UTEROTONİKLER Dr. Berrin Günaydın Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Teşekkür+Bu konudaki bilgileri sizlerle paylaşmak istiyorum. Dr. Berrin Günaydın Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı ANKARA

AKIŞ 1 Oksitosin Ergot türevleri Prostaglandinler (E1, F2α, E2) 2 3

Endojen oksitosin arka hipofizde yapılan 9 amino asitli bir polipeptid

Oksitosin Tarihçe Sir Henry Dale keşfetmiş 1 Oksitosin Uterus atonisinin önlemesi ve tedavisinde ilk seçenek Tarihçe Sir Henry Dale keşfetmiş 1953’te ilk Du Vigneaud sentezlemiş Etki mekanizması Uterus miyosit yüzeyindeki G-proteinlerine bağlanarak PLC aracılı 1,2 DAG ve 1,4,5 İP3 oluşturulmasıyla artan hücre içi Ca kalmodüline bağlanıp MLCK (uterus düz kasının kasılmasından sorumlu) aktive eder

Oksitosin İngiltere’de 1997-99 10 İÜ İV bolus oksitosin sonrası 2 anne ölümü bildirilmiş Böylece doz 5 İÜ’ye düşürülmesine rağmen hipotansiyon taşikardi serbest su klirensinde azalma periferik flushing bulantı-kusma miyokard iskemi belirtileri

Oksitosin BlackBoxRx.com FDA uyarı koymuş Institute for Safe Medical Practice (ISMP) ise kısa bir süre önce “high alert medication” listesine eklemiş BlackBoxRx.com Dozaj formuna spesifik olabileceğini biliyor muydunuz?

Oksitosin 1.seçenek ilaç Sezaryende uterus tonusunun sağlanmasında Postpartum kan kaybının azaltılmasında Yol İntravenöz (İV) Bolus Doz ED90=2.99 İÜ (eylemde gebe, non-elektif) ED90=0.35 İÜ (eylemde olmayan elektif sezaryende) Elektif sezaryende (eylemde olmayan gebede) 5 İÜ oksitosinle tavan etkisi gözlenmiş Carvalho et al. Obstet Gynecol 2004 Sarna et al. Anesth Analg 1997

Oksitosin Bolus İnfüzyon Elektif sezaryende www.rcog.org.uk Kılavuz no 52, 2009 uterus atonisine bağlı postpartum hemorajilerde 40 İÜ/500 mL kristalloid 125 mL/st Sequential allocation doz araştırması-Lojistik regresyon ED90:0.35 İÜ (0.18-052) Carvalho et al. Obstet Gynecol 2004 Çift kör randomize plasebo kontrollü araştırma-Lojistik regresyon 4 doz (0.5, 1, 3 ve 5 İÜ) 0.5- 3 İÜ ile 2 dk’da efektif uterus tonusu Butwick et al.BJA2010 Labour arrest nedeniyle sezaryen gereken gebelerde Oksitosin 20 İÜ/1 L RL ile Oksitosin+0.25 mg ergometrin maleat FARK YOK Balki et al 2006

Oksitosin uygulamasında dikkat edilecek noktalar Başlangıç dozu < 5 İÜ Hızlı İV bolus verilmemesi Hızlı başlangıç infüzyon + yavaş idame infüzyonla Serum fizyolojik veya Ringer laktat ile verilmesi Hipotonik sıvıyla verilmemesi yoksa dilüsyonel hiponatremiyle sonuçlanır Efektif uterus kontraksiyonları yoksa farklı yollarla etkili diğer uterotoniklerin düşünülmesi Tsen .IJOA 2010

3’ler kuralına göre sezaryenlerde oksitosin uygulama protokolü 3 İÜ iv yükleme dozu (15 saniyeden daha hızlı verilmez) 3 dk bir değerlendirilir, eğer yetersizse 3 İÜ iv daha verilir 3 kez oksitosin verilir (başlangıç yükleme + 2 kez daha) 3 İÜ oksitosin idame dozu (3 İÜ/L , 100 mL/st hızında) 3Famakolojik seçenek düşünülür halen uterus tonusu yetersizse (örneğin; ergonovin, karboprost, misoprostol) Tsen . Oxytocin protocols during cesarean delivery: time to acknowlege the risk/benefit ratio?IJOA 2010

Eksojen sentetik oksitosin Postuitrin Fort® İ.E.ULAGAY (5 İÜ/mL 3 ampul) Pitocin/Sintocinon

