lenfositler ve diğer hematopoietik hücrelerden köken alan malign tümörlere ise LÖSEMİ adı verilmektedir. Vedat-01/01

Tümörlere karşı immün cevap en eski fikirlerden birisidir. Bu yüzyılın başlarında Paul Erlich, “insan organizmasında yüksek sayıda aberran hücreler olduğunu ve bu hücrelerin immün sistem tarafından kontrol altında tutulamamaları durumunda çoğalıp hastalık oluşturabileceklerini” ifade etmiştir. Böylece tümör dokusu graft olarak görülmeye başlanmış ve organizmanın bu dokuyu reddetmeyi amaçladığı ileri sürülmüştür. Bazı tümörlerin bakteriyel toksinlerle veya spontan olarak regresyona uğradıklarının görülmesi immün sistemin tümörler üzerine etkilerinin ilk kanıtları olarak kabul edilmişlerdir. Vedat-01/01

İmmün sistem ve tümör gelişimi arasındaki ilişkiyi kuvvetlendiren kanıtlar Postmortem çalışmalarda elde edilen veriler klinik olarak görülenden daha çok tümörün varlığını göstermiştir. Pek çok tümörde belirgin lenfosit infiltrasyonu vardır. Hatta bu özellik bazı tümörler için bir “iyi prognostik” kriter olarak belirtilmiştir. İmmün sistem fonksiyonlarının daha az etkili olduğu yenidoğan ve yaşlılık dönemlerinde tümörlerin görülme sıklığında artışın söz konusudur. İmmün yetmezliği olan bireylerde tümör gelişimi toplumun diğer bireylerine göre daha sıktır. Vedat-01/01

Burnett ve Thomas Paul Erlich’in temel fikrini geliştirerek “Immun surveillance” teorisini açıklamışlardır. Vedat-01/01

“Immun surveillance” Burnett ve Thomas immün sistemin organizmayı sürekli olarak anormal hücrelerin varlığı bakımından taradığını ve bu tür hücreleri saptadığı zaman onları yok ettiğini ifade etmişlerdir. Vedat-01/01

Normal sağlıklı bireylerde EBV infeksiyonuna karşı bağışıklık gelişimi Enfekte B hücreler yok edilir İnfeksiyon B Tc B TH Yardım B EBV antijeni Ekstrasellüler ortamdaki virüsler ortadan kaldırılır Antijen Sunan hücre Vedat-01/01

İmmün supresyonu olan bireylerde EBV infeksiyonu Antijene karşı cevapsızlık Kromozomal translokasyonlar B hücreli tümörler oluşturur. Virüs replikasyonu ve enfeksiyon Virüsün mitojenik etkisi ve normal B hücrelerinin proliferasyonu Vedat-01/01

Tümör İmmünitesinin Özgüllüğü Parent tümör hücreleri Enjeksiyon Tümör gelişimi Mutant tümör hücreleri Enjeksiyon Tümör gelişmez Tümör hücre tipi Dalak hücrelerinin tümör üzerine etkisi Parent tümör Etkisiz Tümör varyantı Sitotoksik etki Vedat-01/01

Tümör Antijen Peptidi İçin Sitotoksik T Hücresinin Özgüllüğü Parent tümör hücresi Tümör-varyant tümör hücresi Tümöre özgül sitotoksik hücre Sentetik parent peptid Sentetik mutant peptid Tc Mutant peptid ile kaplı hücreler ölürler Parent peptid ile kaplı hücreler yaşamaya devam ederler Vedat-01/01

Tümör Antijenlerinin İmmün Sisteme Sunumu-1 Hücresi Class I CD8+ Tc ANERJİ Vedat-01/01

Tümör Antijenlerinin İmmün Sisteme Sunumu-2 Hücresi B7 Birlikte uyarım CD28 CD8+ Tc Tc Aktivasyonu Vedat-01/01

Tümör Antijenlerinin İmmün Sisteme Sunumu-3 CD28 B7 Tümör Hücresi CD8+ Tc Tümör antijenleri Sitokinler Birlikte uyarım CD4+ TH CD8+ Tc Antijen Sunan hücre Class II Tc ve TH aktivasyonu Vedat-01/01

İmmün Yetmezlikler ve Tümör Virüsleri İmmün yetmezlik nedeni Tümör tipi Virüsler Genetik geçişli Lenfoma EBV Organ transplantasyonu ve AIDS’e bağlı immünosupresyon Servikal kanser Papilloma virüs Deri kanseri Papilloma virüs (muhtemelen) Karaciğer kanseri Hepatit B Kaposi’s sarkomu Bilinmiyor Malaria Burkitt lenfoma Vedat-01/01

İnsan Tümörleri ve Virüsler Karaciğer kanseri Hepatit B Servikal kanser HPV 16, 18 ve diğerleri İmmünsuprese bireylerde Burkitt lenfoma ve diğer lenfomalar EBV Nazofaringeal kanser Adult T-cell lösemi HTLV-1 Vedat-01/01

İmmünoterapi Sınırlı role sahiptir. Uzun bir zamandır bilinmesine karşılık nadiren tedavide ilk seçenek olarak kullanılmıştır. Uygulamalar aktif, pasif veya spesifik, nonspesifik veya kombine olabilir.

