Kontrast Madde Toksisitesine Alınacak Önlemler Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dr. Ender Uysal

Kontrast Madde Toksisitesi 1- İyotlu radyokontrast ajanlara bağlı; *Kontrast Madde Nefropatisi (KMN) 2- MR kontrast ajanlara bağlı; *Nefrojenik Sistemik Fibrozis (NSF)

İyotlu Kontrast Madde Nefropatisi (KMN) Tanım: “Nefrotoksik herhangi başka bir neden olmaksızın yakın zamanda kullanılan intravasküler iyotlu kontrast madde kullanımına bağlı renal fonksiyonlarda ani kötüleşme”

KMN - Yatan hastalarda gelişen akut böbrek yetmezliğinin 3. en sık nedeni - Renal riski olan hastalarda daha sık; %20-30 - Normal renal fonksiyonu olan hastalarda; %2 - Morbidite ve mortalite Nephrol Dial Transplant,2006. The Clinical and renal consequences of contrast-induced nephropathy

KMN: Patogenez Kesin patofizyoloji bilinmemekle birlikte; 1-) Renal hemodinamik değişiklikler - Vazokonstrüksiyon (medulla +++) 2-) Direkt toksisite * - Tübüler obstrüksiyon - Hücresel Toksisite 3-) Endojen biokimyasal hasar - Serbest radikaller - Antioksidan enzim aktivitesinde azalma

KMN: Patogenez

KMN: Tanı AKIN (Acut Kidney Injury Network), 2007 - Nefrotoksik olaydan (İVKM) sonra 48 saat içinde aşağıdaki kriterleden birinin olması; 1) Serum kreatinin değerinde > 0.3 mg/dl artış 2) Serum kreatinin değerinde > %50 (bazal değerinde 1.5 kat artış) 3) Son 6 saatte idrar çıkışında azalma; < 0.5 ml/kg/saat

Renal Fonksiyon Değerlendirmesi Serum Kreatinin Seviyesi; - Glomerüler Filtrasyon hızı (GFR) ölçümlerinde limitasyonları mevcut - Cinsiyet, kas kütlesi, nütrisyonel durum, yaş, ırk, ilaçlar - %50 azalmış GFR : Serum kreatinin: “Normal” olabilir İnulin Klirensi; - Altın Standart  Pratik değil.

Renal Fonksiyon Testleri *Cockcroft – Gault Denklemi CCr = (140 - yaş) x VA / (72 x SCr) CCr : Kreatinin klirensi (mL/dakika) Yaş (yıl) VA : Vücut ağırlığı (kg) SCr : Serum kreatinin düzeyi (mg/dL) (Hasta kadınsa bulunan değer 0.85 ile çarpılır) *MDRD (Modificaton of Diet in Renal Disease) Denklemi GFR (mL/min/1.73 m2) = 175 x (SCr, mg/dl)-1.154 x (yaş)-0,203 (x 0.742, eğer hasta kadınsa) (x 1.212, eğer hasta zenci ise)

KMN: Risk Faktörleri - Renal yetmezlik * - DM - Dehidratasyon - Kardiyovasküler hastalık - İleri yaş (≥75 yaş) - Multiple myelom - Hipertansiyon - Hiperürisemi - Nefrotoksik ilaçlar - Aminoglikozidler,vankomisin, NSAID) - Multipl enjeksiyonlar (<24 saat);

IVKM enjeksiyonu öncesi hangi hastalarda kreatinin düzeyi bakalım ? “Kesin endikasyon olmamakla birlikte” - > 60 yaş - Renal hastalık öyküsü; - Diyaliz,transplant, tek böbrek, RCC, renal cerrahi - Medikal tedaviyi gerektiren HT, DM - Metformin (laktik asidoz) American College of Radiology (ACR) Manual on Contrast Media,2012

Kreatinin Eşik Değeri ? * Kabul edilmiş kesin bir eşik değeri olmamakla birlikte; - Literatürde; 1,5 - 2.0 arasında değişmekte - Riskli gruplarda (DM) eşik değeri 1.5 seçilebilir. - Kreatinin eşik değerinin < 2.0 olarak seçildiği durumlarda  KMN riski oldukça düşük * Akut böbrek hasarı olan olgularda  - Serum kreatinin değeri eşik değeri olarak kriter alınamaz

