HEPATİT B VİRÜSÜ; BULAŞ ve TEDAVİ Dr. Ziya Kuruüzüm DEÜTF Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD

Sunum Planı Epidemiyoloji Bulaş yolları Tedavi amaçları Ruhsatlı tedaviler HBeAg (+) gruptaki çalışmalar HBeAg (-) gruptaki çalışmalar BUT

Epidemiyoloji Tüm dünyada ~350 milyon kişi taşıyıcı Ülkemizde taşıyıcılık oranı: ~%5 Ülkemizde ~3 milyon kişi taşıyıcı Ülkemizde yaklaşık yılda 4000 kişi HCC nedeniyle kaybedilmektedir

Kronik Hepatit B Enfeksiyonunun Dünyadaki Dağılımı HBsAg Prevelansı (%) 8: Yüksek 2-7: Orta <2: Düşük Önde gelen 9. ölüm nedeni HBV taşıyıcılarının yaklaşık %75’i Asyalı

HBV Bulaş Yolları - 1 Parenteral yol Kan ve kan ürünleri Kan ve vücut sıvıları ile bulaşmış delici- kesici aletler (şırınga, manikür-pedikür seti, traş makinası, jilet, diş fırçası, cerrahi aletler, diş tedavisinde kullanılan aletler, dövme ve piercing yaptırma, hemodiyaliz vb işlemler) Cinsel yol homoseksüel ilişki, çok sayıda cinsel partner Horizontal yol Aileiçi yakın temas Perinatal yol (vertikal) Anneden bebeğe bulaş Hou J, Int J Med Sci.2005; 2(1): 50-7

HBV Bulaş Yolları - 2 HBV ile infekte kişinin tüm vücut sıvılarında bulunur Oldukça bulaşıcıdır (HIV’den 100 kat fazla) En çok bulaştırıcılık kan, semen, vajinal sıvı ve menstural kan ile 1-Peter MG. Hepatitis B Virus Infetion, 2006 p:3-5(1): 50-7

HBV Bulaş Yolları - 3 Sarılmak, kucaklamak, emzirmek, aynı çatal-bıçak gibi ortak mutfak malzemelerini kullanmakla, öksürmekle, hapşurmakla bulaşmaz Thomas HC, Lemon S, Zuckerman AJ. Viral Hepatitis, 2005 p:407-417

HBV Bulaş Yolları - 4 Bulaş yolları HBV’nin endemik bölgelere göre değişir. Yüksek endemik bölge: Perinatal, horizontal Orta endemik bölge: Horizontal, perinatal Düşük endemik bölge: Cinsel ilişki, parenteral 1-Peter MG. Hepatitis B Virus Infetion, 2006 p:3-5

HBV Risk Grupları - 1 Kan ve kan ürünleriyle temas edenler Sık kan nakli yapılan hastalar Hemodiyaliz hastaları ve çalışanları Hasta kişinin kanının bulaştığı aletlerle temas edenler (ör. iğne batması) Sağlık personeli Cerrahlar, diş hekimleri, hemşireler İlk yardımda çalışanlar, laboratuvar çalışanları Polisler, itfaiyeciler, çamaşırhane çalışanları, tutuklular, lösemi ve lenfoma hastaları Uyuşturucu bağımlıları, dövme yaptıranlar, kulak deldirenler Hou J, Int J Med Sci.2005; 2(1): 50-7 Dienstag JL, Acute viral hepatitis, Harrison’s Principles of Internal Medicine, 15th Ed, 2001, p:1729

HBV Risk Grupları - 2 Cinsel temas Erkek homoseksüeller Hayat kadınları Çok cinsel eşli heteroseksüeller Perinatal temas HBV taşıyıcı annelerin bebekleri Topluluklar halinde yaşayanlar Bakım evlerinde yaşayanlar Mental özürlüler Aile içi HBV taşıyıcılığı Hou J, Int J Med Sci.2005; 2(1): 50-7 Dienstag JL, Acute viral hepatitis, Harrison’s Principles of Internal Medicine, 15th Ed, 2001, p:1729

HBV – Doğal Seyir %15-40 HCC %95 Perinatal/Çocukluk Akut enfeksiyon Yetişkin Akut Enf. %10-70 İyileşme İyileşme %30-90 <%5 Kronik enfeksiyon Kronik enfeksiyon İnaktif taşıyıcılık KRONİK HEPATİT %15-40 SİROZ HCC

