AKUT STEMİ; FARMAKOLOJİK-REPERFÜZYON TEDAVİSİ: ‘TARİHSEL PERSPEKTİFTE DEĞİŞEN HEDEFLERİ BUGÜNÜ’ PROF.DR. RASİM ENAR İU. CTF. KARDİYOLOJİ ABD.

GİRİŞ: EKG’deki STEMİ ve yeni sol dal bloğunun tanımı: Koroner arterde anlamlı darlık yapmayan (<%50) hassas plağın rüptürü ile lümeninin ATEROTROMBOTİK total okluzyonu ve myokard perfuzyonunun tam kesilmesi sonucunda jeopardize bölgede gelişen Transmyokardial Akut, Şiddetli ve Persistan iskemi: 1-Akut hücre ölümü ; NEKROZ, 2-Akut evrede tetiklenen, akut- kronik; APOPTOZİS, Reperfüze olanlarda akut; REPERFÜZYON-HASARI. TOPLANMIŞ akut- kronik: MİYOSİT KAYIPLARI.

*STEMİ’DE İDEAL YAKLAŞIM: REPERFÜZYON TEDAVİSİ; Akut STEMİ’ de yaş ve cinsiyetten bağımsız en fazla hayat kurtaran medikal girişimdir. REPERFÜZYON; Akut tıkanmış koroner arterin, birçok tedavi seçeneğinin (farmakolojik, mekanik) sağladığı imkanlarla (Fibrinolitik, Kombo- farmakolojik , Farmako- invaziv tedaviler) geniş bir perspektifte açılmasıdır. PRİMER STRATEJİLER; ASPİRİN, İV- TROMBOLİZ, PRİMER- PTCA/PKG.

AMİ’nin Anatomik Elektro –Mekanik ve Klinik sonuçları: Akut- kronik evresinde Sol ventrikul sistolik fonksiyonlarında akut,kronikazalması; semptomlu veya asemptomatik kalp yetersizliği gelişmesi. İlk saatler ve İyileşme evresinde aritmojenik odakların oluşması ile ani kardiyak ölüm

REP-TEDAVİLERİ : (1)- ASPİRİN ; (a)- Tekbaşına veya (b)- diğer stratejiler(Tromboliz,primer- PTCA, PKG, kolaylaştırılmış- PKG, kurtarıcı- PKG gibi) ile kombine edilerek verilmektedir. Fibrinolitik ilaçlar ve Aspirin kombinasyonu; pratikte “en kolay ve en etkili” reperfüzyon yöntemidir. -** Tedavinin uygulanabilirliği ve faydası arasındaki, uyum optimaldir. *ANLAMI; indikasyon durumunda yaygın kullanılabilme imkanı sonucunda; fayda /risk oranı yükselir. ‘“FAKİR HASTALARIN TROMBOLİTİĞİ” olarak tanımlanmaktadır.

0 – 35 Günde % Ölüm Ölüm Günü Fibrinolitik n = 29,315 Kontrol   Ölüm Günü Fibrinolitik n = 29,315 Kontrol n = 29,285 1000’de önlenen ölüm (kurtarılan) p Gün; - 0 2.4 1.9 - 5* <0.001 Gün; - 1 1.7 +3* <0.05 Gün; 2 – 7 3.0 3.9 +9 <0.0001 Gün; 8 – 35 2.9 4.3 +13 Gün; 0 - 35 9.6 11.5 +18 <0.00001 FTT: TROMBOLİTİK TEDAVİ2NİN 0 - 35 GÜNDEKİ MUTLAK MORTALİTE FAYDASI’NIN ZAMANI. (Lancet 1994;343:311-322)

Erken- Zarar’ın görüldüğü hastaların tanımı: (1)- EKG’si; normal ,ST depresyonlu ve inferiyor ST elevasyonlularda. (2)- 13- 24 saatlik tedavi gecikmesi, (3)- Gelişte sistolik kan basıncı >175 mmHg olması. 4)- Yaş >75. MEKANİZMASI: (a) Kardiyak rüptür, (b) artmış major kanama riski.

ERKEN ZARAR: *Yukarıdaki AMİ hastalarında görülen Erken zarar(0- 1günde): trombolitik tedavinin sonraki günlerdeki sağladığı fayda sonucunda; *ST depresyon veya normal EKG’liler hariç diğer gruplarda 0-35 günde kaybolmaktadır.

İV- TROMBOLİZ GECİKMESİ VE MORTALİTE FAYDA İLİŞKİSİ: Semptomların başlangıcından Trombolitik tedavinin başlamasına kadar geçen sürenin gecikmesi reperfuzyon tedavisinin mortalite yararını azaltmaktadır. *her 1 saat gecikme ile tedavi ile kurtarılan hasta sayısı: 1000 tedavi verilip kurtarılanlardan, 2 saatte > 3 hasta azalmıştır. Gecikme ve Rölatif Mortalite (rölatif risk%) azalması, tedavi verilen 1000 hastada - önlenen ölüm; 1 saatte: %30 , 35 ölüm önlendi, 2-3 saatte: %25 , 25 ölüm önlendi, 4- 6 saatte: %18 , 19 ölüm önlendi, 7- 12 saatte: %14 , 16 ölüm önlendi. *12 saatten sonra (13- 24) Tromolitik tedavi verilenlerde: mortalite faydası ile tedavi gecikmesi arasında ilişki kalmamıştır; sadece 5 ölüm önlenmiştir.

FAYDANIN GÖRÜLDÜĞÜ HASTALAR: 1. EKG’de sol dal bloğu veya ST Elevasyonu olanlar. 2. Semptomların 6. saatinde( ve <12 saat) trombolitik verilenler. 3. <75 yaşındaki hastalar ( 55- 64 >65-74). 4. Geliş sistolik kan basıncı <100 mmHg, 5. Geliş kalp hızı >100/dk. 6. Diyabetikler *Bu hastalar AMİ’nin mortalite riskinin daha yüksek olduğu altgrubudur.

FAYDANIN MEKANİZMASI; (1)- Tromboliz ile infarkt arterinin zamanlı (”erken”AMİ’nin ilk 6- 12 saatinde, İV Trombolizin 60- 90 dakikasında) açılması (TIMI- 3 akım) (2)- Sol ventrıkul fonksiyonlarının korunması, (3)- İnfarkt arterinin açıklığının devam ettirilmesi.

90 Dakikada Ventrikülografi TIMI – 0 TIMI – 1 TIMI – 2 TIMI – 3 P değeri TIMI- 3 / -0-1-2 % EF 55 + 15 56 + 15 62 + 14 <0.001 ESVI (ml/mm2) 31 + 17 33 + 21 29 + 14 26 + 14 GUSTO: 90 DAK. İA AÇIKLIĞI VE SV FONK. FONKSİYONLARI (N Engl J Med 1993;329:1615-1622)

0 / 1 - 2 - 3 3 – 0/1 3 - 2 TOPLAM MORTALİTE   90 DK’DAKİ TIMI AKIMLAR P DEĞERİ 0 / 1 - 2 - 3 3 – 0/1 3 - 2 TOPLAM MORTALİTE %8.8 %7.0 %3.7 <0.0001 <0.001 METAANALİZ: 90 DK İA AÇIKLIĞI VE ERKEN MORTALİTE (Am J Cardiol 1996;78:1-8)

*REPERFÜZYON TEDAVİLERİNİN TAMAMLANAMAMIŞ SONUÇLARI. Trombolitik ilaçlar ile 20 yıldır yapılan Mega- Triyallerin toplanmış- analizinde; (1)- Akut- STEMİ’de Fibrinoliz ile daha önce hiçbir tedavi ile başarılamadığı kadar fazla hayat kurtarılmıştır. (2)- Ancak bu sonuçların “gerçek yaşama” yansıması ; kardiyolojide yeni bir dönem başlamıştır; ”Milyonerler- Tıbbı ve ”Aristokrat- kardiyologlar- dönemi” (Wijns W: Cardiovascular Diseases 2004;47/2: 131- 157).

*ÖZET(1); (1)- EKG’de STE ve Sol dal bloğu bulunan hastalarda semptomların *0- 6 . saatinde; TROMBOLİTİK TEDAVİ verilenlerde: 1000’de 30, **7- 12 saatinde ; 20, ***13- 18 saatinde ;10 hasta kurtarılmıştır; mortalite faydasında zamana bağımlı nonlineer azalma göstermiştir. (2)- STEMİ’nin birinci gününde 162.5 mg ASPİRİN verilmesi ve buna 30 gün devam edilmesi; (a) inme riskini artırmadan 30 gündeki vasküler ölümleri %23 azaltmıştır. (b) birlikte kullanılan litik tedaviden bağımsız ve birlikte kullanıldığında sinerjik etki.

