BAĞIŞIKLIĞI BASKILANMIŞ TOPLULUKLARDA FUNGAL İNFEKSİYONLARIN EPİDEMİYOLOJİSİ Prof. Dr. Rejin Kebudi İstanbul Üniv., Onkoloji Enstitüsü Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilimdalı

FUNGAL İNFEKSİYONLAR Epidemiyolojik değişiklikler İnvazif fungal enfeksiyonun tanımlanması Yeni tanı metodlarının klinik ile bağlantısı Empirik ve preemptif tedaviye akılcı yaklaşım Yeni antifungallerin tedavideki yeri

SORUNLAR Epidemiyolojik değişiklikler Fırsatçı fungal enfeksiyon insidansında artış Etken spektrumunda değişme

ABD’de Sepsis Etiyolojisi 1979-2000 A large epidemiology report on sepsis in the United States from 1979 through 2000 has recently been reported. This figure illustrates the organisms responsible for sepsis in intensive care units The incidence of gram-positive and gram-negative bacterial infections remained relatively constant in the 1990s The incidence of fungal infections increased from 1997 through 2000 Alarmingly, the mortality rate for patients with fungal infections remains unacceptably high Martin GS, et al. N Engl J Med, 2003;348(16):1546-54

Invazif Aspergillozis - Mortalite (1995-1999) 1941 hasta - 50 çalışma Lin et al., Clin Infec Dis 2001; 32: 358

PEDİATRİK HEMATO-ONKOLOJİ HASTALARINDA İNVAZİV FUNGAL ENFEKSİYON İNSİDANSI Rosen G et al: J Pediatr Hematol Oncol 2005:27(3):135-140

Pediatrik Hemato-Onkoloji Olgularında Mortalite n:1052 kanserli çocuk n:148 fungal enf. var (%14) Fungal enf . geçiren hemato-onko hastalarında ex oranı geçirmeyenlere göre daha fazla (OR: 5.0; p<0.0001) Aspergillus enf . Mortalite: %85 Candida enf. Mortalite: %63 Diğer enf. Mortalite: %40 Rosen G et al: J Pediatr Hematol Oncol 2005:27(3):135-140 The mortality attributed to aspergillosis is > 50% overall and nearly 90% in bone marrow transplant recipients, indicating that current management strategies are falling short. What can we do to improve the outcome in these patients and reduce the risk of IFI?

EPİDEMİYOLOJİDEKİ DEĞİŞİKLİKLER Kanserli hastalarda yaşamın uzaması Erken transplant sonrası sağkalım oranı artışı Yoğun kemoterapi, Hazırlayıcı KT şemaları HPKH transplantı olan hasta sayısında artma ve kök hücrelerin farklı kaynaklardan elde edilmeleri, CMV profilaksisi stratejileri Profilaktik antifungal kullanımı (flucanazole,itracanazole..)

EPİDEMİYOLOJİDEKİ DEĞİŞİKLİKLER İnvaziv küf mantarları infeksiyonlarının sıklığında artış 11000 otopsi, Almanya Üniv. Hst-insidans Candida inf. İnvaziv aspergillozis (transplant) 1983-87 %12 %6 1988-92  %5 %11 Groll AH etal. J Infec 1996

EPİDEMİYOLOJİDEKİ DEĞİŞİKLİKLER İnvaziv küf mantarları infeksiyonlarının sıklığında artış Fred Hutchinson Kanser Merkezi –HSCT alıcıları İnvaziv aspergillozis insidansı 1992 % 7.3 1998 % 16.9 Otolog transplant alıcıları %1.1  % 5.3

EPİDEMİYOLOJİDEKİ DEĞİŞİKLİKLER Etken spektrumunda değişme Aspergillus Türleri HSCT alıcılarında genelde en sık Aspergillus fumigatus Aspergillus niger, Aspergillus flavus sinus enfeksiyonlarında daha sık >1 transplant- Amfotericin B ye dirençli fumigatus dışı Aspergillus ve Fusarium türleriyle solunum sistemi tutulumu sık AKİT-Aspergillus inf %53 A.fumigatus dışı suşlar Baddley JW CID 2001

EPİDEMİYOLOJİDEKİ DEĞİŞİKLİKLER Etken spektrumunda değişme Candida albicans dışı türlerde artış MDACC (1987-92) C. albicans ve C. tropicalis sıklığı azalmış C. krusei (27X) ve C. glabrata (5X)artmış Flukonazol profilaksisi alan yerlerde risk faktörleri değişti Eskiden Akut GVH, nötropeni, kortikosteroid tedavisi,TBI Yeni-bakteriemi,florokinolon verilmesi, CMV hast. Marr KA CID 2000

Kandidemi:Tür Dağılımı There are both similarities and differences in the Candida species distribution between the Spain and Eastern US patient populations. Candida albicans is the most prominent species in both populations, although the proportion of Candida albicans in the US is less than 50% In the US, Candida glabrata has increased dramatically since the early 1990s and is now responsible for 24% of candidemia infections and is the second most common species In contrast, Candida parapsilosis is now the second most common species (21%) responsible for candidemia infections in Spain Candida krusei, which is resistant to azoles, is an uncommon organism in blood cultures in both the US and Spain *From a CDC population based study in Connecticut, Hajjeh et al. 2003 in preparation Almirante et al. ICAAC 2003 abstract M-1003 Slide: David W. Warnock