HBV DNA Düzeyi ve Siroz İnsidansı 3582 vakada bazal HBV DNA düzeyine göre siroz gelişme insidensi (100 000 kişi yılı başına) İnaktif taşıyıcıların prognozu çok iyidir. Gerçekten de virusun replikasyonu ile hastalığın prognozu arasında çok yakın bir ilişki vardır. Son yıllarda bu gerçeği ortaya koyan birçok çalışmalar yapılmıştır. Bunlardan en çok refere edileni Taiwan’dan yapılan REVEAL çalışmasıdır. Bu çalışmada 1991-92 yıllarında tesbit edilmiş ve tedavi verilmemiş 3582 vaka ortalama 11 yıl boyunca izlenmiştir. 40038 kişi yılı izlenen bu vakaların 365’inde siroz saptanmıştır. İlk görüldüklerinde saklanan serumlarından yapılan çalışmalarla HBV DNA düzeyleri saptanmış ve siroz gelişmesiyle bazal HBV DNA düzeyleri arasındaki ilişki araştırılmıştır. Çok net biçimde bazal HBV DNA’sı yüksek olanlarda siroz gelişme riski daha yüksek saptanmıştır. Bu çalışma hastaların takipleri sırasındaki birçok araya karışan faktörü göz ardı etmesi nedeniyle çok eksikleri olan bir çalışmadır. Takip sırasındaki HBV DNA değişiklikleri de bilinmemektedir. Buna rağmen viral replikasyon ile prognoz arasında bir ilişki olduğunu kabaca ortaya koymaktadır. Çalışmanın diğer alt analizlerinde bazal HBV DNA ile HCC gelişmesi, karaciğer hastalığından ölüm gibi parametreler ile de ilişki ortaya konmuştur. Bazal HBV DNA (kopya/ml) Iloeje UH, Gastroenterology 2006;130:678.

HBV DNA Düzeyi ve HCC İnsidansı HBV DNA (kopya/ml) Chen et al, JAMA 2006.

Tedavinin Amacı Replikasyonu olabildiğince baskılamak HBV DNA negatifleşmesi HBeAg serokonversiyonu HBsAg serokonversiyonu Karaciğerdeki enflamasyonu geriletmek ALT normalleşmesi Histolojinin normalleştirilmesi Komplikasyonlara engel olmak Siroz Kanser Ölüm

Seçenekler Avantajlar Dezavantajlar Interferon Tedavi süresinin belirli olması Tedavi sonrası yanıtın daha kalıcı olması HBsAg kaybı (%5–%8) İlaç direnci olmaması Enjeksiyon Sık yan etkiler Genotipe göre farklı yanıt Her olguda kullanılamama Nucleos(t)id Analogları Oral kullanım Çok az yan etki Virus replikasyonunun kuvvetli baskılanması İlaç direnci Tedavi süresi belirsiz HBsAg kaybı çok az Uzun süreli kullanımda maliyet

PEG-İNTERFERONLAR Klinik kullanımda pegile edilmiş iki İFN molekülü bulunmaktadır: PEG-İFN a-2a: (Pegasys “Roche”) (40kDa) PEG-İFN a-2b: (Pegintron “Schering”) (12kDa)

Lamivudin (LAM) 3TC (2’3’dideoksitiyasitidin) Nükleozid analoğu Doğrudan HBV DNA polimerazı inhibe eder Ters transkriptaz etkisi nedeni ile ilk önce HIV infeksiyonu tedavisinde kullanıldı Zeffix (GlaxoSmithKline)

Adefovir dipivoksil (ADV) Nükleotid analoğudur Hem HBeAg pozitif hem de negatif LAM dirençli olgularda etkin İki fosforilasyon geçirerek adefovir difosfat haline gelir HBV polimeraz için kompetetif inhibitör ve viral replikasyonun zincir sonlandırıcısı olarak işlev görür Hepsera (Gilead)

Entekavir (ETV) Mart 2005 FDA onayı Guanozin nukleozid analoğu İnsan hücresel kinazları tarafından aktif trifosfat forma çevrilir İnsan mitokondriyal DNA sentezini etkilemez İnsan hücresel DNA polimeraz üzerine etkisi de azdır

Entekavir (ETV) HBV replikasyonunun üç aşamasında etkilidir HBV ters transkriptazın başlamasını önler Ters transkriptaz aktivitesini bloke eder DNA’ya bağımlı DNA sentezini inhibe eder Baraclude (Bristol-Myers Squibb)

