HEM YIKIMI

Açığa çıkan hem mikrozomal hem oksijenaz sistemi ile yıkılır Normal insan vücudunda her gün eritrositlerin parçalanmasıyla yaklaşık 6,5-7 gram kadar hemoglobin serbestleşmektedir Eritrositlerin parçalanmasıyla serbestleşen hemoglobin, retiküloendoteliyal sistemde yani başlıca karaciğer, dalak ve kemik iliğinde yıkılır ve bilirubin oluşturur Hb Hem + globin Fe+2 Bilirubin Açığa çıkan hem mikrozomal hem oksijenaz sistemi ile yıkılır

Hem, hem oksijenaz sistemine ulaştığında hemin olmuştur (Fe3+) Hem oksijenaz sistemi substrat tarafından indüklenebilir. Hemin NADPH ile indirgenir ve yine NADPH ile oksijen 1. ve 2. piroller arasındaki alfa metan köprüsüne eklenir. Fe2+ tekrar Fe3+’e oksitlenir. Daha fazla O2 eklenmesi ile Fe+3 serbestleşir, CO üretilir ve pirol halkası yarılarak biliverdin IX alfa oluşur. Hem’in kendisi bu rxn da katalizördür. Hem oksijenaz sistemi substrat tarafından indüklenebmektedir.

Hem Biliverdin NADPH + H + biliverdin mikrozomal Hem oksijenaz CO Fe ++ Hem Biliverdin NADPH + H + NADP+ biliverdin reduktaz(sitozolde) Bilirubin

Organizmada CO üreten tek reaksiyon biliverdin oluşumudur Biliverdin yeşil renklidir, suda çözünür Memeli olmayan omurgalılarda hem katabolizmasının son ürünüdür. Memelilerde indirgenerek bilirubine dönüşür Bilirubin sarı renkli bir pigmenttir, suda çözünmez, albumine bağlanarak karaciğere taşınır Günlük oluşan bilirubinin (250-300 mg) % 80 -85’i RES’de (karaciğer ,dalak ,kemik iliği) yıkılan yaşlı eritrositlerden oluşur. Gerisini ise ; **kemik iliğinde yetersiz eritropoez sonucu parçalanan eritrosit öncülleri **sitokromlar,katalaz vb. yıkımı oluşturur

Serbest bilirubin lipofilik olduğu için hücre zarından serbestçe geçer Serbest bilirubin lipofilik olduğu için hücre zarından serbestçe geçer. Hücrelerde toksik etki yapar. 1 molekül albumin 2 molekül bilirubini nonkovalent olarak bağlar. Böylece dokuya geçişini engeller. Albumin molekülünün yapısında bilirubinin bağlandığı 1 adet yüksek aktiviteli, 1 adet düşük aktiviteli bölge var. 100 ml plazmada 25 mg bilirubin yüksek aktiviteli bölgeye sıkıca bağlanır. Gerisi albumine zayıf bağlanır ve kolayca ayrılır. Albuminin bilirubin bağlama kapasitesi aşılırsa (aşırı bilirubin üretimi veya hipoalbuminemi) dokuda bilirubin birikir. Sülfonamidler,salisilatlar bilirubin-albumin bağlanmasını önler.

Bilirubin albumin tarafından kc’e taşınır Karaciğerde albuminden ayrılan bilirubin kolaylaştırılmış difüzyon ile karaciğer hücrelerine girer. Sitozoldeki Z proteini ve ligandine ( Y proteini ) bağlanarak düz endoplazmik retikuluma taşınır. Ligandin karaciğerde bilirubin bağlayan temel proteindir ve 2 alt birimden oluşur. Ayrıca G-Px aktivitesi göstermekle ve detoksifikasyon da görev yapmaktadır. Z proteini ise plazmada bilirubin düzeyi arttığı zaman görev yapar.

Bilirubinin konjugasyonu Karaciğer , düz ER’ de UDP-glukronik asit yapısındaki ,glukronik asitin 1-OH grubu ile bilirubinin propiyonik asidinin COOH grupları arasında ester bağı oluşur ( konjugasyon ) Konjuge bilirubin direkt bilirubin olarak da adlandırılır Direkt bilirubin suda çözünür ve aktif transport ile safraya atılır. Bilirubin önce monoglukronid, sonra diglukronid olur. Safradaki bilirubinin % 85 ‘i diglukronik % 15 monoglukronid tir Reaksiyon Uridindifosfoglukronil transferaz ile katalizlenir.

