Antidepresan tedavisinin “PÜF” NOKTALARI Doç. Dr. Fisun Akdeniz EÜTF Psikiyatri

Ege Üniversitesi, Psikiyatri Anabilim dalı Affektif Hastalıklar Birimi

Antidepresanlar SSRİ: es-sitalopram, sitalopram, sertralin, paroksetin, fluoksetin, fluvoksamin NARİ: reboksetin RİMA: moklobemid SNRİ: venlafaksin NSRİ: milnacipran NASSA: mirtazapin TSA: imipramin, amitriptilin, klomipramin

Major depresif bozukluk sağaltım stratejileri İlk basamak: antidepresan monoterapisi Akut sağaltım evresi: 6-8 hafta Amaç: remisyon (iyileşme) Yakınmaları izle İdame sağaltım evresi: 16-20 hafta (remisyondan sonra) Amaç: iyileşmeyi korumak Amaç: alevlenmeyi önlemek

Tam iyileşme

başvuranların %20’sinde ilk tanı ruhsal bir bozukluktur. Sağlık hizmetlerine başvuranların %20’sinde ilk tanı ruhsal bir bozukluktur. Bunların %80’i de depresif ya da anksiyete bozukluğudur.

Tarama ve saptama Daha önceden depresyon geçirmiş olanlar Yeti yitimi ile seyreden bedensel hastalığı olanlar Başka ruhsal yakınmaları olanlar (örneğin demans ya da anksiyete)

karamsarlık isteksizlik uykusuzluk intihar yorgunluk iştahsızlık kararsızlık suçluluk duygusu durgunluk kilo kaybı intihar unutkanlık isteksizlik bitkinlik huzursuzluk

Depresif duygudurumdan yakınma nadir “Anksiyete” daha sık ve şiddetli Bedensel yakınma olarak ifade edilmekte (AĞRI ve YORGUNLUK gibi) “Unutkanlık” yanlış tanı/tanınmamaya yol açabilmekte

Depresyon tanısı konulduğunda İntihar düşünce ya da planları Tekrarlayan depresyon öyküsü Gebelik ya da emzirme planları Psikotik bulgu varlığı Çok kötü, değersiz biri olduğu Suçlu olduğu Dünyadaki ya da yakın çevredeki kötülüklerden sorumlu olduğu Cezalandırıldığı sorgulanmalı, saptanırsa psikiyatriye sevk edilmelidir.

Antidepresan kullanımında gerçek yaşamda ne olur? Herhangi bir antidepresan ilaç depresif yakınmaları sağaltabilir; ancak tüm yakınmaları değil… İlk başlanan antidepresana yanıt: %60-70 2 aylık tedavi sonrası sıklıkla rezidüel semptomlar kalır. Ne kadar sıklıkla? %32 rezidüel belirti yok %68 rezidüel belirti(ler) Paykel ve ark 1995; Nirenberg ve ark 1999

Kalıntı belirtiler Uyku bozukluğu Yorgunluk Somatik yakınmalar Anksiyete Çaresizlik-umutsuzluk Relaps olasılığı 3 kat daha sık....

Bütün bu bilgilerin ışığında ideal sağaltım nasıl düzenlenmeli?

Antidepresan ilaç seçimi ölçütleri Güvenilirliği Akut terapötik indeksi İlaç-ilaç etkileşimi Uzun süreli güvenirliği Tolerabilitesi Akut Uzun süreli Etkinliği Maliyeti Kullanım kolaylığı tek doz titrasyon

Doktorlar nasıl ilaç seçimi yapıyor? Yan etkiler Depresyona eşlik eden başka bir ruhsal hastalığın varlığı Semptomlara göre Daha önceki tedavi öyküsü Daha önce kullanılan ilaca yanıt/yanıtsızlık Zimmelman ve ark 2004

Antidepresan ilacın etkisinin başlaması “Latent dönem” ya da “etki başlamasının gecikmesi” Süre: 2-4 hafta

Antidepresan ilacın etkisinin başlaması Yanıt süresini etkileyen etmenler: Depresyon alt tipi Hastalığın şiddeti Sağaltım başlayınca kadar geçen süre AD uygulamalarına verilen yanıt Depresyon şiddetini değerlendirmek için kullanılan ölçek Yanıt tanımı

Yanıt (yeterli yanıt) için ne kadar bekleyeceğiz? Yanıt tanımı: Minimal yanıt Kısmi yanıt Tam yanıt Bekleme süresi: 4-8 hafta 6 hafta 8-12 hafta

İlk başlanan AD yeterli yanıt yoksa ya da minimal yanıt varsa 4. haftanın sonuna kadar hiç bir iyileşme belirtisi yoksa: bir sonraki basamağa geç! Eğer minimal düzelme varsa: 6. haftanın sonuna kadar bekle! Quitkin ve ark 1996 4-6 haftada yanıt yoksa zaten %75-90’ı 8. hafta sonunda da yanıt vermeyecek. Nierenberg ve ark 2000