Oksitosinin Yan (advers) Etkileri Maternal -Aritmi -Hipotansiyon -Taşikardi -Miyokard iskemisi -Bulantı-kusma -Başağrısı -Uterus hiperstimülasyonu -Vazopressine yapısal benzerliği nedeniyle yüksek dozlarda nadiren su retansiyonu, hiponatremi, nöbet, koma Fetal Kontraksiyon sıklığına bağlı SaO2’de azalma Neonatal Nöbet Hiperbilirübinemi Retina kanaması Tsen IJOA 2010 Dyer et al Curr Opin Anesthesiol 2011

Kardiyovasküler yan etkiler C/S’de oksitosinden sonra en sık gözlenen yan etkiler Hipotansiyon ve taşikardi (doz bağımlı) Koroner vazokonstriksiyon - miyokard iskemisi (ST segment değişikliği) Spinal anestezi ile yapılan elektif sezaryenlerde Vektör kardiyografi / Holter monitörizasyonuyla 10 İÜ İV bolus oksitosinle ST depresyonu Svanstorm et al. BJA 2008 Jonsson et al.BJOG 2010

Literatürden yeni bulgular… In vitro ve in vivo araştırmalarda önceden uygulanan oksitosinle uterus kasında oksitosin reseptör desensitizasyonu Balki et al. Reprod Sci 2010 Grotegut et al. Obstet Gynecol 2011 Travay indüksiyonunda yüksek doz oksitosine rağmen gözlenen fazla kanama; sinyal iletiminde azalma sonucu oksitosin reseptörlerinde zaman ve konsantrasyon bağımlı desensitizasyondan kaynaklanır Postpartum yüksek doz oksitosin de akut reseptör desensitizasyonu yaparak ek oksitosine yanıtsızlık

Literatürden yeni bulgular… Şiddetli preeklampside spinal anestezi ile yapılan C/S’de İV bolus 5 İÜ oksitosin sonrası LiDCOplus monitörle hipotansiyon-taşikardi, SVR’de azalmaya bağlı kardiyak debide azalma Langesaeter et al. Haemodynamic effects of oxytocin in women with sever preeclampsia IJOA 2011

Carbetocin – sentetik oksitosin analoğu Oksitosinin in vivo yarı ömrü 10-15 dk Karbetosinin ise 4-10 kat uzun İV 8-30 µg ve İM 10-70 µg sonrası tetanik uterus kontraksiyonları başlar ve ritmik kontraksiyonlar sırasıyla 60 ve 120 dk sürer Sezaryende önerilen doz İM 100 µg Vajinal doğumda maksimum tolere edilen doz 200 µg Yan etkiler oksitosine benzer Preeklampside kontrendike

Ergonovin 2 Endikasyon Uterus atonisinin önlenmesi ve tedavisinde oksitosine BİRLİKTE ergometrin ilk seçenek kabul edilir Dirençli atonilerde bile hızla tetanik uterus kontraksiyonu yapabileceğinden kullanımı “postpartum” ile sınırlı 7th report of the Confidential Enquiries into Maternal Deaths in UK. 2007

Metil-Ergonovin Metiler®, ADEKA, 0.2 mg/mL ampul Yol İM kullanılır Bolus İV ÖNERİLMEZ Sadece hayatı tehdit eden hemorajide 0.2 mg/250 mL sıvı içinde infüzyonla

Ergonovin Uterotonik Etki mekanizması α-adrenerjik aracılı Etki 2-3 saat sürer Yan etkiler Diğer ergot alkaloidlerinden daha az kardiyotoksik olmasına rağmen vazokonstriksiyon- şiddetli hipertansiyon (kan basıncı ve EKG yakın takipi önerilir) pulmoner arter basıncında artma pulmoner ödem yapabilir Bulantı ve kusma sık

Göreceli Kontrendikasyonları Hipertansiyon Preeklampsi Periferik vasküler hastalık İskemik kalp hastalığı

Prostaglandinler PGF2α - Karboprost PGE1 – Misoprostol 3 Prostaglandinler PGF2α - Karboprost PGE1 – Misoprostol PGE2 - Dinoproston

15-Metil PG F2α (Karboprost, Hemabate) 3 15-Metil PG F2α (Karboprost, Hemabate) Endikasyon Refrakter uterus atonisi Uygulama yolu İntramiyometriyal veya kas içine (kaslılarda) Doz 250 µg 15-30 dk’da bir (maksimum 2 mg) Genellikle (%85) ilk doza yanıt alınır Yan etki Bronkospazm Anormal ventilasyon/perfüzyon oranı Artmış intrapulmoner şant ve hipoksemi