1 ) Bil-monoglukronid Bil-diglukronid UDP UDP-glukronil transferaz 1 ) Bil-monoglukronid Bil-diglukronid UDP UDP-Glukronat Dismutaz 2 ) 2 Bil-monoglukronid Bil-diglukronid +Bilirubin

UDP-glukronil transferaz fenobarbital ve bazı ilaçlarla indüklenir. Bilirubin daha sonra safraya salgılanır. Bilirubinin safraya salgılanması büyük bir konsantrasyon gradientine karşı aktif transportla olur. Bu olay KC’de bilirubin metabolizma hızının sınırlayıcısıdır. Bilirubinin safraya salgılanması bilirubin konjugasyonunu indükleyen ilaçlarla sağlanabilir Konjuge bilirubin safra ile birlikte barsağa dökülür Barsaktaki konjuge bilirubinlerin bir kısmı terminal ileumda ve kalın bağırsakta β-glukuronidaz etkisiyle dekonjuge olur. Glukuronattan ayrılan dekonjuge bilirubin, barsaktan emilerek tekrar karaciğere gelir (enterohepatik dolaşım). Bilirubinin bir kısmı safra ile tekrar bağırsağa atılır, bir kısmı ise karaciğerde doymamış yağ asitlerinin peroksidasyonunu önleyici, yani ‘antioksidan’ olarak görev yaptıktan sonra yıkılır.

Bağırsakta bilirubinin büyük çoğunluğu (enterohepatik dolaşıma girmeyen bölümü) çekumda ve sağ kolonda bulunan anaerobik bakterilerin enzimleriyle indirgenir ve sterkobilinojen ve ürobilinojenler denilen bir grup renksiz bilirubin ürünleri oluşur. Ürobilinojenler, bağırsaktan emilerek portal dolaşım yoluyla karaciğere gelir veya böbrekler tarafından atılırlar. Ürobilinojen ve sterkobilinojen hava ile temas edince kırmızı-turuncu renkli ürobilin ve sterkobilin oluşur. Bunlar idrar ve dışkının rengini oluşturur.

Büyük oranda dışkı ile atılan ürobilinojenin küçük bir kısmı barsaktan emilerek vena porta ile KC’e gelir. Enterohepatik sirkülasyona girer. Bu arada KC tarafından tam olarak alınmayan ürobilinojenin bir kısmı genel dolaşıma geçer ve idrarla atılır.

SARILIKLAR (ikterler) Hemoglobinin hem kısmının yıkılmasıyla oluşan bilirubin, indirekt bilirubin (ankonjuge bilirubin) olarak bilinir. İndirekt bilirubin, suda çözünmez, idrara geçmez ve safra ile atılmaz. İndirekt bilirubin, lipofilik olduğundan membranlardan kolaylıkla geçerek dokulara diffüze olabilir, kan-beyin bariyerini geçebilir.

İndirekt bilirubinin karaciğerde glukuronik asitle konjugasyonu veya çok az oranda sülfatlanmasıyla direkt bilirubin (konjuge bilirubin) oluşur. Direkt bilirubin, suda çözünür ve safra ile atılır. Direkt bilirubin normalde kanda çok az miktarda bulunur; ancak safra ile atılımının engellendiği durumlarda kanda artabilir ki kandaki düzeyi 1,5 mg/dl’yi aştığında idrarda saptanır

Serum bilirubin miktarı Serum bilirubin miktarı Van den Berg rxn ‘u ile belirlenir Van den Berg rxn ‘u diazolanmış sülfanilik asidin bilirubinle kırmızı azo bileşiği oluşturması prensibine dayanır Konjuge bilirubin bu reaksiyonu direkt olarak verir ve bu nedenle direkt bilirubin olarak adlandırılmıştır Ankonjuge bilirubin albumine bağlı olduğundan reaksiyon vermez. Önce metanol ile muamele edilip albuminden ayrıldıktan sonra reaksiyon verir. Bu nedenle indirekt bilirubin olarak tanımlanmıştır

Sağlıklı bir yetişkinde referans değerler: Direkt: 0,1-0,4 mg/dl İndirekt:0,2-1,7 mg/dl Total bilirubin her ikisinin toplamıdır (direkt bil+indirekt bil.): 0,2-1,0 mg/dl Kanda bilirubin 1,0 mg/dl’yi aştığında hiperbilirubinemi oluşur Plazma aşırı doyduğunda (2-2,5 mg / dl ) dokulara difüzlenmeye başlar Elastin içeriği yüksek olan skleranın bilirubine ilgisi yüksektir, ilk olarak sklera sararır.