ÖZET(2); (3)- STEMİ’nin ilk 6 saatinde başlanan İV STREPTOKİNAZ (SKZ) infüzyonu (1.5 milyon/60 dakikada); 30 günde total vasküler mortaliteyi%25 düşürmüştür. (a)- İV SKZ ile TROMBOLİZ’İN BEDELİ ; Tedavi gören 1000 hastada plaseboya göre daha fazla; 2-3 inme ve transfüzyon gerektiren, 3 Major- kanama. (b)- Aspirin ile kombine edilmesi SİNERJİK ETKİ göstermiştir. Aspirin reinfarktüs riskini de anlamlı derecede azaltmıştır. (c)- inisiyal mortalite faydası >20 yıl devam etmiştir.

ÖZET(3)_; (4)- rtPA, rekombinant- DOKU PLAZMİNOJEN AKTİVATÖRÜ ; Hızlandırılmış- protokol : İV, 15 mg- bolus, sonra + 0.75 mg/kg- infüzyon/30 dakikada, 50 mg’yi aşmamalı, + 0.5mg/kg/60 dakikada, 35 mg’ya kadar.+ birlikte, Aspirin ile Fraksiyone olmayan heparin (FOH) kombine edilmiştir ; 5000 U İV bolus ve 1000U/saat devamlı infüzyon ile, aPTT en az 48 saat 60- 85 saniye tutulmıştur, buna göre doz düzenlenmiştir. * SKZ’ye göre; 1000 hastada; 10 daha fazla hayat kurtarmış+ daha fazla inmeye sebep olmuştur.

“GÜL’ÜN- DİKENLERİ”: “KANAMALAR, REİNFARKT”” MAJOR KANAMA(-1): FTT- Metaanaliz’de; Tromboliz uygulanan 1000 hastada: plaseboya göre daha fazla; 7 major non- serebral, 2 non- fatal serebral kanama meydana gelmiştir (İKK: (%/0.01,0.4- 0.9). bunun Karşılığı ise: 35 günde 18 ölüm önlenmiştir.

MAJOR KANAMALAR(-2); *Kanamanın Etkili değişkenleri: hastanın yaşı, agressif trombolitik ve antitrombotik kullanımı. **İKK’nin bağımsız öngörenleri: >65 yaş, vücut ağırlığı <70 kg, gelişte hipertansiyon, alteplaz verilmesi. *** >75 yaş hastalarda, +2 riskin bulunması öngörülen İKK riski%1.5’den %3.3’e çıkmıştır.

MAJOR KANAMALAR(-3); *Bolus- litikler (7 randomize Bolus/ İnfüzyonal trombolitik çalışmanın meta- analizi); İKK riski infüzyon- Litik kullanılanlara göre Bolus- Litik ile daha fazla (%0.8, %0.6, p= 0.003) miktarda saptanmıştır(TNK hariç), reMİ ve mortalite ise gruplar arasında farklı bulunmamıştır, Bolus- Litikle daha fazla İKK’nın sebebi: direk ilaca bağlı olmayan, uygulama metodundan ve birlikte kullanılan İV antikoagulan dozu ile ilgilidir. (Lancet 2000;356:449- 54)

(a)- Aspirin eklenmesi reokluzyonu azaltmıştır. **B------ İV TROMBOLİZ TEDAVİSİNİN ERKEN- GEÇ DÖNEMDEKİ TEHLİKELİ ÜRÜNÜ; REİNFARKT: AMİ hastaların reperfüzyonla sağlanan açıklıktan sonra yaklaşık 1/3’de intermitan reokluzyon saptanmıştır (anjiyografi ve devamlı ST monitorizasyonu ile saptanan); (a)- Aspirin eklenmesi reokluzyonu azaltmıştır. (b)- SVEF ve takipte ,hastane dönemi morbidite ve mortalite (3 kat daha yüksek) bunlarda daha kötü. (c)- hastaların %40’da sessizdir, reperfüze olan hastalarda; %75’i ilk 3 günde olmaktadır.

İV TROMBOLİZ İLLÜZYON MU, HİPNOZ MU “?” Açık arter hipotezi; erken ve kalıcı TIMI-3 akım ile maksimum fayda: daha düşük mortalite ve infarkt alanı,sonucunda, korunmuş ve daha iyi SV fonksiyonları. *Hızlandırılmış- rtPA ile; 90 dakikada infarkt arteri epikardiyal açıklığı(TIMI-2+3 akım),:%85. 60 dakikada açıklık: %75. **90 dk,TIMI- 3 akım: %57. Malperfüzyon: -%23, kalan; %44. Siklik reokluzyon- perfüzyon: -%34 kalan; %29. Reokluzyon, reMİ: -%13, ***GERÇEK FAYDA; KALICI TIMI-3 : %25.

BİLMSEL GERÇEK (A- ); 35 GÜNDEKİ, MORTALİTEDE VE MORBİDİTEDEKİ ANLAMLI AZALMANIN BEDELİ: “MAJOR KANAMA RİSKİNDE ARTIŞ”. (B-); 1 YILDAKİ BEDELİ: “REİNFARKT, /TEKRARLAYAN İSKEMİ, /İNVAZİV TANISALGİRİŞİM, /REVASKÜLARİZASYON, SEMPTOMLU, /ASEMPTOMATİK SV DİSFONKSİYONUNDA ANLAMLI ARTIŞ”. *KARDİYOVASKÜLER GEÇ MORTALİTEDE ANLAMLI DEĞİŞME YOK.

1993,GUSTO-1 SONRASI HEDEFLENEN; İDEAL REPERFÜZYON: Daha hızlı; Mİbaşlangıçtan: <2 saatte, Trombolizden: <60 dakikada, Daha yüksek oranda; rekanalizasyon: hastaların >% 90’nında , Daha kaliteli akım; >TIMI -3 akım: hastaların >%60, Daha kalıcı: reperfüze olanların %100’de

AMİ TEDAVİSİNİN 30 YILDAKİ FİZYOPATOLOJİK KAZANIMLARI: ASPİRİN; ISIS-2: Litik tedavi başlangıcında ve hemen sonra Siklik- reokluzyon, Reinfarktta; TROMBOSİT AKTİVASYONU, REAKTİVASYONU, HİPERAKTİVASYONU birinci derecede önemlidir. Hızlandırılmış- rtPA; GUSTO- 1: (a)- Fibrin spesifitesi arttıkça reperfüzyonun kalite ve kantitesi artmıştır;standart- Rejim. (b)- TROMBİN, HİPERPLAZMİNEMİ /PLAZMİNOJEMİ, PAİ-1, TROMBOSİT HİPERAKTİVASYONU; postlitik reinfarkt etyolojisinde ve fibrin- spesifik tedavilerin veriminin süreğenliğinde önemlidir.

Mİ’DE,YENİ PATOLOJİK MEKANİZMALAR PostMİ miyokard kaybının diğer mekanizmaları: NEKROZ+ REPERFÜZYON HASARI, APOPTOZİS; Sorumluları: 1- Serbest Oksijen Radikalleri, 2- Lokal ve Sistemik Proinflamatuvar- Protrombotik Markerler: 3- Çeşitli derece ve evrede hücresel Genetik ekspresyon, mutasyonlar.

STEMI ‘DA HEDEFLER + 2000 + 2000 MİYOKARDİYAL LÜMEN İÇİ HÜCRE ÖLÜMÜ 1980 TROMBÜS 1912 NEKROZ KİTLE + APOPTOZİS HÜCRELER + REPERFÜZYON HASARI KİMYASAL MADDELER 2000 2000

PLAK HASARI, PATOLOJİK TROMBUS OLUŞUMU,EVRE-I :TROMBOSİT, PROTROMBİNAZ KOMPLEKSİ,TROMBİN FİBRİN.

