PEDİATRİK TÜMÖRLERDE RADYOTERAPİ Dr. Candan DEMİRÖZ ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ ANABİLİM DALI

GİRİŞ Çocukluk çağı neoplazmlarının tedavisinde RT cerrahi ve kemoterapi ile birlikte küratif tedavinin önemli bir öğesidir ve yüksek kür oranlarının sağlanmasında önemli katkısı vardır. ABD’de yılda yaklaşık 8000 yeni olgu saptanmaktadır Kombine tedavilerle kür oranları %65’i aşmaktadır Pek çok durumda yüksek kür oranlarının sağlanmasında RT’nin rolü önemli olmakla birlikte özgün yan etkileri vardır Somatik etkiler Entelektüel etkiler Karsinojenik etkiler Endikasyonlar iyi değerlendirilmeli Yarar / Zarar dengesi iyi oluşturulmalıdır

Akut Lenfoblastik Lösemi Çocukluk Çağı Beyin Tümörleri Sık Görülen Tümörler Akut Lenfoblastik Lösemi Nöroblastoma Wilms Tümörü Rabdomyosarkom Ewing’s Sarkomu Pediatrik Sarkomlar Çocukluk Çağı Beyin Tümörleri

Akut Lenfoblastik Lösemi ALL tüm çocukluk çağı tümörlerinin %25’ini oluşturur Klinik ve biyolojik parametreler risk gruplarını oluşturur (NCI/1993); Standart Risk; 1-9 Yaş arası ve BK sayısı 50 000’in altında olması Yüksek Risk; 9 yaşından büyük ve BK sayısı 50 000’in üstünde 1950’lerde kemosensitif oldukları anlaşılmıştır Son yıllarda %70’lere varan oranda kür sağlanmaktadır KT sonrası CNS relapsları sık görülmektedir

Akut Lenfoblastik Lösemi İntratekal Mtx ile birlikte CNS RT’si relapsları %50-60 azaltmaktadır Yaş (1yaş altı &10 yaş ve üstü kötü) ve BK sayısı en önemli prognostik faktörlerdir T-Cell orijin B-Cell Orijine göre kötüdür, kızlarda prognoz daha iyidir Ateş, kanama ve kemik ağrısı en sık başlangıç semptomudur Ekstramedüller olarak testis, beyin ve böbrekler tutulabilir

TEDAVİ Tedavi süresi 2,5-3 yıldır. Tedavi aşamaları; ALL Tedavi süresi 2,5-3 yıldır. Tedavi aşamaları; Remisyon indüksiyon CNS preventive tedavi Konsolidasyon İdame Kemoterapiye erken yanıt önemli bir prognostik göstergedir

ALL’de RT endikasyonları; Yüksek riskli olgularda preventive kranial irradiasyon (12-24 Gy) CNS relapslarında kraniospinal irradiasyon (kranial 24-30 Gy, spinal 12-18 Gy) Testis tutulumunda testiküler RT (20-26 Gy) RT komplikasyonları; Lökoensefalopati (Mtx ile birlikte) Nöroendokrin disfonksiyonlar (Büyüme hormonu) Kognitif yetersizlik Karsinojenezis (%1-2)

NÖROBLASTOM Dördüncü en sık çocukluk çağı tümörüdür (%8-10, 15 yaş altı) Ortanca yaş 2’dir Otonom sinir sistemi hücrelerinden köken alır Başlangıç semptomu yerleşim yerine göre değişir En sık adrenal bez, spinal ganglionlar, torasik ganglion ve pelviste yerleşir Tanısal işlemler CT yada MRI Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi 131 I veya 123 I-MIBG Toraks CT idrarda VMA ve HVA Evreleme şemaları; Ewans-D’Angio, POG ve INSS

TEDAVİ Düşük Riskli Hastalar. Rest varsa RT 4S; Cer. KT? NÖROBLASTOMA Evre-1 Tek başına cerrrahi 2A; Cerrahi+KT 2B-3; Cer.+KT Rest varsa RT 4S; Cer. KT? Semptom varsa RT 1 yaşında, yapışık lenfnodu yoksa KT+RT 1 yaşından büyük ise KT +RT Yüksek doz KT, RT ve/veya cerrahi Düşük Riskli Hastalar. Bir yaşından küçük Stage 1, 2, 4S N-myc amplifikasyonu yok DNA hiperploidili yada near triploide yakın Sinir büyüme faktörü expresyonu yüksek 1p LOH yok Orta Riskli Hastalar. Bir yaşından büyük veya bir yaşında Stage 2B, 3, 4 DNA near dipploid yada near tetraploid Sinir büyüme faktörü expresyonu değişken 1p LOH +/- Yüksek Riskli Hastalar. Bir yaşından büyük Stage 3 yada 4 N-myc amplifikasyonu var DNA near diploid yada tetraploid Sinir büyüme faktörü expresyonu düşük