Kanda yükselen bilirubin pigmentinin ciltte birikmesi sonucunda oluşan sarı renk değişikliği olarak tanımlanan sarılık, hiperbilirubineminin gözle görülen belirtisidir İdrarda belirlenen bilirubin sadece direk (konjuge) bilirubindir. Albumine bağlı olan konjuge olmamış bilirubin idrara çıkamaz Sadece indirekt bilirubin kan-beyin bariyerini geçerek MSS hasarı oluşturabilir , konjuge bil. kan-beyin bariyerini geçemez

Sarılık nedenleri Pre-hepatik (hemolitik sarılık) Aşırı hemolizden kaynaklanır Hepatik Karaciğer hasarı nedeniyle konjugasyon ve bilirubini salgılama fonksiyonlarının bozulması sonucu oluşur (bilirubin üretimi normal olduğu halde) Post-hepatik (kolestatik sarılık) Karaciğerin dışa açılan kanallarının tıkanması sonucu bilirubinin bağırsak yerine genel dolaşıma girmesinden kaynaklanır

Hiperbilirubinemilerin sınıflandırılması 1. Ankonjuge hiperbilirubinemiler Edinsel veya kalıtsal bir defekte bağlı olarak bilirubin işlenmesinin (konjugasyonu) bozulmasından kaynaklanırlar. Aşırı hemolizde hiperbilirubinemi genellikle ılımlıdır 2. Konjuge hiperbilirubinemiler Post-hepatik nedenlerden kaynaklanırlar

1-Ankonjuge hiperbilirubinemiler A-)Neonatal Fizyolojik sarılık B-)Crigler-Najjar Sendromu (Tip-1 , Tip-2 ) C-)Gilbert Hastalığı D-)Toksik Hiperbilirubinemi

A-)Neonatal Fizyolojik sarılık Hemen her yenidoğanda yaşamın ilk haftasında hiperbilirubinemi gelişmesine rağmen bunların ancak %45-65’inde görünür sarılık oluşur. Yenidoğanda serum bilirubin düzeyi 5 mg/dl üzerinde ise görünür sarılık meydana gelir. Serum bilirubin düzeyi 48. saatte %10 mg değerine kadar çıkabilir ve 7-10 günde normal düzeye iner Yükselen ankonjuge bilirubindir. Serum düzeyi albüminin bağlama kapasitesini ( 20-25 mg/ dl ) aştığında kan beyin bariyerini geçerek zeka geriliğine yol açan kernikterus veya ansefalopatiye neden olur

Neonatal Fizyolojik sarılık nedenleri Karaciğere gelen bilirubin yükü artmıştır (eritrosit hacmi fazla, eritrosit ömrü kısa, hemoliz fazladır. Bilirubin bağlanma ve transportu azdır. Hemoglobin dışı hem protein yıkımı daha fazladır. KC’in bilirubin tutma, işleme ve salgılama sitemi henüz yeterince gelişmemiş; Y ve Z proteini yapımı yetersiz, UDP-Glukronat ve UDP-glukronil transferaz aktivitesi yetersizdir Barsakta β-glukorinidaz aktivitesi yüksek düzeydedir. Bu yolla indirek bilirubine dönüşüm ve enterohepatik dolaşıma katılım yüksek düzeydedir

Yenidoğan döneminde yetersiz beslenme sarılığın hızla artmasına neden olur. Neonatal sarılık için iki temel tedavi şekli vardır: 1. Fenobarbital verilerek bilirubin metabolize edici sistemin indüklenmesi 2. Fototerapi ile bilirubinin hidrojen bağları kırılarak suda çözünür Z izomerine dönüştürülmesi Eğer; *Ailede hemolitik hastalık hikayesi varsa *Sarılık yaşamın ilk 24 saati içersinde başlamışsa *Fototerapi ile total bilirubin seviyesinin düşme göstermiyorsa hemolitik hastalıklar yönünden araştırılmalıdır Ağır hemoliz ve çok yüksek bilirubin düzeyleri gözlendiğinde kan değişimi yapılır

Kan uyuşmazlığı, yanlış transfüzyon, infeksiyonlar,hemolize yol açan ilkaçlar bilirubini yükseltir. Pernisiyöz anemi ve talasemilerde , eritrosit öncülü olan hücreler yetersiz eritropoez sonucu kemik iliğinde (Kİ) parçalanır. Sonuçta indirekt bilirubin yükselir.