Tanımlar

İnaktif HBsAg taşıyıcılığı HBsAg pozitifliği > 6 ay HBeAg (–) ve Anti-HBe (+) HBV-DNA < 20 000 IU/ml (105 k/ml) HBV-DNA < 2 000 IU/ml (104 k/ml) Sürekli normal ALT/AST Karaciğer biyopsisinde önemli derecede KH bulgularının yokluğu (HAİ < 4)

KHB – Tanı Kriterleri HBsAg pozitifliği > 6 ay HBV-DNA > 20 000 IU/ml (105 k/ml) HBV-DNA = 104 -105 k/ml HBeAg/anti-HBe Sürekli veya aralıklı ALT/AST yüksekliği KH ile uyumlu karaciğer biyopsisi (HAİ4)

Tedavi -Tanımlar e + : HBV DNA (-) ve HBeAg (-) e - : HBV DNA (-) Biyokimyasal yanıt (BY) Virolojik yanıt (VY) e + : HBV DNA (-) ve HBeAg (-) e - : HBV DNA (-) Histolojik yanıt (HY) HAI’nde 2 puan azalma, fibroziste ilerleme yok Tam yanıt (TY) BY + VY + HBsAg kaybı Tedavi sonu yanıt (TSY) Kalıcı yanıt (KY) 6-12 ay

HBeAg (+) Kronik Hepatit B

Sonuçlar (1): HBV DNA LAM Peg-IFN Peg-IFN + LAM %69 %40 %25 %40 %14 80 60 %40 HBV DNA < 400 kopya/ml 40 %25 P<0.001 P<0.001 %40 %14 %14 20 %5 48 hafta Tedavi Sonu 24 hafta İzlem Sonu Lau et al. N Engl J Med 2005

Sonuçlar (2): HBeAg Serokonversiyonu LAM Peg-IFN Peg-IFN + LAM P<0.001 P=0.02 40 %32 %27 %27 30 %24 %20 %19 HBeAg Serokonversiyonu 20 %40 10 48 hafta Tedavi Sonu 24 hafta İzlem Sonu Lau et al. N Engl J Med 2005

Sonuçlar (3): HBsAg Serokonversiyonu P=0.004 10 %8 %8 Peg-IFN Peg-IFN + LAM LAM HBsAg Serokonversiyonu 5 %0 72. hafta Sonu Lau et al. N Engl J Med 2005

İki tedavi koluna randomizasyon 52 hf tedavi, 26 hf izlem PegIFN α-2b  LAM HBeAg (+) 307 Olgu İki tedavi koluna randomizasyon 52 hf tedavi, 26 hf izlem Peg IFN α-2b 100 µg/hf + LAM 100 mg/gün Peg IFN α-2b 100 µg/hf ilk 32 hafta Peg IFN α-2b 50 µg/hf 32-52 hafta

Sonuçlar (1): HBV DNA Peg-IFN + LAM Peg-IFN %33 %10 %9 % 7 P<0.0001 40 %33 30 HBV DNA < 400 kopya/ml 20 P=0.43 %10 %9 % 7 10 52 hafta Tedavi Sonu 26 hafta İzlem Sonu Janssen HL et al. Lancet 2005;365:123-9

Sonuçlar (2): HBeAg Serokonversiyonu Peg-IFN + LAM Peg-IFN 40 P=0.92 P=0.52 %29 %29 %25 30 %22 HBeAg Serokonversiyonu 20 10 52 hafta Tedavi Sonu 26 hafta İzlem Sonu Janssen HL et al. Lancet 2005;365:123-9

Sonuçlar (3): HBsAg Kaybı Peg-IFN + LAM Peg-IFN 40 30 P=0.54 P=0.92 HBsAg Kaybı 20 % 7 %7 % 7 %5 10 52 hafta Tedavi Sonu 26 hafta İzlem Sonu Janssen HL et al. Lancet 2005;365:123-9

Adefovir vs plasebo (48 hf) 515 Hasta % P<.001 P<.001 P<.001 Marcellin P, et al. NEJM 2003

HBeAg (+) Kronik Hepatit B, ETV vs LAM Entecavir Lamivudine Chang T et al, N Engl J Med 2006