GELİŞTİRİLEN STRATEJİLER: A- III’cü- JENERASYON FİBRİNOLİTİKLER; rtPA mutantları (reteplaz, n-PA, TNK) . B- REPERFÜZYON KOMBİNASYONLARI; Farmakolojik Kombo- Reperfüzyon; Fibrinolitik, antitrombosit, antitrombinlerin çeşitli kombinasyonları. Farmako- İnvaziv Reperfüzyon; (a)- Primer- PKG: -PTCA ve/veya stent, +yoğun antitrombosit. (b)- Kolaylaştırılmış- PKG: PKG öncesi antitrombosit, fibrinolitik . MİYOKARDİYAL KORUMA; (????)-, GIK, Adenozin, İV- Magnezyum, Trimetazidin, Coenzim Q10. Beta- bloker, komplet RAAS blokajı.

KOMBOREPERFÜZYONUN AMACI: ****İnfarkt- bölgesine, daha erken ve hızlı reperfüzyon, ANLAMI: Daha fazla miyokardiyal kurtarma. Bedeli: Reperfüzyon hasarı: kurtarılan miyokardın bir bölümünün akut- kronik kaybedilmesi. Farmakolojik Gelişmelerin Amacı; reperfüzyonun kalite ve kantitesini artırmak;= mevcut hedeflerini aşmak . Bu yaklaşımın Farmakolojik Komponentleri; FİBRİNOLİTİK’LER, ANTİTROMBİN’LER, ANTİTROMBOSİT’LER.

YENİ JENERASYON FİBRİNOLİTİKLER: Fibrinolitikler, enzimatik plazminojen aktivatörleridir: Direk veya İndirekt olarak Plazminin aktif katalitik merkezi ile temas ederek, Plazmini aktive ederek fibrini parçalarlar. (a)- Çeşitli Fibrinolitiklerin karşılaştırılması; Alteplaz ve tpA Streptokinaza göre daha fazla mortalite avantajı (fayda) sağlamaktadır. SEBEBİ; infarkt arterinde 90 dakikada daha yüksek oranda TIMI- 3 akım. (b)- tPA variyantlarının geliştirilme maksadı; düzeltilmiş(daha güçlü) fibrinolitik etki, anlamı: etkinlik ve güvenilirlik. (c)- Bu varyantların içeriği, primitif alteplaz-tPA molekülünün farmakolojik veya fonksiyonel birçok özelliğinin değiştirilmesi; Varyantlarda bulunması arzu edilen özellikler: (1)- dolaşımda daha uzamış klirensi; tek veya çift bolus kullanılma imkanı sağlamaktadır. (2)- Artırılmış fibrin spesifikliği. (3)- artırılmış PAİ-1 rezistanslığı.

Bolus- fibrinolitiklerin, kolay kullanma avantajlarına karşılık; uygulamada doz hatalarına bağlı azalmış litik etkilerinin yansıması: (!) (1)- bunların hızlandırılmış-tPA’dan daha fazla mortalite faydası gösterilememiştir. (2)- İKK riski standart trombolitik rejimlerden daha fazladır( >tPA; %0.54). (3)- Uygulama hataları da standart trombolitiklere göre daha yüksek olup, bu alt grubun mortalitesi hiçbir litik tedavi almayan gruptan daha yüksektir.

TNK(Tenekteplaz tPA); Faz-2 doz ve güvenilirlik çalışmasında; vucut ağırlığına göre düzeltilmiş doz kullanılması: düşük kanama riski için çok önemlidir ”Kanama riskinin etkili belirleyicileri”: tedaviye ilave edilen yardımcı antitrombin ve antitrombosit ilaçlardır. *Bu yardımcı tedavilerle fibrinolitik etki artmasına rağmen, yüksek doz antitrombinler ile özellikle İKK riski artmıştır.

Yaşlı hastalar; Yaşlı hastalarda (>75 yaş) Fibrinolitik indikasyonu, seçimi, dozu ve ilave yardımcı rejimler önemli problemlerdir. *Trombolitik tedavinin >75 yaşındaki hastalardaki rölatif mortalite faydası kanama riskindeki artış ile “Maskelenmiştir”. ** Mutlak Fayda: 35 günde >75 yaşındaki hastalarda 1000 hastada 10,<55 yaşında ise 11 ölüm önlenmiştir. ***Üzerinde durulması gereken önemli nokta: yaşlılarda artmış İKK riskidir. ÖNLEM; Yaşlılarda Fibrinolitik dozunu azaltmak : (a) Azalmış Fibrinolitik klirensini kompanse etmek için, ince yapılı yaşlılarda vucut ağırlığına göre dozun düzenlenmesi . (b) İlave yardımcı ilaçlar da vucut ağırlığına göre doze edilmeli. (c) 75 yaş üzerinderki hastalarda, “%75 kuralı”; fibrinolitik ajanın standart dozunun %75’nin verilmesi.

(a)- Pretrombolitik dönemde STEMİ’de Antitrombinler; Pulmoner embolizm, reinfarktüs, inme riskini azaltmak için verilmiştir. (b)- Fibrinolitiklere ilave edilen FOH(fraksiyone olmayan heparin); Teorik olarak;HİPOTEZ: başlangıçtaki litik etkiyi artırarak daha iyi reperfüze olan infarkt arterinde; Reokluzyon riskini azaltma (reinfarta gitme riski ile), ve erken Mural Trombus teşekkülünü azaltma olasılıkları. (Circulation 2001;103:2310- 14)

1- Fibrin- spesifik Fibrinolitik ile FOH kullanımında anjiyografik açıklık artmıştır; Fibrinolitiğin bu hedefi için bağlantılı FOH’un optimum verilme zamanı belirsizdir(!). *Pratikte genellikle FOH; Fibrin- spesifik Litikten önce veya hemen sonra (30- 60 dakika içerisinde) verilmektedir.

2- Streptokinaz (SKZ) verilenlerde FOH’un faydası daha az net= belirsizdir. Streptokinazla birlikte FOH kullanılması lehine tartışmalar; (a) Streptokinaz verildikten sonra prokoagulan Trombin aktivitesinin artışı, (b) Streptokinazdan sonra FOH’laerken dönem(1.hafta) mortalitede hafif azalma, FOH’un kesilmesi ile hızlı, şiddetli artma(2 .hafta sonrası). (c) GUSTO- 1’de SKZ+ FOH ve Alteplaz + FOH alanlarda 5 yıllık mortalitenin benzer bulunması(“Gecikmiş fayda”). (d) Diğer Antitrombinler (Bivaluridin, Enokaparin) ile SKZ kombinasyonlarının bildirilen sonucu; SKZ ile kombine edilenlerde Reinfarktüse faydalı etki.

DİREK TROMBİN İNHİBİTÖRLERİ (DTİ) VE FOH DTİ; AVANTAJLARI SONUÇLARI Plazma Proteinlerine bağlanmaz Öngörülen antikoagulan Trombosit – 4 tarafından nötralize edilmez Trombositlerden zengin trombustada etkili Fibrine bağlı trombini inhibe eder Trombusun büyümesini azaltır Sıvı – fazında trombini de inhibe eder DTİ; Biyoyaralık,Farmakokinetiği, Farmakodinamiği daha iyi. DİREK TROMBİN İNHİBİTÖRLERİ (DTİ) VE FOH

HERO-2; SKZ’ye ilave edilen Bivaluridin FOH’a göre HERO-2; SKZ’ye ilave edilen Bivaluridin FOH’a göre *mortaliteyi azaltmazken 96 saat içerisinde oluşan *reMİ’yi anlamlı olarak azaltmıştır. Ancak *Major- kanamalar ve İKK anlamlı olarak Bivaluridin ile daha yüksek aPTT düzeyine bağlı olarak daha fazla gelişmiştir. (Lancet 2001;358:605- 13. Circulation 2003;108:135- 42.)

3-FOH’un başlangıç rejimleri retrospektif olup, DOZU, agresifin üzerindedir ve en azından kanama riskini arttırmıştır (özellikle İKK riskini) . *FOH’un Litik tedavi ile birlikte kullanımda önerilen vücut ağırlığına göre dozu: Bolus: 60U/kg, +başlangıç İnfüzyonu:12U/kg/saat. *Pratik olarak; bolus:4000 U,+ infüzyon: maksimum 1000U/saat. Hedef aPTT: kontrolun 1,5- 2,0 katı (yaklaşık 30- 70 saniye). aPTT ‘nin erken monitorizasyonu (3 saat),amacı; FOH infüzyonununu sadece aşağıya doğru düzeltmek , çünkü bu zaman aralığında düzeltilen FOH infüzyonu dozu kanama riskini azaltmaya izin vermektedir.