B-)Crigler-Najjar Sendromu Tip-1 : Konjenital Nonhemolitik Sarılık Nadir görülür Otozomal resesif geçişlidir KC’de Bilirubin UDP-glukronil transferaz kalıtsal olarak eksiktir. Fenobarbital etkisiz. Fototerapiye cevap var. Bil > 20 mg / dl, bazen 50 mg/dl ye ulaşır İlk 15 ayda ölüm

Tip-2 Bilirubin konjugasyonunda daha ılımlı bir defekt vardır Bilirubin 20 mg/dl yi geçmez. Bu hastalarda monoglukronid var diglukronid yoktur. Defekt 2. konjugasyonu sağlayan UDP-glukronil transferazdadır. Yüksek doz fenobarbitale cevap vardır

C-)Gilbert Hastalığı Heterojen bir hastalık grubudur Hemoliz vardır. Bilirubin hepatik klirensinde bozukluk var. KC parankim hücrelerinde bilirubinin alınıp tutulması bozuktur ( esas neden ) Ayrıca UDP-glukronil transferaz aktivitesi de düşüktür Genelde belirti vermez Sarılık açlıkta ve diğer hastalıklarda belirginleşir Genelde puberteden sonra kaybolur Fenobarbitale cevap verir

D-)Toksik Hiperbilirubinemi Edinseldir Kloroform, CCl4, asetaminofem, hepatit virüsü, siroz ve amanita mantarı zehirlenmesi gibi toksinlerin başlattığı KC harabiyeti sonrasında görülür. Ankonjuge bilirubin yükselmiştir. Kc harabiyetinden kaynaklanan bazı komponentler nadiren de olsa safra yollarını tıkayarak direk bilirubin artışına da yol açabilmektedir

2-Konjuge hiperbilirubinemiler A-) Dubin-Johnson Sendromu (Kronik idiopatik sarılık) B-) Safra kanallarının tıkanması

A-) Dubin-Johnson Sendromu Kronik idiyopatik sarılık Otozomal resesif Konjuge bilirubinin KC’den safraya salgılanmasında defekt vardır KC’de biriken konjuge bilirubin sistemik dolaşıma geçer Plazma bilirubin düzeyi %3,0-10,0 arasındadır Bu hastaların KC’inde melanine benzeyen bir pigment birikir

B-)Safra kanallarının tıkanması Kolestatik sarılık Hepatik yada koledok kanalının tıkanması ile oluşur. KC’de yükselen konjuge bilirubin KC venleri ile lenfatiklere absorbe olur. Normalde idrarda ürobilinojen miktarı çok düşüktür fakat tıkanma sarılıklarında idrarda ürobilinojen hiç bulunmaz.

Plazma bilirubin yüksek ; fakat idrarda ( - ) ise bu durum aşırı hemolizi gösterir Hemolitik sarılıkta bilirubin yüksek olduğu için idrarda ürobilinojen yüksektir. Fakat artan unkonjuge bilirubin olduğu için idrarda genelde bilirubin ( - ) tir KC’in konjugasyon kapasitesi yüksektir. Sadece artmış bilirubin oluşumu sonucu indirekt bilirubin 3-4 mg / dl ‘ ye yükselir, (KC’ de bozukluk yoksa ) Bu değerden daha yüksek olursa KC’e girişinde veya konjugasyonunda defekt vardır

Sarılıklar için son söz!!! 1-) Prehepatik sarılıklar : Hemoliz Bilirubin Serum indirekt İdrarda Bilirubin (-) ürobilinojen Dışkıda ürobilinojen sterkobilinojen Dışkı koyu renk

2-)Hepatik sarılıklar : Hepatit ve siroz Serumda direkt ve indirekt bilirubin artmıştır İdrarda bilirubin (+) Yetersiz konjugasyon vardır İdrarda ürobilinojen (N) veya yüksek Dışkı açık renk

3-Post-hepatik sarılıklar: Taş veya tümör nedeniyle safra yolları tıkanıklığı Serumda direkt bilirubin artmıştır İdrarda bilirubin (+), ürobilinojen (-) Dışkıda ürobilinojen, sterkobilinojen hiç yok veya çok az