HBeAg (+) Hastalarda Antivirallerle HBeAg Serokonversiyonu Keefe EB, et al. Clin Gastroenterol and Hepatol 2004 Marcellin P, et al. J Hepatol 2005 Chang TT, et al. NEJM 2006 Gish R, et al. Hepatology 2005

HBeAg (-) Kronik Hepatit B

48 hf TEDAVİ SONRASI 72.hf SONUÇLARI Peg IFN -2a  LAM – 48. hf % 13 ÜLKE 54 MERKEZ TÜRKİYE’DEN 5 MERKEZ 547 OLGU 48 hf TEDAVİ SONRASI 72.hf SONUÇLARI Çalışmaya asya ve avrupa dan 13 ülkeen 54 merkez katılmıştır. Türkiyeden 5 merkezin katılımı sağlanmştır. Hastaların takip süresi sonundaki cevapları verilmiştir. 48 hf tedavi sonrası 72.hf sonuçlarıdır. Marcellin P et al. NEJM 2004

LAM İLAVESİ KALICI YANIT ORANINI ARTTIRMAZ Peg IFN -2a  LAM – 72. hf LAM İLAVESİ KALICI YANIT ORANINI ARTTIRMAZ % Çalışmaya asya ve avrupa dan 13 ülkeen 54 merkez katılmıştır. Türkiyeden 5 merkezin katılımı sağlanmştır. Hastaların takip süresi sonundaki cevapları verilmiştir. 48 hf tedavi sonrası 72.hf sonuçlarıdır. Marcellin P et al. NEJM 2004

HBeAg (-) Kronik Hepatit B Peg IFN -2a  LAM – 72. hf HBsAg Kaybı % Çalışmaya asya ve avrupa dan 13 ülkeen 54 merkez katılmıştır. Türkiyeden 5 merkezin katılımı sağlanmştır. Hastaların takip süresi sonundaki cevapları verilmiştir. 48 hf tedavi sonrası 72.hf sonuçlarıdır. Marcellin P et al. NEJM 2004

HBeAg (-) Kronik Hepatit B ADF – 48 hf % Hadziyannis S et al. NEJM 2003

HBeAg (-) Kronik Hepatit B – ETV vs LAM 52 hf % Hadziyannis S et al. NEJM 2003

Ruhsatlı Antivirallerin 1 Yıllık Etkinlikleri 1 yıl sonunda HBV DNA’da ortalama düşme (log10 kopya/ml) Entecavir: 5.20-6.98 Lamivudine: 4.66-5.46 Adefovir: 3.57-3.65

Nükleos(t)id Analoglarının Uzun Süreli Sonuçları Lamivudin Adefovir Entekavir HBeAg (+) hastalarda HBeAg serokonversiyon oranı HBeAg (-) hastalarda virolojik yanıt oranı Oral antivirallerin daha uzun süreli sonuçlarında bu gerçek açıkça görülmektedir. Farklı çalışmalarda ilaçların birbiriyle karşılaştırılabilir virolojik cevap kriterleri yok. Lamivudin hibridizasyon, adefovir <1000 k/ml, entekavir <300 k/ml alınmış. Sağdaki grafik kabaca bir karşılaştırma vermektedir. Keefe EB, et al. Clin Gastroenterol and Hepatol 2004 Marcellin P, et al. J Hepatol 2005 Chang TT, et al. NEJM 2006 Gish R, et al. Hepatology 2005

Başlıca HBV POL Direnç Mutasyonları Terminal protein Spacer Pol / RT RNAse H 1 183 349 692 845 aa (rt1) (rt344) GVGLSPFLLA YMDD I (G) II (F) A B C D E Lamivudin L80V/I V173L L180M M204V/I/S V84M S85A N236Y Adefovir A181T/V I233V Entekavir I169T T184G S202I M250V Telbivudin M204V/I Tenofovir A194T ? Nükleosid analogları kendilerine karşı direnç geliştirilen ilaçlardır. Bu slide’da çeşitli nükleosid analoglarına karşı direnç gelişmesinden sorumlu polimeraz mutasyonlarının başlıcaları görülmektedir. Bunların dışında da daha seyrek görülen bazı mutasyonlar tanımlanmıştır. Dikkat edilirse bazı antiviraller arasında çapraz dirençler mevcuttur. Özellikle lamivudin direnci olanlarda entekavir direncinin sık geliştiği iyi bilinmektedir. LAM direnci ile telbivudin direnci aynıdır. Lam direncinde adefovir direnci de daha sık gelişmektedir. Entekavir mutasyonları için Lamivudin mutasyonu olmalıdır. Locarnini. J Hepatol 2006;44:422-431; Gish et al. J Hepatol 2005;43:60-6;Qi et al. J Hepatol 2004;40(Suppl 1):20-1; Tenney et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:498-507; Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528-36; Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727-34; Delaney et al. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:2471-7; Schildgen et al. NEJM 2006;354:1807-12; Villet et al. J Hepatol 2007;46:531-8.

