IMMUN YANIT HASTALIKLARI

İmmün reaksiyonlar, konakta hücre hasarı ve hastalığa neden olabilir. Aşırı- duyarlılık yanıtları konakta hasara yol açan uygun olamayan immün yanıtlardır. Aşırı- duyarlılık hastalıkları, hastalığı üreten antijenlere ve etki mekanizmalarına göre sınıflandırılır. Antikor aracılı erken aşırı- duyarlılık genellikle allerji olarak adlandırılır. Hücre aracılı reaksiyonlar ise geciken tip aşırı duyarlılık şeklinde hastalık oluşturur. Otoimmün hastalıklar ise kendi antijenlerine karşı oluşturulur.

Type of hypersensitivity Pathologic immune mechanisms Mechanisms of tissue injury and disease Immediate hypersensitivity: Type I IgE antibody Mast cells and their mediators (vasoactive amines, lipid mediators, cytokines) Antibody mediated: Type II IgM, IgG antibodies against cell surface or extracellular matrix antigens Opsonization and phagocytosis of cells Complement- and Fc receptor-mediated recruitment and activation of leukocytes (neutrophils, macrophages) Abnormalities in cellular functions, e.g., hormone receptor signaling Immune complex mediated: Type III Immune complexes of circulating antigens and IgM or IgG antibodies Complement- and Fc receptor-mediated recruitment and activation of leukocytes T cell mediated: Type IV 1. CD4+ T cells (delayed-type hypersensitivity) 2. CD8+ CTLs (T cell-mediated cytolysis) 1. Macrophage activation, cytokine-mediated inflammation 2. Direct target cell killing, cytokine-mediated inflammation 3

ERKEN TİP AŞIRI DUYARLILIK ( TİP I AŞIRI-DUYARLILIK) Erken aşırı duyarlılık veya tip I aşırı duyarlılık, IgE antikoruyla kaplı mast hücrelerinden vazoaktif ürünlerin salınımı aracılığıyla olur. Genellikle allerji denilen erken tip aşırı duyarlılık reaksiyonları antijene maruz kaldıktan sonraki dakikalar içinde oluşur. Kişiye ve antijene bağlı olarak, erken aşırı duyarlılık reaksiyonları çok hafif olabilir veya ya da anafilaksi olarak bilinen bir durum olan son derece şiddetli, yaşamı tehdit eden reaksiyonlara da yol açabilir. Tip I aşırı duyarlılığa neden olan antijenler allerjen olarak adlandırılır.

Erken Aşırı Duyarlılık Allerjenleri Polenler ve fungal sporlar (saman nezlesi) Böcek zehirleri (arı sokması) Bazı gıdalar Hayvan kepeği (dander) Ev tozundaki akarlar

Mast hücreleri, tüm vücut boyunca kılcal damarlara komşu olan bağ dokuyla bağlantılı hareketsiz gronülositlerdir. İmmünize edici allerjene sonradan maruz kalındığında mast hücresine bağlı olan IgE molekülleri antijene bağlanır. İki veya daha fazla IgE antikorunun bir antijenle çapraz bağlanması, mast hücrelerinden çeşitli çözünür allerjik aracı madde salınımını tetikler. Bu işleme degranülasyon adı verilir.

Bu aracı maddeler antijene maruz kalındıktan sonraki dakikalar içinde allerjik semptomlara neden olur. Bu septomlar; Damar genişlemesi, Bronşiyal ödemle oluşan şiddetli solunum güçlüğü, Kızarmış deri, Mukus üretimi, Hapşırma, Kaşıntılı ve sulu gözler şeklinde olabilir.

GECİKEN TİP AŞIRI DUYARLILIK (TİP IV AŞIRI DUYARLILIK) Tip IV aşırı duyarlılık, hücre aracılı aşırı duyarlılık olup yangısal hücrelerce üretilen yangı oluşumuyla doku hasarına yola açma özelliğine sahiptir. IV tip aşırı duyarlılık, diğerlerinden farklı olarak, antikorların aracılığıyla olmayıp, T hücreleri aracılığıyla oluşur. Antijenlerin duyarlı T hücreleriyle temasa gelmeleriyle sitokinler salgılanır. Bu sitokinler içinde makrofaj göçünü inhibe eden ve lezyon yerinde tutan ve aktive edenler etkili olurlar. Yanıt gecikmiştir; yani antijenle temasdan saatler, günler sonra başlar ve çoğunlukla günlerce sürer.