WİLMS TÜMÖRÜ Yüksek oranda kür sağlanabilen neoplazmlardır Embryonik nefrojenik kalıntılardan köken alır %70’i 4 yaşın altındadır Abdominal kitle ile ortaya çıkar bazen ağrı ve hemotüri olabilir Genitoüriner anomalilerle birlikte görülebilir %85’i differansiye epitelyal tümörlerdir %12-15’i kötü differansiye tümörlerdir. Clear cell sarkom teknik olarak farklı olmakla birlikte aynı grupta incelenir ve kötü prognozludur. Rabdoid tümörlerde böbrekte yerleşen kötü prognozlu tümörlerdir. Tümör boyutu, kapsüler invazyon ve metastaz kötü prognostik özelliklerdir

RADYOTERAPİ ENDİKASYONLARI TEDAVİ Wilms Tümörü RADYOTERAPİ ENDİKASYONLARI İyi differansiye histoloji Stage III’te tümör yatağına 10.8 Gy Stage IV’te Akciğer 12 Gy, tüm abdomen 10.8 Gy Anaplastik tümörler Stage II-III 10.8 Gy tm. yatağı yada tüm abdomen ve 12 Gy Akciğer Clear cell ve rabdoid tm Stage I-III 10.8 Gy tm yatağına Stage IV akciğer (12 Gy), Tüm abdomen veya tm yatağı10.8 Gy

RABDOMYOSARKOM İskelet kasından köken alır ve çocukluk çağı sarkomlarının %70’ini oluşturur %40 baş-boyun, %20-25 GÜS,%15-20 extremiteler ve %15-20 gövdede görülür Lokal yayılım, lenfatik yayılım ve uzak metastaz görülür Nazofarenks, paranazal sinüs, orta kulak ve infratemporal fossa parameningeal yerleşim olarak gruplandırılır Baş-boyun bölgesinde daha nadir olmakla birlikte %30-40 oranında lenf nodu metastazı görülebilir IRS ve TNM sistemleri kullanılmaktadır Alveoler ve embryonel subtipleri vardır

RADYOTERAPİ ENDİKASYONLARI TEDAVİ RABDOMYOSARKOM RADYOTERAPİ ENDİKASYONLARI Tedavide cerrahi, RT ve kemoterapi kombinasyonu ve koordinasyonu önemlidir Orbital tümörlerde tek başına %90 kontrol sağlayabilmektedir (50-60 Gy) IRS Grup-I’de cerrahi ve RT IRS II ve III’te KT+RT %70-90 lokal kontrol sağlar Parameningeal yerleşimde kafa tabanını içine alan geniş lokal RT uygulanır Diğer alanlarda preterapi tümör volümü 2-3 cm sınırla alınır. Pelvik yerleşimde pelvik nodlarda tedavi alanına katılır.

PEDİATRİK BEYİN TÜMÖRLERİNDE RADYOTERAPİ

Epidemiyoloji Çocukluk çağı neoplazmlarının %20’sini beyin tümörleri oluşturur Lösemilerden sonra ikinci sıradadır İnfratentorial yerleşim biraz daha fazladır (%50-55) Ailesel Hastalıklarla İlişki Nörofibramatosis Tip-I Tuberoz Sklerozis Turcot Sendromu Li Fraumeni Sendromu (p53 mutasyonu, meme ca, familial sakom) Ailesel Medulloblastoma Radyasyon >30 Gy; %4, 12-30 Gy; %1.5) İntratekal Methotrexate

Sık Görülen Histolojiler Medulloblastoma Epandimoma Astrositoma Beyin sapı gliomu

Medulloblastoma Embryolojik olarak serebellumun external glanduler tabakasında bulunan multipotent medulloblastlardan köken alırar. Posterior fossada yerleşen özgün bir “primitif nöroektodermal tümördür”. Ortalama yaş 5-6 olup %30’u 3yaşın altındadır. Serebellumun vermisinden köken alıp IV. ventrikülü doldurur.

Medulloblastoma Beyin sapını infitre eder ve ventrikül tabanına yapışır. Araknoid membrana lokal yayılım sıktır. Tanıda %20-30 oranında subaraknoid yayılım vardır. Olguların %20’sinden azında BOS sitolojisi pozitiftir.