4- Farmakolojik reperfüzyon rejimi GP-IIbIIIa İnhibitörü içeriyorsa; FOH tedavisi daha düşük vucut ağırlığına göre değiştirilmiş doz verilmelidir; bolus:40- 60 U/kg, +azaltılmış infüzyon dozu:7 U/kg/saat. Yaşlılarda kanama riski artmış olanlarda; seçilecek bolus dozu normalin en alt sınırında olmalıdır. (Lancet 2001;357:1905-14. Lancet 2001;358:605- 13).

*PRATİK NOTLAR: (a) FOH’un optimal kullanım süresi belirsizdir. Birçok araştırmacı komplikasyonsuz STEMİ’de 48 saatin ötesinde kullanımının faydasını hissetmemişlerdir (gözlemsel). (b) Koagulasyon kaskadının “Rebound aktivasyonu”; infüzyonun aniden kesilmesi ile ortaya çıkmaktadır. (c) Değişken antikoagulan etki; sebepleri: Trombosit faktör- 4 sensivitesi, pıhtıya- bağlı Trombini rölatif olarak inhibe edemez, Trombositopeni ve/veya HIT sendromuna sebep olmakta. (d) Ön-bilgi;FOH, pıhtıya bağlı Trombini etkin olarak daha az inhibe etmektedir. *Direk antitrombinler ise Trombin sıvı-fazını ve pıhtıya bağlı olanının herikisini de bloke etmektedir.

DMAH(Düşük Molekül Ağırlıklı Heparinler) Direk Trombin inhibitörü, FOH’a alternatif iolarak yoğun araştırılmaktadır. *Fibrinolize yardımcı tedavi olarak; (a)- ASSENT- 3: TNK+ FOH/Enoksaparin verilmiştir: Sonuç; Hastane içi Reinfarkt,Tekrarlayan- iskemi Enoksaparin ile azalmıştır,Bedeli; serebral kanamalarda hafif, anlamsız artış. (b)- ASSENT- 3 PLUS: DMH’nin Fibrinolize eklenmesinin Hasztaneöncersi tedavide güvenilirliğini değerlendirebilmek için yetersiz kalmıştır. Hastane öncesi başlanan; TNK ve FOH /veya DMAH verilen STEMİ hastalarında;Major- kanama ve İKK sıklığı, DMAH ile FOH’a göre daha anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. *Burada hasta yaşı ile kanama riski arasında anlamlı ilişki bulunmuştur. İKK hastaların tümü 75’yaşından daha yaşlı bulunmuştur.

*Fibrinolitik tedaviye Hirudin eklenen çalışmalar; TIMI-9A-B, GUSTO-IIA-B, HIT-3; bu çalışmalarda Hirudinin anlamlı faydasının görülememesinin açıklaması: 1- Hirudin koagulasyon-kaskadının proksimal bölümünü bloke edemez; Hirudinin Trombin inhibitör kapasitesi fibrinolitik verildikten hemen sonra aşıldığı için(“güçlü lizis- ptrotrombozis kuramı”); Tetrombozis oluşabilir. 2- Trombinin pıhtıya-bağlı trombini bloke etme kapasitesi sıvı-fazındaki trombin blokajının %50’sidir; bu FOH’a olan avantajını azaltmıştır(Tromboliz sonucu sıvı faz Trombin artmıştır). 3- Kuvvetli Olasılık; Hirudinin lokal trombus bölgesine ulaşamaması; Trombinin enzimatik olarak aktif kalmasına izin verilmesi.

ANTİTROMBOSİT İLAÇLAR: TROMBOSİTLER”;Beyni olmayan ancak vucutta otokrin,parakrin ve mekanik sistemler gibi davranan “olağanüstü hücreler” ; AMİ’DE TROMBOSİT’LER 1- hassas- plağın rüptürü ile trombotik cevabın oluşmasında major rolu var; “Trombosit aktivasyonu”. 2- Fibrinolize cevap olarak retrombozis- reokluzyon; reinfarkt, reküran iskemi gelişiminde major sorumludur: “Trombosit hiperaktivasyonu”. 3- Miyokardiyal inflamatuvar hasarda sorumlu; “Trombosit-Monosit agregatları”.

ASPİRİN; ISIS-2’de Fibrinolitik ve çağdaş tedavilere eklenen Aspirin, STEMİ’de Mortaliteyi ve Reinfarktüsü azaltmıştır (162- 325 mg ilk-doz çiğnetilip, +75- 162 mg/gün).

TOMBOSİTLER; TROMBOZİS, GP-IIb/IIIa İNH. ADEZYON AKTİVASYON GPIb reseptör Trombosit aktif trombosit IIb/IIIa reseptörü TXA2 AGREGASYON Plak Rüptürü endotel yokluğu Fibrinojen İnhibisyon GP-IIb/IIIa inhibitörleri ile agregasyonun inhibisyonu GP IIb/IIIa inhibitörü TOMBOSİTLER; TROMBOZİS, GP-IIb/IIIa İNH.

GP-IIb/IIIa İnhibitörleri: Trombosit aktivasyonunda son yol Trombosit GP-IIb/IIIa reseptörlerinin aktivasyonu. HİPOTEZ; fibrinoliz ile daha güçlü trombosit inhibisyonu; SONUÇLARI; kalitesi, kantitesi daha yüksek ve kalıcı reperfüzyon: daha küçük infarkt, daha az iskemik komplikasyon(Reinfarkt, Reküran iskemi), daha iyi SV fonksiyonları. Tedavi Rejimleri: 1-Tam- doz fibrinolitik + tam- doz GP IIb/IIIa İnh; SONUÇ: daha yüksek oranda kanama komplikasyonları. 2- Yarım- doz fibrinolitik + tam- doz GP- IIb/IIIa İnh; SONUÇLAR: (a) 60 dakikada TIMI-3 akım kombine ve mono tedavi gruplarında benzer bulunmuştur ( yaklaşık %55). (b) ST segment rezolusyonu ile değerlendirilen Miyokardiyal Reperfüzyon kombinasyon ile artmıştır.

ÖRNEKLER: GUSTO V; yarım- doz r-PA, + tam- doz abcxmab, Sonuçları: (a)-Mortalite 30 günde ve 1 yılda kombinasyon ve tam- doz r-PA gruplarında benzer bulunmuştur. (b)-Nonfatal- reMİ ve diğer Mİ komplikasyonları kombine tedavi grubunda azalmıştır. (c)- İKK oranı heriki grupta benzer(%0.6). orta ve Major- kanamalar kombinasyon grubunda anlamlı olarak artmıştır (%2.3 veya %4.6). *Kanama riski >75 yaşındaki hastalarda sınırlanmıştır.

ASSENT 3; Yarım-doz TNK, + Abciximab, Sonuçları: (a)- 30 günde Mortalite azalmamıştır. (b)- Hastane- dönemi Reinfarkt ve Refrakter- iskemi kombinasyon tedavisi ile azalmıştır. *Faydanın bedeli; Major- kanamalar artmıştır (İKK dışında), kanama riski yaşlılarda daha yüksek bulunmuştur. Lancet 2001;358:605- 13.

* GP ile Kombinasyon- Tedavileri’nin sonucu; mono tedaviye göre kısa ve uzun dönem mortalite faydası gösterilememiştir. AÇIKLAMALARI: (a)- Erken TIMI-3 akım oranında Major farklılığının olmaması; miyokardiyal kurtarılmada küçük farklılık meydana getirmiştir. (b)- Mortaliteyi etkileyen Reinfarktüs farkının çok az olmaması. (c)- Artmış kanama, özellikle yaşlılarda fatal İKK; daha iyi reperfüzyonun mortalite avantajını dengelemiştir. (d)- Birlikte kullanılan diğer çağdaş ilaçların (Beta- bloker, ACEİ, ASA)ve STEMİ sonrası agressif revaskülarizasyon yaklaşımının faydalı etkileri akut reperfüzyon tedavisi ile iilişkili her küçük farkın üzerine binmektedir (Maskeleme).