Antidepresan tdv. Güçlendirme Değiştirme Ekleme

2. seçenek ne olmalı? Doz artırma AD değiştirme Başka bir psikotrop ile güçlendirme yapma Başka bir AD ekleme

2. Seçeneğe karar verirken: Hasta ve klinisyenin kararı Monoterapi mi polifarmasi mi? Öyküde: yanıt/yanıtsızlık Kısmi yanıtı kaybetme/kaybetmeme kararı

SORU: Değiştirme kararı alınca İkinci AD olarak hangisini seçmeli? Aynı gruptan başka bir AD Başka bir gruptan bir AD Birinci ilacın hangi gruptan olduğuna göre değişir

1. Seçenek TSA ise ve yanıt yoksa: 2. seçenek olarak başka bir TSA seçerseniz, yanıt verme olasılığı: %30 SSRİ seçerseniz: %40-50 Dual etkililer: Milnacipran ve venlafaksin (duloksetin), % bilinmiyor

1. Seçenek SSRİ ise ve yanıt yoksa: 2. seçenek olarak başka bir SSRİ seçerseniz, yanıt verme olasılığı: %40-60 İlk seçilen SSRİ’yı tolere edemediyse, dene TSA / Dual etkili (Milnacipran/VNF): yanıt olasılığı yüksek Bupropion: veri yok ama ABD’de sık seçilen bir AD

2. seçenek ne olmalı? Başka bir psikotrop ile güçlendirme yap Başka bir AD ekle

2. seçenek ne olmalı? Başka bir psikotrop ile güçlendirme yap Lityum Tiroid hormonu Buspiron Antipsikotikler Üreme hormonları Psikostimulanlar

2. seçenek ne olmalı? AD + AD ekleme SSRİ + reboksetin SSRİ + trisiklik (DİKKAT) SSRİ + dual etkili Dual etkili + mirtazapin Dual etkili + reboksetin

Güçlendirme/kalkındırma sağaltımları Etkinliğinin başlaması 2 günden – 3-4 hafta Remisyon ile beraber 6-9 ay kullanım Öncelikle güçlendirme/kalkındırma-kombinasyon ilacını azaltarak kes, sonra diğerini....

Ne seçersen seç AMAÇ hastaya ilacı uygun dozda uygun süre kullandırmak Antidepresan seçerken: Hasta uyumunu artırmak için titrasyon İlk antidepresanı seçerken maliyeti ve uzun süreli yan etkileri de düşün Her ilacın bir de kesilme süreci var... kesilme veya geri çekilme belirtileri

AD bağlı kesilme sendromunun süresi En az 1(?) - 4 haftalık AD kullanımı sonrası 1-3 günde ortaya çıkar En erken: venlafaksin (12 saat içinde), paroksetin ve TSA Ortalama 2 haftada kaybolur

SSRİ ve VFN bağlı kesilme belirtileri SOMATİK Denge kaybı GİS yakınmaları Grip benzeri tablo Duysal bozukluklar Uyku bozuklukları PSİKOLOJİK Çekirdek: anksiyete, ajitasyon, ağlama nöbetleri, irritabilite Depersonalizasyon, konsantrasyon güçlüğü, konfüzyon, bellek bozukluğu

Antidepresanların emilimi Açlık ya da tokluk fark eder mi ? Fark edenler: nefazadon-trazadon (yiyecek ile emilimi yavaşlar, emilen ilaç artar, yavaş doruğa ulaşır) sertralin-paroksetin ? (yiyecek ile emilimi artar-hızlı doruğa ulaşma) Fark etmeyenler: diğerleri (aç-tok fark etmez!)

Doz-plazma ilaç düzeyi bağlantısı Lineer farmakokinetiği olanlar TSA – Venlafaksin - Reboksetin Non-lineer farmakokinetiği olanlar Es-sitalopram – Sitalopram - Fluoksetin – Paroksetin – Fluvoksamin - Trazadon

İlaç etkileşimleri Farmakodinamik etkileşimler Farmakokinetik etkileşimler - Proteine bağlanma - Sitokrom P450 enzim sistemleri

Hepatosit-endoplazmik retikulum Sindirim sistemi Dolaşım sistemi ilaç Değişmemiş ilaç CYP450 Biyotransforme olmuş ilaç Hepatosit-endoplazmik retikulum

CYP450 enzim sistemleri 3A4 1A2 2D6 2C9 2C19 1 = aile A = altgrup 1 = gen ürünü

CYP1A2 Fluvoksamin* SUBSTRATLARI İmipramin Klomipramin Amitriptilin Kafein Klozapin Teofilin Propranolol ÖZELLİKLERİ Kimi prokarsinojenleri aktive eder CYP1A2 İNDÜKTÖRLERİ Sigara* Kömürde pişmiş yiyecekler Lahana İNHİBİTÖRLERİ Fluvoksamin* Simetidin

Sigara ve AD etkileşimi CYP1A2 indüktörü Uzun süreli sigara kullanımı (+) Sigara kesince etkisi ?