EVRELEME (CHANG) T1: Tümör < 3 cm çapında MEDULLOBLASTOMA EVRELEME (CHANG) T1: Tümör < 3 cm çapında T2: Tümör > 3cm çapında T3a: Tümör >3 cm ve aquaductus Sylvius ve/veya foramen Luschka’ya yayılmış T3b: Tümör>3 cm ve beyin sapına belirgin yayılım (genellikle intraoperatif tümör yayılımının gösterilmesi olarak tanımlanır). T4: Tümör > 3cm ve aquaductus Sylvius’un üstüne geçmiş ve/veya foramen Magnum’un altına geçmiştir. M0: Subaroknoid yada uzak metastaz yok M1: BOS’ta tümör hücresinin bulunması. M2: Subaraknoid boşluk, üçüncü ventrikül veya lateral ventriküller içine yayılmış tümör M3: Spinal subaraknoid boşluğa gross nodüler seeding M4: Serebrospinal axis dışına yayılım.

TEDAVİ İlk seçenek “gross total rezeksiyon”dur. MEDULLOBLASTOMA İlk seçenek “gross total rezeksiyon”dur. %70-90 oranında total yada totale yakın rezeksiyon olasıdır Operatif mortalite %0-2’dir Radikal rezeksiyondan sonra önemli morbidite oranı %40’tır. Radyoterapi küratif tedavinin önemli bir öğesidir. Medulloblastomlar kemosensitif tümörlerdir. CCG ve SIOP’un ilk çalışmalarında yüksek (VCR-CCNU-Prednizon) riskli olgularda (<2 yaş, inkomplet rezeksiyon ve nöroaksis yayılımı) radyoterapiyle birlikte kullanıldığında yarar gösterilememiştir. POG çalışmasında MOPP ile önemli ölçüde avantaj görülmüştür. Son çalışmalarda yüksek risli olgularda VCR+RT ve takiben Cisplatin+VCR+CCNU ile önemli ölçüde hastalıksız sağkalım avantajı gösterilmiştir.

RADYOTERAPİ Kraniospinal irradyasyon esastır. MEDULLOBLASTOMA RADYOTERAPİ Kraniospinal irradyasyon esastır. Supin pozisyonunda iki lateral kranial alan ve duruma göre bir yada iki spinal alanla S3’e kadar olan bölge radyoterapi alanına dahil edilir. Standart nöroaksis dozu 35-36 Gy (1.5-1.8 Gy/fx) olup 23.4 Gy’lik düşük doz çalışmalarında 36 Gy’in üstünlüğü vardır. POG ve CCG çalışmalarında kemoterapi ile düşük dozun yüksek dozla karşılaştırılması çalışması sürmektedir. Tüm kranium 45 Gy ve posterior fossaya 54 Gy verilir (kontrol oranı %80).

Medulloblastomada cerrahi ve radyoterapi ile elde edilen sağkalım sonuçları

EPENDİMOMA Ventriküler sistemdeki epandim hücrelerinden köken alır. Çocuklarda intrakranial neoplazmların %90’ını oluşturur %60-70’i posterior fosssada primer olarak da IV. ventrikülde yerleşir Histolojik grade ile sonuçlar arasındaki ilişki belirgin değildir. Ortalama görülme yaşı 5-6 olup %25-35’i 2 yaşın altındadır. Tanıda olguların %50’sinde foramen Magnum’un altına geçmiş olup genellikle C2-C3 arasına kadar bazende C5’e kadar uzanabilir Supratentorial olanlar parietal ve frontal loblarda yerleşim gösterir.

TEDAVİ İlk seçenek “gross total rezeksiyon”dur. EPANDİMOMA İlk seçenek “gross total rezeksiyon”dur. Komoterapiye yanıt veren infantlarda daha komplet bir rezeksiyon için küratif rezeksiyon geciktirilebilir. Gross total rezeksiyon oranı %50 olguda olasıdır. Operatif mortalite oranı %3-5 olarak bildirilmektedir. Radikal rezeksiyondan sonra önemli morbidite oranı %40’tır. Radyoterapi lokal kontrol ve sağkalıma katkıda bulunur. İnfantlarda cerrahiden sonra kemoterapiyle RT’nin başlangıcı bir yıl geciktirilebilir. Daha fazla gecikme souçları olumsuz yönde etkileyebilir. Epandimomlar kemosensitif tümörlerdir. Özellikle alkali ajanlar ve sisplatin etkilidir.

