Hematolojik malinitelerde sinyal sisteminden tedaviye Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı

Malinitede Tedavi Standart Kemoterapötikler Hücre siklusu faz spesifik Kemoterapötikler Radyoterapi Cerrahi İlaçlar, kombinasyonlar ve başarı oranları yıllarca aynı

Hedefe yönelik tedavi 20. yy sonlarında Yanıt oranı yüksek, Yan etkileri az tedavi arayışı Amacımız ne? Hedefimiz ne? Hedef tanımı Hedefe yönelik tedavi

Hedef

Hedefe Yönelik Tedavide Sinyal Yolaklarının Önemi

Sinyal sinyal, -li Fr. signal sinyal Fr.signal 1. Bir şey bildirmek için verilen işaret 2. Çevir sesi.   Güncel Türkçe Sözlük  sinyal    Fr.signal  1. Bir şey bildirmek için verilen işaret: § “Orkestra yüksekliğinden kötü televizyon programlarının sinyal müziği gibi bir müzik patlak veriyor.” -Adalet Ağaoğlu, Bir Düğün Gecesi, 191. § “…IMF’den sinyali aldı da…”-Attila İlhan, Batının Deli Gömleği, 348. 2. Telefonda, hat bağlantısının olduğunu, numaraları çevirmeye başlanabileceğini haber veren ses, çevir sesi Türkçede Batı Kökenli Kelimeler Sözlüğü 

SİNYAL İLETİMİNİN GENEL ŞEMASI Büyüme Faktörü Hormon Sitokin Ligand Multispan GTPase linked Tirozin kinaz Serin/treonin kinaz Integrinler Sitokin reseptörleri Nükleer reseptörler Reseptör Hücre iskeleti, Adaptörler Kinazlar, Fosfatazlar Lipazlar, GTPazlar Transkripsiyon regülatörleri, Kromatin yeniden şekillendiricileri Hücre iskeleti yeniden düzenleyicileri Intraselüler sinyal kaskadı Transkripsiyon, Translasyon Metabolizma, Migrasyon Hücre siklus duraklaması, Replikasyon Sekresyon, Ölüm Transformasyon (Kanser) Hücresel Yanıt

Sinyal Yolakları -genel-

Hematolojik Malinitelerde Sinyal İletimi

SİNYAL İLETİ SİSTEMİNİN MAJOR 3 ÜYESİ KİNAZLAR ADAPTÖR veya DOCKİNG PROTEİNLER TRANSKRİPSİYON FAKTÖRLERİ Bu konudaki en önemli bilgiler IFN etki mekanizması çalışmalarında elde olunmuştur. IFN’ler esas olarak Jak/STAT adı verilen non-reseptör tirozin kinazlar üzerinden etki göstermekte ve spesifik tirozin kinaz rezidülerinin fosforilasyonu ile bu sistem aktive olmaktadır.

JAK STAT YOLAĞI

Tirozin fosforilasyonu Reseptör STAT- Dimerizasyonu Bağlanması Hücre membranı Tirozin kinaz Tirozin fosforilasyonu STAT- Sitoplazma Dimerizasyonu İlk tanımlandıklarında, RTK’ların, doğrudan transkripsiyonu etkiledikleri düşünülmüşse de, sonradan bunların hücre içinde serine/trenoin kinaz üzerinden çalışan Ras/ Raf/MEK/ERK gibi sistemleri kullandığı ortaya konmuştur. DNA’ ya Bağlanma Çekirdek Transkripsiyon Sitokin Responsif Promotor Eleman

Örneğin, IL-3 ya da GM-CSF’in reseptörüne bağlanmasından sonra, Shc, Grb-2 ve Sos gibi adaptör protein aktivasyonu gerçekleşmekte ve Ras sisteminin aktivasyonu ile sonuçlanmaktadır. Ras sisteminde aktivasyon, downstream elemanlar olan ERK–1 ve ERK–2 aktivasyonuna ve bunlar da c-fos ve c-jun gibi transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonunda artışa neden olmaktadır.