Dirençli HBV suşlarındaki antiviral duyarlılıklar Lamivudin Adefovir Clevudine Telbivudine Entekavir HBV POL Mutasyonu Direnç Artışı Wild-type 1.0 L180M 1.7 0.5 >120 12 1 M204I >100 0.7 236 30 L180M+M204V 0.2 133 A181T/V 2–6 1–5 NA N236T 3–8 7–10 4.7 2.4 0.67 I169T/M250V >1000 T184G/S202I 2.0 >1,000 V214A/Q214S 10-20 7-10 Locarnini. J Hepatol 2006;44:422-431

Nükleos(t)id Analoglarının Yıllara Göre Direnç Oranları Oral antivirallerre karşı yıllar içinde genotipik direnç gelişme riski bu slide’da görülmektedir. Lamivudine karşı yaklaşık yılda %15-20 oranında direnç gelişmektedir. Başlangıçta hemen hemen hiç direnç gelişmediği bildirilen adefovire karşı 5 yılda %30’a varan direnç gelişmektedir. Şimdilik entekavir direnç gelişmesi bakımından en şanslı antiviral olarak görünmektedir. Telbivudinin lamivudinle benzer direnç mekanizmalarına sahip olduğu ve önemli oranda direnç geliştirdiği anlaşılmaktadır. Locarnini. J Hepatol 2006;44:422-431

Lamivudine dirençli hastalardaki direnç sorunu Daha önce lamivudin kullanan hastalarda diğer antivirallere direnç gelişme olasılığı da artmaktadır. Lamivudine direnç gelişen bir hastada lamivudin kesilerek adefovire geçilirse yüksek oranda direnç geliştiği görülmektedir (3 yılda %16). Ancak bu hastalarda lamivudini kesmeden adefovir eklendiğinde genotipik direncin gelişmediği görülmüştür. Naive hastalarda direnç profili çok iyi olan entekavir, lamivudine dirençli hastalarda aynı yüz güldürücü sonucu vermemektedir. 3 yılda hastaların %32’sinde genotipik direnç gelişmektedir. Klinik çalışmalar bu hastaların yaklaşık yarısında virolojik rebound olduğunu göstermektedir.

HBeAg (-) ve Genotip D, 12. ay Lamivudin Dirençli Olgularda ADV vs ADV+LAM HBeAg (-) ve Genotip D, 12. ay 100 90% 90% ADV n=14 80 71% 71% ADV + LAM n=28 60 (%) 40 21% 20 HBV DNA kaybı ALT normalizasyonu ADV direnci Rapti, Hepatology 45 (2), 2007

Bütçe Uygulama Talimatı; Interferonlar HBV DNA; HBeAg (-): ≥ 104 kopya/mL (2 000 IU/ml) HBeAg (+): ≥ 105 kopya/mL (20 000 IU/ml) Kc biyopsisinde; Knodell HAİ > 4 ya da Fibrozis ≥ 2 HBeAg (+): 6 + 6 ay (Yaşam boyu 1 kez) HBeAg (-): En az 12 ay – en fazla 2 yıl ALT ?

Bütçe Uygulama Talimatı; Antiviraller HBV DNA; HBeAg (-): ≥ 104 kopya/mL (2 000 IU/ml) HBeAg (+): ≥ 105 kopya/mL (20 000 IU/ml) ALT; ≥ 2 X N (6 ay) Kc biyopsisi şart değil Süre ? Kombine kullanım?

Kritik Soru: Kimler, nasıl tedavi edilmeli? Tedavi Kararı Yararlar Riskler Kalıcı yanıt olasılığı Karaciğer hasarının derecesi Yaş Genotip Hastanın tercihi Eşlik eden hastalık Maliyet Yan etkiler Direnç

Kronik Hepatit B ve Tedavi Yaklaşımları PEG-IFN Nucleos(t)ide analogları