KOLAYLAŞTIRILMIŞ PKG: Reperfüzyon Tedavilerinin Standart Amacı: STEMİ’de Reperfüzyonun basitce amacı; trombolitik tedaviler veya PKG ile ; 1- Daha erken,hızlı ve tam Revaskülarizasyon, 2- Mortalite ve Morbiditede daha büyük miktarda düşme daha büyük miktarda miyokard kurtarılması

*23 randomize TROMBOLİTİK X PRİMER- PTCA çalışmasının, Meta-analizinde; trombolize elverişli akut- STEMİ hastalarda: Klinik sonuçları; Primer- PTCA ile trombolitik tedaviden anlamlı olarak daha iyi klinik sonuçlar sağlanmıştır; a) kısa- dönem tüm ölümlerde, b) nonfatal Reinfarktüs, İnme, kombine edilmiş sonlanma noktaları istatistiksel olarak anlamlı azalmıştır. *Sonucun gerçek- hayattaki Görüntüsü: (a) Yukarıdaki sonuçlar sadece yüksek- volumlu PKG olanakları olan hastanelerde gerçekleşmektedir. (b) Bu sonuçlardaki PTCA başarısı volumla ve elektif girişim(PTCA, stentleme, bypass greft) uygulayan merkezler ile direk ilişkilidir. (c) GİRİŞİMİN BAŞARISIi; 1- DOKTORUN TECRÜBESİ (akut girişimi daha hızlı ve daha fazla ) ve 2-LİTİK VERİLEMESİ İLE İLGİLİ FAKTMRLERE bağlıdır. (d3-PKG’nin Trombolizden daha üstün olması UYGULAMA ZAMANINA ileri derecede bağımlıdır.

TRLT / PTCA META ANALİZ 7 9 5 3 1 2 8 14 Kısa Dönem; MORTALİTE (23 randomize çalışmanın sonuçları) OLAY PTCA % TX % Kısa Dönem; MORTALİTE 7 9 SHOCK Verilerin dışlanması ile; MORTALİTE 5 Nonfatal – Re MI 3 İnme 1 2 Kombine Sonlanma noktası (ÖLÜM, Re Mİ, İNME) 8 14

Akut- STEMİ’nin erken ve geç sonuçları primer reperfüzyon tedavilerine ilave edilen yaklaşımlara oldukça bağımlıdır. *NRMİ VERİLERİ’NE göre; Primer PKG ve Trombolitik Tedavi uygulananlarda: 1- 2- ASTANE MORTALİTESİ; (a) PKG uygulaması; daha yüksek- quartilde olan hastanelerde, daha düşük olanlara göre anlamlı olarak azalmıştır (%5.7, %7.7). (b) Trombolitik tedavi için; yüksek ve düşük quartilde Trombolitik Tedavi uygulanan merkezler arasında anlamlı Mortalite farkı bulunmamıştır. Sonuçlar; her hastanenin Mİ hasta volumu, kabul yılından veya ek- farmakolojik tedavilerin kullanılıp,/ kullanılmamasından bağımsız bulunmuştur

*PKG tedavisinin etkinliğinin kritik elementleri (NRMI 1- 4 sonuçları); **(1)- KAPI- BALON SÜRESİ; (a)- Hastaneler- arası Transferde; total kapı- balon süresi: mediyan 180 dk, kapı- kapı süresi: mediyan 120 dk. (b)- Başlangıçta PKG hastanesine gelenlerde; kapı- PKG süresi: 53 dakika. **(2)- Mİ Semptomunun başlangıcı- hastaneye varış süresi (1990’dan- 99’a; 2.2- 2.0 saat.

ancak hastaların sadece %4.2’si bu kritere uymaktadır. 2005- AHAKILAVUZU ÖNERİSİ;Primer PKG için Kapı- Balon süresi: <90 dakikadır ancak hastaların sadece %4.2’si bu kritere uymaktadır. (a)- Balon öncesi süreyi kısaltmak için yapılan eğitim programları(acil-tıp sistemlerinin yoğun kullanımını anlamlı artırmak) gecikmeyi gerektiği kadar azaltamamıştır REACT çalışması, JAMA 2000;284:60-7. . *Özellikle AMİ’li hastanın kateterizasyon imkanı olmayan çevre hastanelerde olması katerizasyon ekibinin ayarlanması ve toplanması ve hastanın transportu için uzun gecikmeye sebep olabilir. *Bu gecikmenin olumsuz etkisini nötralize etmek veya olumlu yöne çevirmek için; “Kolaylaştırılmış- PKG” tromboliz ve/veya antitrombosit, antitrombin ilaçlar ile erken açıklığın sağlanıp, bunu takiben ise PKG ile t am ve kalıcı reperfüzyonun temin edilmesi(Farmako- Mekanik kombinasyon).

*Kombine Farmako- Mekanik Reperfüzyonun AMACI: 1- Maksimum miyokardiyal kurtarma, 2- Tedavi gecikmesini azaltmak, 3- İA’da daha yüksek oranda açıklık sağlamak, 4- Mikrodolaşımı düzeltmek, miyokardiyal perfüzyonu artırmak. 5- Reokluzyon ve tekrar girişim oranlarını azaltmak.

Tablo: Fibrinolitik – MEGA – Çalışmalarda 30 Günde Mortalite. 5.7 6.2 7.3 6.1 7.2 30-GÜNDE ÖLÜM (%) 57 54 - 39 ACE – İ (%) 77 81 73  - BLOKER (%) 3.0 2.8 2.7 TEDAVİ ZAMANI (saat) 37 40 48 ANTERİOR Mİ (%) 45 41 43 SİGARA (%) 34 HİPERTANSİYON (%) 16 15 DIABET (%) 25 23 27 24 KADIN (%) 14 13 12 75 YAŞ (%) 61 63 62 YAŞ GUSTO-V 2001 16,588 ASSENT-2 1999 16,949 GUSTO-III 1997 15,059 GUSTO-2b 1996 4,131 GUSTO-1 1993 41,021 ÇALIŞMA YIL HASTA n= Tablo: Fibrinolitik – MEGA – Çalışmalarda 30 Günde Mortalite. (“LİTİK TEDAVİ LİGİNDE” son durum). (Lancet 2001;357:1898-1899)

Ko- PKG ÖRNEKLERİ; PACT: Azaltılmış dozda Fibrinolitik (ASA ve FOH’u takiben bolus 50 mg tPA), PTCA kararı verilirken doğan gecikme sırasında uygulanarak erken İA arteri açıklığını sağlamadaki etkinlik ve güvenilirliği araştırılmıştır.

Sonuçları: (a)- çalışmada kPTCA(postlitik 51 dakikada) ve primer- PTCA benzer oranda TIMI- 3 akım sağlamıştır(%77 ve %79). (b)- Major- kanamalar ve İnme gruplarda benzerdi. ©- SVEF’si; başlangıçta iki grupta benzerdi,ancak ilk anjiyografide gelişte İA açık olanlarda nekahatte daha yüksek görülmüştür. (d )- Nekahatte SVEF’si; bolus litikten sonra 1 içerisinde PTCA yapılanlarda %62.5, 1 saatten sonra PTCA yapılanlarda ise %57.3 olmuştur. YORUM Birinci ve İkinci- jenerasyon Litikler PTCA’ya kombine edildiğinde PAİ-1 aktivitesini artırdığından olumsuz anjiyografik ve klinik etkilere sebep olmaktadır.Üçüncü- jenerasyon Litiklerde bu olumsuz etki teorik olarak yoktur(?). (JACC 1999;34:954- 62)

Yeni strateji örnekleri ; PKG öncesi trombolitik tedavi verilmesi; ASSENT-4, CAPİTAL-AMİ’de: STEMİ’de ramdomizasyonla tam- doz TNK PKG öncesi X tek başına PKG veya tam doz-TNK kullanılmıştır. ASSENT- 4: Tam- doz TNK ile Kolaylaştırılmış- PKG(KoPKG) tekbaşına primerPKG ile karşılaştırılmıştır. Sonuç: (a)- Tekrarlayan İskemik olayların TNK- kPKG grubunda artması sonucunda erken sonlandırılmıştır. (b)- 30 günde mortalite ve ReMİ de TNK- kPKG grubunda daha yüksek bulunmuştur.