Tümörlerde İmmünoterapi Aktif Non-Spesifik BCG, Corynebacterum Parvum, Levamizol Spesifik Tümör hücresi ekstrelerinin, pürifiye veya rekombinant antijenlerinin, veya idiotiplerinin preventif aşıları Pasif LAK hücreleri, sitokinler İlaçlarla çiftleştirilmiş veya yalnız başına antikorlar, prodruglar, toksin veya radyoizotoplar Kombine LAK hücreleri, “bi-spesific” antikorlar Vedat-01/01

Non-Spesifik Aktif İmmünoterapi “biological response modifiers, BRM” Tip Örnek Major Etki Bakteriyel Ürünler BCG, C. Parvum, muramyl dipeptide, trehalose dimycolate Makrofaj ve NK aktivasyonu Sentetik Moleküller Pyran copolymer, MVE, poly I:C, pirimidinler IFN üretimini uyarır Sitokinler IFN a, IFN b, IFN g, IL-2, TNF Hormonlar Thymosin, Thymulin, Thymopoietin T hücre fonksiyonlarını yönlendirir Vedat-01/01

Tümörlerin Sitokinlerle Tedavisi Tümör Tipi ve Sonuç Sitokin Etkisi ve Muhtemel Anti-tümör Mekanizma IFN a IFN g Hairy-cell lösemide uzamış remisyon Bazı karsinomlarda zayıf etki Tümör üzerinde muhtemel sitositatik etki Sistemik olarak etkisiz, Over kanseri peritoneal karsinomada remisyon sağlayıcı MHC Class I ve II makrofaj aktivasyonunda artış, sitostaz, T hücre aktivasyonu IL-2 Renal kanser ve melanomada remisyon T hücre aktivasyonu ve proliferasyonu, NK aktivasyonu TNF-a Malign asit oluşumunu azaltabilir Tümör hücre adezyonunda ? Artış, makrofaj ve lenfosit aktivasyonu Vedat-01/01

Tümör Hücreleri ile İnfiltre Kemik İliğinin “İn Vitro Purging”i Kemik İliği Harvest Yüksek Doz Kemoterapi veya Radyoterapi “Purge” edilen kemik iliğinin Reinfüzyonu Tümör Hücrelerinin Monoklonal Antikorlarla İşlenmesi Vedat-01/01

Mikst Lenfosit Kültürü Hastadan elde edilen İnaktive tümör hücreleri Hasta Lenfositleri Hasta Bir hafta süreyle birlikte kültür İzotop salınımı ile toksisite ölçümü 3H-thymidine yöntemi ile proliferasyon ölçümü

Monoklonal antikorlarla pasif immünoterapi bazı iyi sonuçlar vermekteyse de henüz uygulama alanları sınırlıdır. Büyük çaplı tümörler içine antikorların penetrasyonu zayıftır Antikorlar diğer hücreler tarafından bağlanabilir Antikorlar immünojeniktir

İMMÜN SİSTEM HÜCRELERİ TARAFINDAN TANINAN TÜMÖR ANTİJENLERİ Viral orijinli tümör antijenleri Tümör genlerindeki veya gen ekspresyonundaki değişikliklere bağlı gelişen spesifik tümör antijenleri

Bazı tümörler normal hücrelerde dağılım gösteren normal farklılaşma antijenlerini eksprese edebilirler. Bazı normal antijenler glikolizasyon değişiklikleri sonucu tümör hücrelerinden exprese edilebilirler.

Sorular-Sorunlar Pek çok hastada tümör antijenlerine karşı konakçının immünolojik cevabının ilişkisine dair önemli kanıtlar vardır. Ancak tümörler tedavi edilmediklerinde ilerlemekteler ve konakçı oldukları organizmanın ölümüne neden olmaktadırlar. Bu paradoks nasıl açıklanmalıdır?

Sorular-Sorunlar Tümör immünolojisi genelde ayrı bir konu olarak tartışılmaktadır. Tümörlere karşı immün cevabı genel immünolojiden ayrı kılacak özellikleri var mıdır?

Sorular-Sorunlar Kanserlere karşı immünoterapi yaklaşık 100 yıldır tartışılan ve araştırılan bir konu olmasına karşılık başarı neden bu kadar düşük düzeyde kalmıştır. Gelecekteki başarı şansı nasıl görülmektedir?

Sorular-Sorunlar Enfeksiyon hastalıklarına karşı profilaktik aşılama oldukça etkindir. Tümörlere karşı da aşılama tedavi ve korunmada aynı başarıyı sağlayabilecek midir?