KMN: Alınacak Önlemler 1-) Kontrast madde kullanımından kaçınmak; - Akut böbrek yetmezliği veya ciddi kronik böbrek hastalığı  KMN riski * Kontrastsız BT- MR veya USG - Kısa zamanda multiple dozda intravasküler kontrast madde kullanımından kaçınmak (Normal renal fonksiyonlu olgularda; kontrast maddenin vücuttan atılma süresi; 20 saat )

KMN: Alınacak Önlemler 2- Kontrast madde seçimi; Barrett ve Carlisle’nin metaanaliz çalışmalarında; - Renal yetmezliği olan olgularda; Nefrotoksisite riski; Düşük osmolar KM (DOKM) < Yüksek osmolar KM (YOKM) - Normal renal fonksiyonu olan olgularda; istatistiksel olarak fark yok - 2009 metaanaliz  isoosmolar KM ve DOKM KMN gelişme oranında fark yok

Kontrast Madde Osmolalitesi İyot Atomları Partikül I/P Osmolalite İyonik monomer 3 2 1.5 Yüksek osmolalite Non-iyonik monomer 1 Düşük İyonik dimer 6 Düşük osmolalite Non-iyonik dimer İso -osmolar

Osmolalite Osmolalite (mOsm/kg) Serum 290-300 İyonik monomer 1400-2100 Non-iyonik monomer 600 İyonik dimer 600-796 Non-iyonik dimer 300

Kontrast Madde Osmolalitesi Yüksek osmolariteli kontrast ajanlar; - Diatrizoate (Urografin) ve İoksitalamat (Telebrix) olarak iki ayrı konvansiyonel kontrast madde piyasada bulunmaktadır. - eGFR < 60ml/dk. olgularda; Yüksek osmolariteli kontrast maddeler kullanılmamalı.

KMN: Alınacak Önlemler 3-) Hidrasyon: En etkin yöntem * Ekstrasellüler volümü (ECV) en efektif artıran tedavi şekli seçilmeli; - İzotonik Solüsyonlar Tercih Edilmeli (%0.9 normal salin)  1ml/kg/saat. KKY  0.5ml/kg/saat - 6-12 saat önce – İşlem (İVKM) - 4-12 sonra - Periprosedürel IV hidrasyon  KMN riski - Hidrasyon hızı ?  Kardiyak yetmezlik ve ciddi renal yetmezlikte dikkat

KMN: Alınacak Önlemler 4-) Sodyum Bikarbonat(NaHCO3); IV - Alkalizasyon = pH’a bağlı reaktif O2 türlerinin oluşumunu azaltmak. - Meta analizlerde karşıt görüşler var. Merten’e göre; -3 ml/kg/saat (işlemden 1 saat önce ) -1 ml/kg/saat (işlemden 6 saat sonra) *Acil yapılması gereken işlemlerde hidrasyona göre daha kısa sürede etki.

KMN: Alınacak Önlemler 5-) N-Asetilsistein (600-1200 mg kapsül) ; * Uygun hidrasyon protokolünün alternatifi değil - GFR üzerinde koruyucu etkisi yok - KMN insidansını azaltmadaki rolü tartışmalı - Serum kreatinin seviyesini azaltıyor; -Kas dokusunda metabolizma artışı, -Kreatinin tübüler sekresyon artışı - Cystain-C seviyesine  etkisi yok ( Cystain C GFR için daha iyi bir “Belirteç” ) - Ucuz, yan etkisi yok.

KMN: Alınacak Önlemler 6-) Nefrotoksik ve Renal perfüzyon düşürücü ilaçların kesilmesi; - Amioglikozidler - Amfoterisin B - Vankomisin - Steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar - Diüretikler

KMN: Alınacak Önlemler 7-) Metformin Kullanımının Kesilmesi; - Oral anti-hiperglisemik ajan %90 renal yolla atılmakta (24 saat) * Laktik asidoza neden olabilir. a-) Azalmış Laktat metabolizması; -Karaciğer disfonksiyonu -Alkolizm b-) Artmış anaerobik metabolizma; -Kardiyak yetmezlik,myokardial -İskemi, sepsis

Metformin Kullanımı 1-) Multipl Komorbidite durumu varsa ve renal fonksiyonlar normal ise; - İVKM gerektiren işlem sırasında kesilerek 24 saat kullanılmamalı; - Serum kreatinin takibi gerekmeden metformine tekrar başlanabilir 2-) Renal disfonksiyon varsa; - İşlem sırasında Metformin kesilmeli. - Renal fonksiyonların takibi sonrası başlanmalı.