ASSENT 4 Ölüm 6* 3.8 IKK 0.97 Total İnme 1.8 Re-MI 5.2* 2.7 (Seçilmiş 30- GÜN Sonuçları) TNK+PKG PKG (n=829) (n=838) Ölüm 6* 3.8 IKK 0.97 Total İnme 1.8 Re-MI 5.2* 2.7 Majör Kanama 5.7* 4.4 (ESC 2005)

ASSENT 4 Re-MI 4.1 1.9 Hemen Re oklüzyon 0.1 Hedef Damar Revask. 4.4 (HASTANEİÇİ Olayları) TNK+PKG PKG (n=829) (n=838) OLAY Re-MI 4.1 1.9 Hemen Re oklüzyon 0.1 Hedef Damar Revask. 4.4 1.0 Perikardit 0.7(AD) 0.1 AD VF 5.6 3.7

CAPİTAL- AMİ: TNK- kOPKG veya tekbaşına TNK olarak randomize edilmiştir. Sonuç: (a)- 30 günde ve 6 ayda iskemik olaylar TNK- koPKG grubunda tekbaşına TNK’ye göre anlamlı olarak azalmıştır. (b)- 30 günde Mortalite ve ReMİ TNK- KoPKG grubunda anlamlı olarak daha az bulunmuştur. (ESC Eylül,2005)

KAPİTAL AMI Ölüm 3.6 2.3 Re-MI 13.3 4.7 İnme 1.2 (30.Gündeki Olay) TNK TNK+ PKG (n=84) (n=86) Ölüm 3.6 2.3 Re-MI 13.3 4.7 İnme 1.2 Rekürran unstabil İskemi 18.1 7.0 Kombine 21.7 9.3

KAPİTAL AMI Ölüm 3.7 3.5 Re-MI 14.6 5.8 İnme 1.2 (6 Aydaki Sonuçlar) TNK TNK+ PKG (%) (%) Ölüm 3.7 3.5 Re-MI 14.6 5.8 İnme 1.2 Rekürran unstabil İskemi 20.7 8.1 Kombine 24.4 11.6 (JACC 2005;46:417-20)

ASSENT- 4 ve CAPİTAL- AMİ’nin yorumu; İki çalışmada da Tromboliz sonrası PKG’ye gidiş benzer sürede olmuştur(90,104 dk). TNK dozu vucut ağırlığına göre uygulanmıştırFOH dozu da, vucut ağırlığına göre düzeltilmiştir (bolus; 60 U/kg, maksimum 4000U). ASSENT-4’de Heparin İnfüzyonu ilk bolus sonrası başlatılmadı, CAPİTAL- AMİ’de ise rutin uygulanmıştır. ASSENT- 4’de Heparin İnfüzyonu yapılmadı, gerekçesi: major kanamaları kısıtlamak. ASSENT-4’de TNK-KoPKG hastalarının 1/3’ne kateterizasyon laboratuvarında PKG sırasında ilave heparin verilmemiştir.Klopidogrel ve GP- Ib/IIa kullanımıASSENT-4’de kısıtlanmıştır **GUSTO-1’den hatırlatma : özellikle Fibrin- spesifik litiklerle FOH bu uygulaması ile infarkt arterinin reperfüzyon başarısı daha yüksek, reokluzyon riski ise daha düşüktür. İnfarkt arterininde (İA) (ASSENT-4,CAPİTAL- AMİ); başlangıç anjiyogramında sırası ile TIMI-3 akım:%43, %52, İA’nın açıklığı:%62, %82.

*Tarihten Ders Notları: ASSENT-4’deki Reokluzyondan sorumlu; Bolus- Heparin ile sağlanan belirsiz Antikoagulasyonun, devamlı infüzyon yapılmaması sonucu kaybolmasıdır (+ Heparin Reboundu-”?”). Tromboliz altında ülsere plak olan trombusun büyük bölümü nü çözmektedir; fakat yırtılmış ve hasarlı endotel ve ve rezidüel trombus reokluzyona sebep olacak koagulasyon kaskadını reaktive edebilir, *ÇÖZÜM: Akut- STEMİ’nin ilk saatlerinde yeterli antikoagulasyondur; tPA’ya ve varyantlarına FOH bolus + infüzyonunun eklenmesi, Mono ve Kombo Reperfüzyon tedavilerde standart yaklaşımdır.

Miyokardiyal Rep. grade 24,3 14,2 Kanama (Minör) 6,9 7,8 (NS) TIMI 34 (TITAN) <6 h STEMI:Ebt+Kat- Lab X/Ebt+ Acilde; ED EBT % Kat.Lab EP % CTFC 77,5(Hızlı) 84,3 Miyokardiyal Rep. grade 24,3 14,2 Kanama (Minör) 6,9 7,8 (NS) Sonuç;STEMI’de Primer PKG’ye gidecek hastalarda Acil bölümde Ebtifibatide (PTCA’Dan 30 dk.önce)uygulanması; (Kat- Lab’da EBT Verilen gruba göre.) 1- daha hızlı epikardiyal akım ve daha iyi miyokardiyal Perfizyon sağlamıştır, 2- Kanama riski gruplarda benzer olmuştur.

TİYENOPRİRİDİNLER: STEMİ’de Başlangıçta tromboliz ile tedavi edilen hastalarda Aspirin+ Klopidogrel ile antitrombosit kombine tedavi ilavesi ile koroner açıklığı düzeltilmiştir(CLARİTY- TIMI 28, PCI- CLARİTY).

CLARITY-TIMI 28 STEMI’dan 12 saat sonra Randomizasyon : klop x Plasebo Tromboliz +Klop.+ASA/Tromboliz+ASA STEMI’dan 12 saat sonra Randomizasyon : klop x Plasebo Litik ve ASA +FOH(Tpa ile) Alan hastalara Anjiyografi : 48 -192 saat sonra uygulanmıştır. Litik seçimi: % 47 TNK % 11-12 r-PA % 8-9 t-PA % 30 skz

CLARITY-TIMI 28 Primer Sonlanma Noktası 15.0 21.7 KLOP % PLASEBO % Primer Sonlanma Noktası 15.0 21.7 KV-ÖLÜM,MI veya Re- iskemi,30 günde Acil-Revask. 11.6 14.1 Sonuç:<75 yaşındaki STEMİ’lerde ASA+Fibrinolitik tedavi’ye Klopidogrel eklenmesi ; İA açıklığını düzeltmiş, ve iskemik komplikasyonları ise azaltmıştır.

KV-ÖLÜM, Re-MI ,veya İNME PCI - CLARITY KLOP % PLACEBO % KV-ÖLÜM, Re-MI ,veya İNME 3.6 6.2

*SON: 50 yıl öncesinin Unutulan Kanıtları(1): Tony Fletcher, Sol Sherry; University school of medicine in st.Louis: 24 hastaya, AMİ’nin < 30 saatte tedavi, İV- SKZ infüzyonu: 35- 100,000 U/saat (The treatment of patients suffering from early myocardial infarction with massive andprolonged Streptokinase therapyTrans Assoc Am Phys 1958;71:287- 296). SONUÇLARI: 1- Çalışmanın temel düşüncesi, HİPOTEZİ: Okluziv koroner arter trombusunun farmakolojik olarak çözülmesi; daha küçük infarkt alanına ve klinik faydaları olacaktır. 2- İnsanda sistemik litik durumun artırılmasının (indüklenme) gösterilmesi; azalmış Fibrinojen ve Plazminojen düzeyleri ile belgelenmiştir. Genellikle gözlenenden Daha hızlı KardiyakEenzim (SGOT) yıkanması (VASH- O) bildirilmiştir.

Tarihten kanıtlar, sonuçlar (2): 3- SKZ verilmesi sonucunda Protrombin Zamanının uzadığı gösterilmiştir. 4- Tedaviye başlama zamanının öneminin incelenmesi sonucunda hastalar iki gruba bölünmüştür: (a)- Erken tedavi grubu(6- 14 saat) ve (b)- Gecikmiş tedavi grubu (20- 72 saat). 5- Trombolitik tedaviden sonra antikoagulasyonun önemi değerlendirilmiştir. 6- Bu tedavinin rölatif olarak güvenilir olduğu düşünülmüştür ( hasta sayısının çok az olmasına rağmen). Kısacası bu çalışma,Trombolitik tedavinin AMİ’de mantıklı ve uygulanabilir göstermiştir.

REİNFARKTÜS: STEMİ’de Trombolitik tedavi ile sağlanan erken reperfüzyonun faydası; TIMI akımın düzeltilmesi ile olmaktadır. Bu yaklaşımın ürettiği 2 önemli sorun; (1)- sorumlu pıhtının lizisinin ve reperfüzyonun yetersiz olması (litik tedavi verilenlerin %40’ında ). (2)- Başlangıçta reperfüzyon başarılı olan hastaların yaklaşık %10’da erken reokluzyon.

Reinfarktüsün önemi: Erken reperfüze olan ve İA açık kalanların mortalitesi %4 , İA arteri erken reokluze olanların ise %12.8. Reinfarktüs Hastalarının yaklaşık %40’ı klinik olarak sessizdir. GÖRÜLME ZAMANI:Çoğunluğu ilk 24 saatte, %75 ‘i ise ilk 72 saatte meydana gelmektedir, ÖNERİLEN: Postlitik ilk 48- 96 saatte reokluzyon ve reinfarkt için dikkat edilmelidir(optimum antikoagulasyon ve antitrombosit tedavi).