Tipik antijenler bazı mikroorganizmaları, birkaç kendi antijenlerini ve deriye kovalent bağlanıp, yeni antijenler ortaya çıkaran çeşitli kimyasalları içerir. Bu yeni oluşturulan antijenlere karşı aşırı duyarlılığa kontakt dermatiti denir ve zehirli sarmaşık, mücevherat, kozmetikler, lateks ve diğer kimyasallara karşı deride reaksiyonlar oluşturmaktadır. Temastan birkaç saat sonra deride kaşınma ve kızarıklık olur. Bunlar yangısal yanıtın göstergeleridir. Bazı mikrobiyal enfeksiyonlar geciken tip aşırı duyarlılığa neden olur. Bunlar; tüberküloz, leprozis, brusellozis, psittakiyoz, kabakulak ve koksidiyomikozis, histoplazmozis ve blastomikozisdir.

13

OTOİMMÜN HASTALIKLAR (TİP II ve III AŞIRI DUYARLILIK) Kendi antijenleri ile reaksiyona eğilimli T ve B hücreleri normalde lenfosit olgunlaşması işlemi esnasında elimine edilir. Buna karşın bazı bireylerde T ve B lenfositleri kendi proteinlerine karşı immün reaksiyonları üretmek için aktive edilmekte ve otoimmün hastalıklara yol açmaktadır.

A) Tip II Aşırı Duyarlılık (Sitotoksik Aşırı Duyarlılık) Özellikle IgG ve IgM sınıfı antikorlar tarafından oluşturulur. Bu reaksiyonlar yüzey zarlarında özgül antijen taşıyan hücrelerde ortaya çıkar. Hedef hücreye bağlanmış, IgG ve IgM türü antikorlar, komplemanı klasik yoldan aktive ederek, iki yönden hücreye zarar verir. Komplemanı C1q’dan C9’a kadar aktive ederek, hedef hücre erimesini sağlar. Kompleman aktivasyonunda hedef hücre yüzeyinde C3b ve C3d parçalarının depolanması ve bunlara karşı reseptörü olan, nötrofil, makrofaj ve eozinofillerin bağlanmasında etkili olurlar.

Tip II aşırı duyarlılık hastalıklarını şu şekilde sıralayabiliriz: Kan transfüzyonu, Rh uyuşmazlığı, Good pasture, Pemfigus vulgaris, Myastenia Gravis, Akut Romatizmal Ateş, Lambert-Eaton, Mycoplasma enfeksiyonları

B) Tip III Aşırı Duyarlılık ( Immün Karma Aşırı Duyarlılığı) Buradaki esas, kanda oluşan antijen-antikor bileşiklerinin dokulara yapışması, kompleman aktivasyonu, trombositlerin lökositlerin enzimatik etkisiyle dokuların zarar görmesidir. Organizmada immün kompleksler her zaman belli düzeyde oluşmakta, RES ile sürekli ortadan kaldırılmaktadır. Çok miktarda veya sık sık verilen antijenlerle dolaşımda uzun süre kalan immünkompleksler kolayca temizlenemezler ve organlarda, dokularda depolanırlar.

III tip aşırı duyarlılık hastalıkları şunlardır: Genelde arter duvarlarında, böbrek glomerüllerinde, eklem sıvılarında depolanırlar. Vaskülit, nefrit, arthrit denilen patolojiler oluştururlar. III tip aşırı duyarlılık hastalıkları şunlardır: Arthus, Serum Hastalığı, Çiftci Akciğeri, Romatoid Arthrit, SLE (Sistemik lupus eritematoziz), Skleroderma, Hepatititin eklem belirtileri, Endokarditteki damar dışı lezyonlar

Sistemik lupus eritematozus Romatoid Artrit

SÜPER ANTİJENLER

Çoğu toksinler, konak hücreyle doğrudan etkileşerek doku hasarına neden olurlar. Örneğin; endotoksinler çeşitli hücre tipleriyle doğrudan etkileşip endojen pirojenlerin ve diğer çözücü moleküllerin salınımına ve ateş ile genel yangıya yol açmaktadır. Çoğu ekzotoksinler de hücre hasarına neden olmak için hücreler ile doğrudan etkileşir. Buna karşın bazı ekzotoksinler, süper antijenler, yoğun konak doku hasarı oluşturmak için yeni bir immun mekanizmayı kullanarak konak hücrelerde dolaylı etki yapar.