PEDİATRİK HEMATOLOJİ-ONKOLOJİ EPİDEMİYOLOJİ Fungus 1991-2001 n:74 1991-1996 n:34 1997-2001 n:40 Küf %31 %27 %34 Aspergillus %18 %15 %21 Non-Asp. %13 %12 Maya %69 %73 %66 C. albicans %44 %53 %35 Non-Alb. %25 %20 Rosen G et al: J Pediatr Hematol Oncol 2005:27(3):135-140

PEDİATRİK HEMATOLOJİ-ONKOLOJİ FUNGAL ENF. RİSKİ Total hasta Fungal enf. hasta Fungal enf. oranı OR %95CI ALL 261 25 %10 6.1 1.8-10.4 AML 117 10 %9 5.0 1.9-8.1 Solid Tm. 509 14 %3 1.5 1.2-1.9 Diğer 165 3 %2 1.0 Total 1052 52 %5 Rosen G et al: J Pediatr Hematol Oncol 2005:27(3):135-140

Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Fungal Enfeksiyonun Yeri ve Patojen İlişkisi Total Candida % Asp. Diğer Kan 13 10 77 1 8 2 15 İdrar 17 100 Resp/sinus 22 36 12 55 9 GIS 3 23 6 67 33 74 51 69 18 Rosen G et al: J Pediatr Hematol Oncol 2005:27(3):135-140

Türkiye’de durum- TFNG-Hamdi Akan et al. Retrospektif-7 merkez-2002 505 atak-408 hasta-antifungal tedavi aldı. Akut lösemi%47,lenfoma%15, solidtm%14 25 SCT -12 GVHD 259 empirik tedavi 91/259 kanıtlandı-19 kültür + Non albicans candida %47

Türkiye’de durum- PFNÇ-Abant 2004-2006 FEBRİL NÖTROPENİK KANSERLİ ÇOCUKLARDA KLİNİK VE MİKROBİYOLOJİK KANITLANMIŞ İNFEKSİYONLAR, İNFEKSİYON ETKENLERİ TÜRKİYE SONUÇLARI -ABANT 2004-24 merkez 6ay-472hst- 829 atak, median 6 yş, lösemi %50 İMMUN SİSTEMİ BASKILANMIŞ ÇOCUKLARDA İNVAZİV MANTAR İNFEKSİYONLARI SONUÇLARI-ABANT 2006-25 merkez 1 yıl-124 hst- 127 atak, median 8.4 yş, lösemi % 72

FEBRİL NÖTROPENİK KANSERLİ ÇOCUKLARDA KLİNİK VE MİKROBİYOLOJİK KANITLANMIŞ İNFEKSİYONLAR, İNFEKSİYON ETKENLERİ- TÜRKİYE SONUÇLARI -ABANT 2004-24 merkez Atakların %32’sinde mikrobiyolojik kanıtlanmış enfeksiyon (%21 bakteriyemi) saptanmıştır. Etkenlerden %93.2’si bakteriyeldir. Gram (+) etkenler daha sık izole edilmiştir. Etkenlerin % 6.4’ ü mantar cinsi mikroorganizmalar, % 0.4’ ü viruslardır.

2004-Kandan İzole Edilen Mikroorganizmalar Maya hücreleri Candida albicans 3 Candida parapsilosis 1 Candida spp. 2 Aspergillus spp. 2 TOPLAM 177  

2004-Kateter kanından izole edilen mikroorganizmalar Koagulaz (-) stafilokok 17 E.coli 3 Klebsiella spp. 3 Enterobacter spp. 3 Alfa hemolitik streptokok 2 Pseudomonas spp. 2 Proteus spp. 1 Candida albicans 1 Candida spp. 1 TOPLAM 34

2004-İdrardan izole edilen mikroorganizmalar E.coli 16 Klebsiella spp. 10 Enterococcus spp. 9 Gram negatif çomak 5 Enterobacter spp. 4 Pseudomonas spp. 4 Koagulaz (-) stafilokok 4 Acinotebacter spp 1 Fusobacterium spp. 1 Neisseria spp. 1 Candida spp. 1 Stenotrophomonas maltophilia 1 Proteus spp. 1 TOPLAM 58  

2006-Kanıtlanmış IFI-14 VAKA/ Aspergillus infeksiyonları 7y, ALL. Dissemine mantar, post-mortem kanıtlanmış. 1.5y, ALL. AC, sinus, MSS. Hastalıksız. 16y, AML. AC, kültürde üreme (+), galaktomannan (+), refrakter AML ile exitus. 6y, AML. KC absesi. Aspergillus. Şifa. 3y, bifenotipik lösemi. MSS, KC, beyin. Abse drenajında(+). Remisyonda. 10y, aplastik anemi. Epiglot biyopsisi. Aspergillus düzelmiş, viral miyokardit ile exitus. 19 ay, bifenotipik lösemi. AC, sinus, KC. Pulmoner biyopsi ile tanı. Exitus.

2006-Kanıtlanmış IFI-14 VAKA 4 y, ALL. AC, MSS. Mental retarde 11y, aplastik anemi. Sinonazal. Tedavi devam etmekte. 12y, ALL. Fusarium (+). Sağ. 14y, ALL. AC, sinus, MSS. Pulmoner biyopsi ile. Mukor. Yaşıyor. 16y, AML. Sinonazal mukor. Yaşıyor. 13y, ALL. AC, MSS. Mukor. Exitus. 3y, sekonder agranülositoz. Ağız içi, sinus. Mukor. Yaşıyor.