Misoprostol PGE1 analoğu bir metil ester Termostabil Yol Sublingual>vajinal>oral/rektal Endikasyon Klasik uterotoniklere refrakter uterus atonisinde PG sentaz inhibitörlerinin neden olduğu peptik ülser profilaksi ve tedavisinde ONAYLI Doğum indüksiyonunda ONAY LI DEĞİL Ancak servikal olgunlaşma olmayan gebelerin indüksiyonunda ve gebelik terminasyonunda denenmekte

Misoprostol Cytotec®Pfizer, 200 µg tb Optimal doz konusunda görüş birliği yok 800-1000 µg rektal 4-6 saatte arayla Etki 3 dk’da başlar

Misoprostol Göreceli olarak ucuz Uygulaması kolay Yan etkiler Titreme ve ateş (doz bağımlı) Bulantı-kusma Diyare Postpartum hemorajilerin önlemesinde önerilir (diğer metotlar mümkün değilse)

Literatürden yeni bulgular… Çok merkezli çift kör randomize plasebo kontrollü Vajinal doğumdan sonra standart uterotoniklere (10 İÜ oksitosin veya 0.25 mg ergometrin) ek SL 400 µg misoprostol (n=672) veya plasebo (n=673) Doğumun 3.evresinde postpartum kan kaybının azaltılmasında uterus kontraksiyonlarının etkinliği Doğumun 3.evresinde postpartum kan kaybında (≥500 mL) azalma var (gruplar arasında FARK YOK) Potansiyel yarar / advers yan etkiler düşünülmeli!!!! İleri araştırmalara gereksinim var!!!! Hofmeyr et al. IJGO 2011 Fawole et al. IJGO 2011

Balki et al. SOAP 2010 20 term gebe rejyonal anestezi ile sezaryen n=8 labor arrest nedeniyle sezaryen (non-elektif) n=12 elektif sezaryen Uterus insizyonu sırasında miyometriyumdan alınan doku örnekleri 1 g gerilimde tuzlu suda dengeye gelinceye dek bekletilmiş Oksitosin, ergonovin, karboprost ve misoprostol (10-10-10-5M) doz-yanıt periyodundaki kontraksiyonların amplitüd, frekans ve motilite indeksi (Mİ) belirlenmiş

Balki et al. SOAP 2010 Oksitosin Mİ Karboprost (p<0.001) Ergonovin (p=0.049) Misoprostol (p<0.0001) In vitro olarak oksitosin ile kontraksiyonların diğer uterotoniklerden daha üstün olduğu Postpartum hemorajide halen asıl önemli ilaç

PG E2 - Dinoprostone Aslında yavaş salınımlı doğum indüksiyonu ilacı (Serviks olgunlaştıktan sonra kullanılır) Uterus atonilerde 3. seçenek düşünülebilir 4-6 st kadar vajende posterior fornikste kalabilir Vajinal kanama varlığında rektal İV formülasyonla ile deneyimler sınırlı Misoprostole üstünlüğü ipinden çekilerek etki sonlandırılabilir Etki hemen başlar Pahalı

PG E2 - Dinoprostone Yan etkiler Bronkodilatasyon Normovolemiklerde SVR’de azalma, hipotansiyon, taşikardi, kardiyak debide artma PVR değişmez

PG E2 Sulproston Fransa’da oksitosinden sonra 2. tercih ilaç 100-500 µg/st doğumu takiben 30 dk içinde 250 µg intramiyometriyal Yan etkiler koroner spazm hipertansiyon ateş bulantı-kusma

Literatürdeki maksimum dozlar Oksitosin 80 İÜ/500 mL kristalloid 100 mL/st Ergo türevleri 1.25 mg İM 0.25 mg’lık dozlar 15 dk arayla Prostaglandinler (E1 ve F2α) PGF2α: 2 mg hemabate intrauterin/İM 0.25 mg’lık dozlar 10 dk arayla PG E1: 600 µg sublingual/1000 µg rektal misoprostol (100-200 µg tb)

ÖZET Oksitosin 1.seçenek Ergonovin 2. seçenek (oksitosinle birlikte ilk seçenek) Efektif bir uterotonik olmasına rağmen misoprostol diğer uterotoniklere refrakter durumlarda diğer uterotonikler bulunmadığında veya reaktif havayolu hastalığı ve pulmoner hipertansiyonu olanlarda 15-metil PGF2α yerine alternatif tercih edilebilir Uterotoniklerin sinerjik etkileri ve reseptör desensitizasyonlarıyla ilgili araştırmalar devam etmektedir.

Teşekkürler