JAK STAT YOLAĞININ ÖNEMİ t(9;12)(p24;p13) sonucu TEL/JAK2 açığa çıkmaktadır IL-3’den bağımsız olarak devamlı bir STAT5 aktivasyonuna ve anormal proliferasyona, lökomogeneze neden olmaktadır HTLV-1’de anormal JAK proteinlerinde artmış tirozin kinaz aktivitesine ve muhtemel lökomojenik potansiyele neden olmakatadır Myelofibroz, ET, PV gibi KMPH larda JAK2 V617F mutasyonunun tanımlanması Jak sistem anomalileri değişik klinik durumlarda bildirilmiştir.

Kinaz aktivitesine sahip tanımlanmış pek çok onkogen bulunmaktadır Kinaz aktivitesine sahip tanımlanmış pek çok onkogen bulunmaktadır. Bunlar c-ABL, c-FMS, FLT3, c-KIT ve PDGFRβ olarak sınıflanabilir ve bunların hepsi normal hematopoezin regulasyonunda rol oynamaktadır. Bu onkogenlerin negatif domainlerinin fonksiyonlarını ortadan kaldıran veya aktif domainin aktivitesini arttıran mutasyonların ve bunun sonucunda hücre içinde, Ras/Raf/MAPK ya da PI3K yolaklarının aşırı aktivasyonuyla anormal proliferasyonun ortaya çıktığı bildirilmiştir.

AML’lerin %30’undan fazlasında tanımlanmıştır FLT 3 FLT3R’lerin kontrolsüz ve daimi aktivasyonunun akut myeloid lösemiye yol açtığı bildirilmiştir AML’lerin %30’undan fazlasında tanımlanmıştır Juxtamembran domain’in ITD AML ve MDS de tanımlanmıştır Yüksek lökosit ve blast sayısı ile korele bulunmuştur ve kötü prognoz?

FLT3 İnhibitörleri PKC412 Diğerleri Relaps veya refrakter FLT3-positif AML, faz 2 Hastaların %70 ‘inde Periferik blast oranında % 50’den fazla azalmaya yol açmıştır %10 hastada da Kİ blast oranında >% 50 azalma Kombinasyon çalışmaları Diğerleri MLN518 SU11248 CEP-701 (Cephalon)

RAS Sistemi Ras proteini membrana bağlı reseptör tirozin kinaz aktivitesini sitoplazmik yolaklara ileten guanin nukleotid bağlama özelliği olan bir proteindir Ras aracılı sinyali sitoplazmik alana ileten en iyi tanımlanmış protein raf’dır. Raf, ras’ı MAP kinazlara bağlayan bir serin / treonin kinazdır. Farklı ras proteinlerinin mutasyonları malignitede önemli rol oynarlar

Hematolojik malinitelerde RAS mutasyonları AML %15-30 MDS Fazına bağlı olarak %5-40 JKML %20-30 KMML %30-50 KML nadir

AKUT LÖSEMİ Proliferasyon/Survi mutasyonları Farklılaşmayı bozan Farnezil Transferaz inhibitörleri ATRA, Arsenik, ? HDAC inh RAS PML/RARα AML1/ETO CBFβ TEL/AML1 ? HDAC inhibitörleri ? İmatinib c-kit FLT3 inhibitörleri FLT3-ITD 11q23/MLL Trizomi 8 5q-, 7q-, 20q- kompleks Moleküler hedef tedavi henüz yok İmatinib BCR-ABL

KML

KML

Multipl Myelom

Bortezomib

ÖZET Akut Myelositer Lösemi RAS c-kit Flt3-ITD PML/RAR α Farnezil transferaz inh İmatinib Flt3 inh. ATRA, Arsenik,HDAİ İmatinib, Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib…. Kronik Myelositer Lösemi BCR-ABL JAK2 V617F INCB018424…….. Kronik Myeloprol. Hast. Bortezomib, IMID’ ler NFkB, IL-6 Myelom

Non-Hodgkin Lenfoma NPM/ALK mTOR CD20 CD23 CD52 ….. NPM inh. Everolimus…. Rituximab vd. Lumiliximab Alemtuzumab …….. 5-Azasitidin 5-Aza 2-Deoksitidin Myelodisplastik Sendrom DNA hiperM