Reinfarktüsün mekanizması: (1)-Trombolitik tedavi sonucunda aktive olan PLAZMİN’in prokoagulan etkisi; F- XI ve F- XII aktivasyonu, bu zincir sonucu; F-Xa ve Trombin oluşumu. (2)- Postlitik artmış FİBRİNOPEPTİD- A düzeyi; Trombin markeri. (3)- Trombolitiklerin direk TROMBOSİT aktivasyonu. (4)- Rezidüel pıhtı veya Lizis olan pıhtının etkisi; aktif trombositlerin ve fibrine bağlı TROMBİN’in açığa çıkması. (5)- Ciddi rezidüel darlığın sonucunda oluşan trombosit trombusü ve Siklik- reokluzyona bağlı trombosit hiperaktivasyonu.

Prokoagülan aktivite azalır   PA başladıktan 0-60 dak. sonra 2-8 saat sonra 24 saat sonra İLAÇ Prokoagülan Aktivite Fibrinolitik SK/UK +++ ++ FPÜ tarafından - t-PA ++++ Prokoagülan aktivite azalır + Plazminojen- aktivatörlerinin başlandıktan sonra FİBRİNOLİTİK- PROTROMBOTİK AKTİVİTE; zaman içindeki değişimi.

TEŞHİSİ: CK izoformları; teşhisteTroponinlerden daha önemlidir; CK- MB’nin normalleştikten sonra tekrar yükselmesi, önceki değerinden %50 daha fazla artış. Ekokardiyografi; yeni bölgelerde duvar hareket bozukluğu görülmesi. EKG; infarkt bölgesi (İA’nin reokluzyonu) veya uzağında (2- 3 damar hastalığı) yeni ST- T dalgası değişiklikleri. Geçirilmiş Mİ’nin T inversiyonunun göğüs ağrısı ile birlikte normalizasyonu veya ritm , ileti bozukluğu.

TEDAVİSİ: 9 randomize çalışmanın (n=1,456) ve 4 Registry’nin (n= 977) Meta- analizinde; Yetersiz fibrinoliz(TIMI- 0/1) sonrası kurtarıcı PTCA (ktPTCA) ile medikal tedaviye göre orta- büyük infarktlarda; (a) ağır kalp yetersaizliği oluşumu anlamlı azalmıştır(%3.8, %11.7), (b) 1 yıllık yaşam beklentisi anlamlı düzelmiştir(%87, %92). (c) reMİ’de ktPTCA ile anlamlı azalmıştır(%4.3, %11.3). (Am Heart J2000;139:1046- 53. Br Heart J1995;74:348- 53)

REACT n P 142 31 141 29.8 144 14.3 Ölüm ve Mortalite İkinci Litik FOH Metod:Yetersiz lizis’de tedavi stratejisi: Kurtarıcı PKG X konservatif tedavi X Re-Tromboliz Primer toplam sonlanma noktası n Ölüm ve Mortalite P İkinci Litik 142 31 FOH 24 saat 141 29.8 Kurtarıcı PKG 144 14.3 AD Bulgular:trombolitik tedavi(%60 SKZ <6 saatte) Yetersiz perfüzyon,EKG’de ilk tedaviden 90dk. Sonra <50 % ST elevasyonu rezülüsyonu . Retrombolizde; tpa veya r-pa kullanıldı. Kurtarıcı PKG için kriter;semptomların başlangıcından 12 saat içinde olması.

REACT n Mortalite % P 2 inci Trombolitik 142 12.7 FOH (24 Saat) 141 6 ayda mortalite n Mortalite % P 2 inci Trombolitik 142 12.7 FOH (24 Saat) 141 12.8 Kurtarıcı PKG 144 6.2

REACT OLAY Re-Lizis % Koservatif% Kur-PKG% P ÖLÜM 12.7 12.8 6.3 RE MI 6 AYLIK ANALİZİ OLAY Re-Lizis % Koservatif% Kur-PKG% P ÖLÜM 12.7 12.8 6.3 RE MI 10.6 8.5 2.1 CVA 0.7 AĞIR KALP YETM. 7.0 7.8 4.9 Sonuç: 6 Ayda Ku-PKG üstünlüğü lehine bulunmuştur.Sonuçlar yaş ve infarkt lok. Düzeltildikten sonra dahi Ku-PKG üstünlüğü devam etmiştir. Primer toplanmış sonlanma noktaları (Ölüm, re mi,inme veya ağır kalp Kanama anjioplasti grubunda daha fazla çoğu nonfatal.

*2004-AHA önerisi; 1-tekrarlayan iskemik göğüs ağrısında; önce medikal tedavi dozları artırılmalıdır. 2-Hemodinamik instabilite veya risk altında büyük Mİ bölgesi; kateterizasyon ve uygunsa revaskülarizasyon. 3- İskemik yakınma ve ST segment elevasyonu;semptomların 60 dakikası içerisinde oluştu ise, acil anjiyografi ve revaskülarizasyon. PKG uygulanmayacaksa; hastalarda tPA ile Retromboliz (SKZ öncekinden 5 gün içerisinde tekrarlanmamalıdır).

HASTANE-ÖNCESİ (HÖ) TROMBOLİZ; HİPOTEZ: tromboliz ve reperfüzyon zamanlarını; semptomların başlangıcından sonra tedavinin gecikmesini kısaltmak. REP-TDV’sinin başlama zamanının önemi; Zaman = Miyokard Ölümü, = Yaşa, Prognoz; REP- TDV’sinin erken başlanması gecikmiş tedaviye göre daha fazla avantaj, /fayda sağlamaktadır; daha düşük mortalite daha iyi SV fonksiyonları. TEOREM: (a)- Semptomların birinci saatinde (ALTIN- SAAT) İV- Tromboliz uygulandığı zaman fayda maksimum bulunmuştur;1000 tedavi verilende 65 hayat kurtarılmıştır, (b)- daha sonra tedavi verilenlerde faydası yaklaşık %50 azalmıştır (1000 tedavide 37 hayat kurtarılmıştır) .

Örnekleri; HÖ- TROMBOLİZ (JAMA 2000;283: 2686- 92) 1. METAANALİZ; HÖ ve Hastanede/ İV tromboliz,1982- 1999, 6 çalışma: (a)- Toplam ölümler; HÖ grupta %18.4(p= 0.03) azalmıştır (Curr Opin Cardiol 1994;9: 471- 482). (b)- Tromboliz zamanı; İ HÖ grupta104 dk, hastane grubunda; 162 dk. (c)- HÖ tromboliz ile tedavinin başlama zamanı 33- 130 dakika kısalmıştır; (d)- AMİ’nin ilk 70 dakikasında HÖ tromboliz verilenlerde toplanmış hastane mortalitesi ve infarkt büyüklüğü anlanlı azalmıştır(MITI). *Sonuç: Hastaneye ulaşmanın 60 dakikayı aştığı durumlarda Yerinde- İV Tromboliz kullanılması düşünülmelidir(Lancet 1996;348:7771- 75).

*Akut koroner okluzyonda REP- TDV’sinin gecikmesi İki farklı noktada analiz edilmelidir; (1)- Daha uzamış koroner okluzyonda; fibrinolitik ajanlar daha az etkili görülmektedir (trombus daha az taze; fibrin yumağı stabilize; tromboliz rezistans). PKG ise gecikme süresine daha az duyarlıdır. (2)- PKG işleminde; hastane- içi gecikmesi( kapı- balon zamanı), koroner okluzyonun başlama zamanına göre hesaplanan gecikmeye göre( AMİ’nin başlaması- balon zamanı: transport + hastaneiçi gecikme); artmış mortalitenin daha güçlü ve daha bağımsız öngörenidir

2. CAPTİM çalışması Randomizasyon ile; yerinde İV- fibrinoliz veya primer PKG için transfer; (a)- PKG- grubunda 30 günde mortalite düşük bulunmuştur (%3,8 ve%4,8, P= anlamsız). (b)- Semptomlar başladıktan 2 saatten daha kısa sürede randomize edilenlerde 30 günde mortalite faydası hastane öncesi tromboliz ile daha güçlü düşme eğilimi göstermiştir( %2,2 ve %5.7, p=0.58). Evde daha erken İV Tromboliz verilenlerde ise mortalite anlamlı düşmüştür(p= 0.004).