Süper Antijenler… En güçlü T hücre mitojenidirler. Şimdiye kadar tanımlanan immunojenlerden çok daha az yoğunlukta bile (pikomolar düzeyde) T hücrelerini uyarabilme yeteneğine sahip bakteriyal ve viral proteinlerdir. Antijen işleyen hücrelerce hiç işlenmeden yardımcı T lenfositlerini uyarabilirler. Süperantijenlerin çoğu bakterilere ait ekzotoksin molekülleridir ve bunlar en güçlü antijen olarak kabul edilir.

Süper Antijenlerin Sunulması Süper antijenlerin işlenmesi yapılarının hatta özelliklerinin kaybolmasına neden olur. Bakteriyel süperantijenler yardımcı T lenfositlerini uyararak aşırı sitokin sentezine neden olur ve konakta sistemik toksik etki oluşur, spesifik bağışıklık baskılanır.

2. Konağın kendi epitopları ile çapraz reaksiyon-otoimmunite Süperantijenlerin etki mekanizmaları: 1. T hücre aktivasyonu-aşırı sitokin  salınımı  (TNF-, IFN-, IL2, IL4, IL10) 2. Konağın kendi epitopları ile çapraz  reaksiyon-otoimmunite 3. Yetersiz uyarı sonucu tolerans veya  apoptoz

Süperantijen Kaynakları: S. aureus S. pyogenes Pirojenik toksinler Mikoplazmalar (M. arthritidis) Retroviruslar Gram pozitif koklardan salınan ekzotoksinler Enterotoksinler Toksik şok sendrom toksini-1

Bazı hastalıklar süper antijenlere dayandırılabilir Bazı hastalıklar süper antijenlere dayandırılabilir. Kayda değer süper antijen hastalıkları, Staphylococcus aureus gıda zehirlenmesinin içermekte ve ateş, kusma, diyareyle karakterize edilen, stafilokokkal enterotoksinleri gibi etki eden çeşitli süper antijenlerden birisiyle oluşturulmaktadır. Staphylococcus aureus, toksik şok sendromundan sorumlu süper antijeni de üretir. Streptococcus pyogenes, kızıldan sorumlu süper antijen olan, eritrojenik toksini uyarır. Kompleman aktivasyonu, koaglütinasyon hipotansiyon ve şoka neden olur.

Süperantijenler-Sistemik hastalıklar: Toksik şok sendromu Kawasaki sendromu Romatoid artrit, Sjögren sendromu Lenfoproliferatif hastalıklar- derinin T hücreli lenfoması, B hücreli lenfoma Süperantijenler- Deri hastalıkları Psoriasis Atopik dermatit Akut guttat psoriasis

KAWASAKİ HASTALIĞI Genetik olarak duyarlı kişilerde süper antijenlerin tetiklediği bir immün yanıt hastalığı olarak bilinmektedir. Özellikle 5 yaşın altındaki çocuklarda döküntü ve ateşle giden ve koroner arterler dahil orta büyüklükte arterlerde vaskulite neden olabilen bir hastalıktır. Bulaşıcı değildir, ancak bazı bakteri toksinlerinin patogenezde super antijen rolü oynadığı tahmin edilmektedir.

TOKSİK ŞOK SENDROMU Toksik Şok Sendromu Stafilokokkus aureus adı verilen bir bakterinin salgıladığı toksinler tarafından meydana getirilen, hayatı tehdit edebilecek boyutlara ulaşabilecek ciddi bir enfeksiyondur. Bir çeşit kan zehirlenmesi olarak kabul edilebilir. S.Aureus pekçok insanın cilt, burun, dirsek, vajina gibi bölgelerinde normalde bulunan bir bakteridir. Özellikle cilt enfeksiyonlarındaki en önemli patojen olan bakteri, çok nadir durumlarda ürettiği toksin (zehir) ile toksik şok sendromuna yol açabilir.