SUBSTRATLARI NSAID Fenitoin Warfarin* İNHİBİTÖRLERİ Flukonazol CYP2C9

CYP2C19 SUBSTRATLARI Amitriptilin İNHİBİTÖRLERİ Fluvoksamin Sitalopram İmipramin Klomipramin Moklobemid Diazepam Omeprazol İNHİBİTÖRLERİ Fluvoksamin Fluoksetin Moklobemid Ketokonazol CYP2C19 ÖZELLİKLERİ Genetik polimorfizm Otozomal res. geçiş %20 Japonda* “yavaş metabolizer”

CYP2D6 SUBSTRATLARI TSA İNHİBİTÖRLERİ Fluoksetin Venlafaksin Trazadon Mianserin Antiaritmikler Antipsikotikler Beta-bloker Kodein İNHİBİTÖRLERİ Fluoksetin Paroksetin sekonder TSA Quinidin CYP2D6 ÖZELLİKLERİ En çok çalışılan Genetik polimorfizm Otozomal res. geçiş TSA-SSRI etkileşimi*

CYP3A4 SUBSTRATLARI TSA Sertralin Benzo.lar* Karbamazepin Ca kanal blokerleri Terfenadin Steroidler İNHİBİTÖRLERİ Nefazadon Fluvoksamin Fluoksetin Sertralin Paroksetin Greyfrut CYP3A4 ÖZELLİKLERİ CYP450’nin %60’ı TSA-SSRI İNDÜKTÖRLERİ Karbamazepin* Rifampisin

Greyfrut ve AD etkileşimi “Furokoumarin” CYP3A4 inhibitörü SSRİ ile etkileşim (+) Beyaz > kırmızı Meyvesinde daha fazla Etkisi 24 saat

Alkol ile beraber antidepresan ilaçlar alınabilir mi? SORU Alkol ile beraber antidepresan ilaçlar alınabilir mi?

TSA ile birlikte alkol alımı Trifazik etki: 1. Alkol bağımlısı olmayanda: ilk geçiş metabolizma etkilemesi sonucu sistemik dolaşıma 2-3 kat fazla geçiş 2. Subkronik kullanımda: hepatik izoenzimleri indükler, ilk geçiş metabolizmayı artırır. 3. Kronik alkol kullanımı olanda: siroz vs. ile ilk geçiş metabolizması yavaşlar.

Antidepresanlar intihara yol açar mı?

Antidepresanlar intihara yol açar mı? 30 yaş altı ilk bir haftada dikkat Akatizi, intihar düşüncesi, anksiyete ve ajitasyon artışını sorgula Tedavi başlamadan önce intihar düşüncesi olanlara ilacı özel olarak seç

İlerleyen yaşın etkileri

Yaşlılarda risk olan hastalıklar Demans Diğer nörodejeneratif hastalıklar (sağ lezyon) Parkinson hastalığı Kardiyak hastalıklar (MI ve by-pass ameliyatı) Endokrin hastalıklar (DM, hipotiroidi) Kanserler (özellikle pankreas ve ac küçük hücreli) Ağrı Fiziksel kısıtlılıklar Duyu kaybı (özellikle işitme)

Yaşlı depresyonu: Klinik belirtiler Anksiyete: kaygı ve panik Somatik yakınmalar: somatizasyon ya da var olan bedensel belirtileri abartma, evhamlılık, halsizlik, ağrı Bilişsel bozukluklar (subjektif bellek sorunları) Apati ve motivasyon kaybı İnsomni Psikotik belirtiler: yakınları ile ilgili endişeler, hipokondriyak uğraşlar

Yaşlılarda antidepresan ilaç seçerken Yaşa bağlı farmakokinetik değişiklikleri akılda tut (küçük doz başla ve yavaş yükselt) Depresyon tipine göre ilaç seç Daha önce kullandığı AD varsa… Tolerabilite Güvenirlik Olası yan etkiler İlaç etkileşimleri Kompliyans sorunu Ek fiziksel hastalıklar

Yaşlılarda antidepresan ilaç seçerken Trisiklik antidepresan ilaçlar ilk basamakta önerilmez. Neden ? Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörleri: ilk basamakta önerilen ilaç grubu, sitokrom P 450 enzim metabolizması ve ilaç etkileşimleri, günde tek doz kullanım kolaylığı Dual etkililer: Yüksek dozda hipertansiyona dikkat (KARDİYOTOKSİK) Geri çekilme belirtileri

Tedavi ilkeleri Önce tanı - sonra tedavi “Ağlayan” hasta “Huysuz” hasta “Uyumsuz” hastada depresyon yoksa antidepresan yararsızdır İlaç seçiminde yan etkiler ve ilaç etkileşimi önemli

Püf noktalar AD beklenti : neden başladın? Kompliyans: uygun doz, uygun süre Tedavi süresi (en az 1 yıl) Hastayı “hastalık” ve “ilaç” konusunda bilgilendir İlaç etkileşimleri İlacı kesme ve geri çekilme belirtileri Kadın hasta ise gebelik ile ilgili bilgilendirme