(c)- Randomizasyondan hastaneden çıkana kadar gelişen KŞ insidensi; tromboliz ile: %2.5 ve PTCA: %4.9 iken PTCA için transport sırasında hastaneye gelene kadar;sırası ile %0 %2.1 olmuştur. *ANLAMI; çok erken yapılan reperfüzyon tedavisinin(infüzyonal) kazandırdığı etkin faydayı göstermektedir(infarkt başlangıcının <2 saatinde). (d)- HÖ Fibrinoliz ve transfer ile PKG zamanı arasındaki fark yaklaşık 1 saat olup; bu süre erken fibrinoliz için, çok erken Fibrinolitik tedavi vermek için önemlidir (transfer için kritik- süre). (Lancet 2002;380: 825-9):

HASTANE ÖNCESİ- TROMBOLİZ: 1-Hastanın semptomları ile anstabil angina veya AMİ’den şüpheleniliyorsa kesin kontrindikasyonu bulunmuyorsa; hemen çözünülürlüğü yüksek 325 mg ASPİRİN (80 mg bebek aspirini X4) çiğnetilmelidir.

2-Hastaneöncesi- Tromboliz uygulaması; (a)- Bulunması gereken koşul: Acil tıp sisteminde (ATS) İV Tromboliz uıygulamış, komplikasyonlarını teşhis ve tedavi edbilen, 12- derivasyonlu EKG ve ritm monitorizasyonu yapıp yorumlayabilen doktor bulunması. (b)- Hastanın reperfüzyon imkanı olan deneyimli merkeze transport uzaklığının; Tromboliz için: >60 dakika, primer PKG’için: >90 dakika olması. (c)- Tromboliz uygulayacak ATS’de; 12- derivasyonlu EKG, ritm monitorizasyonu ve KPC (Kardiyo Pulmoner Canlandırma) ve Defibrilatör imkanlarının bulunması. (d)- Trombolitik ilaç seçimi; merkezin kullanmakta olduğu ilaç tercih edilmelidir(daha önce kullanılmış ve uygulanmasına alışılmış). (e)- ATS’de İV- Tromboliz uygulanamıyor ve kesin kontrindikasyonu varsa; akut STEMİ hastada; 20 dakika tedaviye karar verilmeli, ve <60 dakikada transport edilebileceği merkeze gönderilmelidir. (2004- AHA AMİ kılavuzu )

HASTANIN REPERFÜZYON TEDAVİSİ İÇİN TRANSPORTU: 2004- AHA ve 2003- ESC AMİ Kılavuzları. 1-Akut STEMİ’de; kardiyojen şok, ve ölüm riski yüksek hastalar (Killip sınıfı >2 kalp yetersizliği) Tersiyer merkeze hemen gönderilmelidir(acil kateterizasyon ve PKG ve/veya ACBG imkanları ve bu standartları uyumlu), * AMİ’nin < 3 saatinde bulunan hastalarda; (a)- ATS teması- balon veya kapı- balon süresi >90 dakika ise,veya (b)- kapı-balon süresi , kapı- iğne süresinden>1 saat ise: yerinde hemen fibrin- spesifik Trombolitik başlanmalıdır. *Kısacası;< 3 saatte gelen hastalarda, invaziv strateji Trombolize göre >1 saat gecikecekse yerinde Tromboliz verilebilir (tPA, TNK, r-PA gibi fibrin spesifik). 2-Tromboliz kontrindikasyonları olan hastalar primer PKG için daha hızlı olarak transfer edilmelidir.

3-Transport öncesi ve sırasında tedavi; (a)- ASPİRİN: 350 mg çözünülürlüğü yüksek olan çiğnetilmelidir. (b)- BETA- BLOKER: Oral veya İV verilmelidir, 10 dakika ara ile kontrol ve tekrarlanarak. * (c) Kontrolsuz Heparin kullanımı major kanama riskini artırmıştır. (d)- MORFİN: İV, 15 dakika ile kontrol ve tekrarlanarak. (e)- NİTRAT:Kanbasıncı yüksek hastalarda tercih edilmelidir(sublingual, oral, İV).

1958 AMI’da ilk SKZ kullanımı n=24 1976- 1979 STEMI’de ilk SKZ ve Anjiografi 1984 Klinik Çalışmalarda t-pa Kullanımı 1986 TIMI-1 SKZ X TPA,TIMI akım derecelendirme 1988 GISSI,ISIS-2 ,ASSENT SKZ VE TPA onayı Litik tedavi sonrası başarısız PTCA (TAMI,ESCG TIMI-2A ,2B) 1989 1989

1993 GUSTO:tpa üstünlüğü ve TIMI -3 akımın önemi 1994 FTT analizi :tedaviye başlama zamanı önemi 1997- 2000 TNK ve Reteplaz onaylandı 1998- 2001 TIMI – 14 ,GUSTO-V,ASSENT-3 Kombo tedaviler Farmakoinvaziv tedaviler : PACT VE ASSENT-4 ‘e kadar 1999 2004

STEMİ, FİBRİNOLİZ / PRİMER PKG ENDİKASYONLARI Aşağıdaki Durumlarda Genel Olarak FİBRİNOLİZ Tercih Edilmelidir 1- Semptomların Başlamasından Sonra İlk < 3 Saatte Görülende (erken prezentasyon). 2- İnvaziv Strateji Bir Seçenek Değilse: Kateterizasyon laboratuarı boş değil veya yok ise, Vasküler girişi güç ise, Deneyimli PKG Lab. sağlanamıyorsa (Operatör deneyimi > 75 Primer PKG / yıl; Ekip deneyimi > 36 Primer PKG / yıl) 3- İnvaziv Strateji için Gecikmiş ise: Uzamış transport Kapı – Balon, Kapı – İğne süresinden > 1 saat daha uzun ise. Medikal temas – Balon; Kapı – Balon > 90 dakika ise.

Aşağıdaki Durumlarda İnvaziv Strateji Tercih Edilmelidir 1- Tecrübeli PKG Lab. ile Cerrahi İmkanları varsa Medikal Temas – Balon ; Kapı – Balon < 90 dakika Kapı – Balon süresi, Kapı – İğne süresinden 1 saattten daha kısa (tromboliz kontrendikasyonlarında) 2- Yüksek Riskli STEMİ: Kardiyojenik şok, Killip Sınıfı > 3, 3- Fibrinoliz kontrendikasyonları (kanama riski yüksek) 4- Geç prezentasyon Semptomları > 3 saat önce başlamış ise, STEMİ teşhisi şüpheli ise. (ACC/AHA – 2004 AMİ Kılavuzu)

STEMİ ‘de FİBRİNOLİZ KONTRENDİKASYONLARI ve DİKKAT EDİLMESİ GEREKEN DURUMLAR A – MUTLAK KONTRENDİKASYONLAR: 1. Geçirilmiş herhangi İntra Kraniyal Kanama öyküsü. 2. Strüktürel serebral vasküler lezyon (arteriyovenöz malformasyon). 3. Bilinen malin intrakraniyal neoplazm (primer veya metastatik). 4. Son 3 ay içerisinde iskemik inme (Akut iskemik inme (< 3saat) hariç). 5. Şüpheli Aort diseksiyonu. 6.Aktif kanama veya kanama diyatezi (menstruasyon dahil). Son 3 ay içerisinde anlamlı – kapalı kafa veya yüz travması.

B – RÖLATİF KONTRENDİKASYONLAR: 1. Kontrol edilemeyen ağır hipertansiyon hikayesi. 2. Kontrol edilemeyen hipertansiyon; gelişte Sistolik TA>180 mmHg veya Diyastolik TA>110 mmHg (düşük riskli Mİ’de mutlak kontrendikasyon). 3. >3 ay önce geçirilmiş iskemik inme, demans, bilinen intrakraniyal patoloji. 4. Travmatik veya uzamış (>10 dk.) KPC veya majör cerrahi girişim (<3 hafta). 5. Yakın zamanda (2- 4 hafta) intrakraniyal kanama. 6. Kompresyon yapılamayan vasküler girişim. 7. SKZ/APSAC için önceden alınması (>5 gün) veya bu ajanlara alerjik reaksiyon. 8. Gebelik. 9. Aktif peptik ülser. 10. Antikoagulan kullanımı; Yüksek INR ve yüksek kanama riski. (ACC/AHA – 2004 AMİ Kılavuzu)