Renal Diyaliz Hastalarında İyotlu Kontrast Madde Kullanımı - Anürik son dönem kronik böbrek hastalığı; * Böbrekler afonksiyone  IVKM verilebilir - Oligoürik diyaliz h.  Anürik * Spekülatif - Ozmotik yük oluşturabilir  Pulmoner ödem,anasarka - Yüksek volümde kontrast madde kullanımı veya Kardiyak disfonksiyon yoksa  * Genelde acil diyalize gerek yok.

KONYAALTI PLAJI

Gadolinyum İçeren Kontrast Madde Toksisitesi Nefrojenik Sistemik Fibrozis (NSF) İnmatür kollojen matriks + Fibrosit Yüzeyel pembe plaklar, ciltte parlak görünüm ve fibrozis

NSF ile İlgili Makaleler Nephrogenic systemic fibrosis and gadolinium-based contrast media:updated ESUR Contrast Medium Safety Committee guidelines, Eur Radiol (2013)

Gadolinyum İçeren Kontrast Madde Toksisitesi - Ağır metal - Dokularda toksik etki (+) - Serbest Gadolinyum  Hepatik nekroz - RES inhibitörü Şelat kullanımı  - Dolaşımda serbest Gd olmaması ? - Şelatlara rağmen serbest Gd olabilir; “şelatların fizyokimyasal özelliklerine bağlı”

NSF Risk Faktörleri: KBH *Ciddi KBH ve son dönem KBH; - eGFR: < 30 ml/dk/1.73 m² - Gadolinyum içeren kontrast maddenin bir veya daha fazla kullanımında; NSF riski = %1-7 - NSF olgularının %12-20’si; Akut böbrek yetmezliği olan olgular (sıklıkla alt zeminde KBH mevcut) - ACR Konsensus kararı; ABH = NSF gelişimi için risk faktörü

NSF Risk Faktörleri; Kontrast Dozu - Yüksek doz Gadolinyum içeren kontrast madde kullanımı; - Tek doz - Kümülatif Doz - Kallen ve ark. yatığı çalışmada; 30 hastada - eGFR <30 ml/dak/1.73m² - Yüksek doz Gadodiamid kullanımı ; (ortalama=90 ml) *NSF insidansı: %3

Muhtemel Diğer Risk Faktörleri - Metabolik asidoz - Demir,kalsiyum,fosfat değerlerinde artış - İmmünsupresyon - Vaskülopati - Enfeksiyon - Hepatik yetmezlik-hepatorenal sendrom Yukarıdaki nedenler gerçek kofakör olarak ispatlanmamıştır.

NSF İçin Varsayılan Mekanizma Hipotezler; - Gadolinyum iyonlarının şelatlardan ayrılması (Transmetallasyon) - Renal fonksiyonları bozuk hastalarda; renal atılımının uzaması - Serbest Gadolinyum  Fosfat gibi anyonlarla birleşerek dokularda çözülmeyen çökelti oluşturması - Fibrotik reaksiyon  Fibrosit aktivasyonu

YÜKSEK RİSKLİ KONTRAST STABİLİTELERİNE GÖRE GADOLİNYUM KOMPLEKSLERİ FDA’E GÖRE KONTRAST RİSK SINIFLAMASI Avrupa ve ABD'de Gadolinyum Kullanım Trendleri İyonik (+) Gadobenate (MULTİHANCE®) Gadoxetic acid (PRIMOVIST®) ORTA RİSKLİ KONTRAST DÜŞÜK RİSKLİ KONTRAST Gadopentetate (MAGNEVİST®) Termodinamik Stabilite Gadoteric acid (DOTAREM®) Makrosiklik (+) Kinetik Stabilite Kinetik Stabilite Lineer (-) YÜKSEK RİSKLİ KONTRAST Gadodiamid (OMNİSCAN®) Gadoversetamide (OPTİMARK®) Gadolinyum içeren kontrast maddelerin kimyasal yapılarına ve stabilitelerine bakacak olursak: İyonik ve makrosiklik tek ürün DOTAREM’dir. Dotarem diğerlerine göre daha yüksek stabilite sağlamaktadır. Makrosiklik olduğu halde, Gadovist’in fizyolojik yani vücut ortamındaki (pH7,4) stabilitesi, lineer olan Magnevist ve Multihance’den bile düşüktür. Bunun sebebi Gadovist’in non iyonik, diğerlerinin İYONİK olmasıdır. NSF sabıkalı ürün Omniscan ile Gadovist’in vücut ortamındaki stabilitelerine dikkat çekicidir. 14,9 Omniscan iken Gadovist’in stabilitesi 14,7. Gadobutrol (GADOVİST®) Non- iyonik (-) 33 33

NSF Yönünden Risk Altındaki Hastalar - Diyaliz hastaları - Diyalize girmeyen ciddi KBH veya son dönem KBH; eGFR < 30 ml/dak/1.73m² - Diyalize girmeyen, eGFR = 30-40 ml/dak/1.73 m² - eGFR seviyeleri günlük değişkenlikler gösterebiliyor - Akut Böbrek Yetmezliği

NSF: Alınacak Önlemler 1-) Gadolinyum içeren kontrast madde enkjeksiyonu öncesi riskli hastaların saptanması; “Hastalara böbrek problemleri olup olmadığının sorulması” etkili bir tarama testi değildir”. Sağlıklı yöntem; Poliklinik hastalarına renal fonksiyonları bozabilecek risk faktörlerini içeren bir dizi soru listesinin sorulması.

Riskli Hasta Grubunu Bulmaya Yönelik Önerilen Soru Listesi - Renal hastalık öyküsü; - Diyaliz -Transplant -Tek böbrek - Renal operasyon - Renal Ca - Medikal tedavi gerektiren HT - DM öyküsü

Kronik Böbrek Hastalığı (KBH) Evrelerine Göre GFR KBH : GFR azalmış olsun veya olmasın, böbreğin 3 ay veya daha uzun bir süreden beri var olan yapısal veya fonksiyonel anormalliği olarak tanımlanır. Evre Tanım GFR (mL/dakika/1.73 m²) 1 Normal veya yüksek GFR ile birlikte böbrek hasarı > 90 2 Hafif düşük GFR ile birlikte böbrek hasarı 60-89 3 Orta derecede düşük GFR 30-59 4 Ciddi düşük GFR 15-29 5 Son dönem Böbrek yetersizliği < 15

Risk Faktörü olan Poliklinik Hastalarında Yeni GFR Ne Zaman Bakılmalı? Önceki GFR MRG öncesi Yeni GFR (ml/dak/1.73m²) Son Bakılma Ne Zaman >60 > 6 ay 6 hafta içinde >60 <6 ay(stabil) Gerek yok >60 <6 ay(unstabil) 2 hafta içinde 30-59 > 2 hafta 2 hafta içinde <30 > 1 hafta 1 hafta içinde Yatan Hasta için  Kontrastlı İşlemden 2 gün önce

NSF; Önlemler 2D Gradient TOF, Nativ HASTE (Siemens) 2-) Alternatif Görüntüleme; Kontrastsız incelemeler 2D Gradient TOF, Nativ HASTE (Siemens) Juluru K et al. Radiographics 2009;29:9-22

Son-Dönem Böbrek Yetmezliği; Kronik Diyaliz Hastası - Rezidüel renal fonksiyonu olmayan anürik hastada; * BT (iyotlu kontrast madde), MRG’ye tercih edilmeli - Yüksek riskli MR kontrast ajanlar: Kontraendike - Mümkün olan en az doz kullanılmalı - Kontrastlı tetkikten hemen sonra; Hemodiyaliz (Multiple seanslar) Peritoneal diyaliz  NSF risk azaltımı düşük

Kronik Diyaliz Hastası Olmayan Evre 4-5 KBH; GFR < 30 ml/dak/1.73m² Problem: 1-) İyotlu KM = Renal fonksiyonların daha da bozulması 2-) MR kontrast ajan: NSF - Gadolinyumlu kontrast madde kullanımı hayati önem taşımıyorsa verilmemeli - Yüksek riskli MR kontrast ajanlar: Kontraendike - Orta ve düşük riskli kontrast ajanlar: Minimum doz + iki enjeksiyon arası en az 7 gün olmalı

GFR’si 30-59ml/dak./1.73 m² Olan Hastalar - GFR > 30 ml/dak/1.73m²  NSF nadir - GFR günlük değişiklikler gösterebilir. *GFR <40 ml/dak/1.73 m² olan hastalarda da riskli gruptaki gibi önlemler alınmalı. *GFR= 40-59/ml/dak/1.73m²  önleme gerek yok

Referanslar

SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER…. OLYMPOS