EPANDİMOMA RADYOTERAPİ Başlangıçta kraniospinal disseminasyon %3-16 oranındadır. İlk serilerde posterior fossa yerleşimli yüksek grad’lı ve anaplastik astrositomlarda daha sık seeding olduğu bildirilirken son serilerde bu ilişki açık olarak ortaya konulamamıştır. (Royal Marsden) Posterior fossa yerleşimlilerde standart alan posterior fossa ışınlamasıdır. C2-C3 arasına kadar inilir. Eğer tümörün aşağıya yayılımı varsa 2 vertebra sınırla alınır. Geniş alandan 45 Gy verildikten sonra tümör yatağına 50-55 Gy, eğer rezidüel tümör varsa bu bölgeye 60-65 Gy’e çıkacak şekilde alanlar küçültülür.

Epandimomlarda cerrahi ve radyoterapi ile elde edilen sağkalım sonuçları

SEREBELLAR ASTROSİTOMLAR Serebellar astrositomlar benign lezyonlardır ve 3-5 yaşlarında görülür Histolojik olarak %85’i juvenil pilositik astrositomlardır JPA). Tam rezeksiyon tedavi seçeneği olup %80-90’ında yapılabilmektedir. JPA’da inkomplet rezeksiyondan sonra bile 10-20 yıllık sağkalımlar elde edilebilmektedir Diffüz serebellar astrositomlarda sağkalım sonuçları oldukça kötüdür (%7-%45) ve erken relapslar sık görülür. Diffüz serebellar astrositomlarda postoperatif RT rezidüel tümör varlığında yapılabilir. Tedavi alanı tümörü kapsayacak volümde olmalı ve geniş volüm ışınlamasından kaçınılmalıdır.

BEYİN SAPI GLİOMLARI Orta beyin, pons ve medulladan köken alan gliomlardır. Anatomik lokalizasyonları ve büyüme özellikleri (diffüz yada fokal) klinik prezentasyonu ve sonucu belirler. %75’inden fazlası pons gliomları olup diffüz ve ekspansif bir yayılımla orta beyin, medulla yada serebellopontin pedünkülü invaze eder. Histolojik verifikasyonçoğunlukla olanak dışı olmakla birlikte elde edilen sonuçlar fibriler astrositomlar ve malign gliomların eşit oranda görüldüğünü göstermektedir. Beyin sapı gliomları 3-9 yaş arasında görülür.

TEDAVİ BEYİN SAPI GLİOMLARI 2-6 ay’dan kısa süreli klasik semptomlar (fasial asimetri, diplopi, yutma ve konuşma fonksiyonlarında bozulma) ve diffüz infiltran pontin gliomun görüntülenmesi pons tümörlerinin tanısı için yeterlidir. Ponstan yapılacak biopsinin morbiditesi ve histolojinin tedaviyi değiştirmemesi nedeniyle cerrahiden kaçınılmaktadır. Görüntüleme bulguları ve semptomların atipik olması durumunda stereotaktik yada açık biyopsi yapılması gerekebilir. Dorsal exofitik lezyonlar iyi planlanmış bir cerrahi ile çıkarılabilir. Yalnızca medullanın arkasına doğru yapışmış dördüncü ventrikülü dolduran tümörlerde bu iyi bir seçenek olabilir ve sadec subtotal rezeksiyonla bile %75’lik 5-10 yıllık sağkalım elde edilebilir.

BEYİN SAPI GLİOMLARI RADYOTERAPİ İnfiltran pons gliomlarında sonuç genellikle kötü olmakla birlikte radyoterapi ile %75 oranında klinik iyileşme sağlanabilmektedir. Pons gliomlarında objektif parsiyel yanıt oranı %50’den azdır (tm kitlesinde %50’den fazla küçülme). Bu nedenle hiperfraksiyone RT’nin rolü araştırılmaktadır. Orta beyin ve medullanın intrensek lezyonlarında da RT gerekmektedir. Fokal pontin tümörler nadir görülür ve RT’ye oldukça iyi yanıt verirler. KT etkinliği bu hastalarda sınırlıdır.

BEYİN SAPI GLİOMLARI RADYOTERAPİ Ponsun infiltran tümörleri 2-3 cm’lik anatomik sınırla tedavi edilirler. Dorsal ekzofitik lezyonlarda RT alanı postoperatif rezidüel tümöre göre yada pons yada medullanın arka ve/veya yanyüzeyleri boyunca progresyonuna göre belirlenir. Dorsal egzofitik lezyonlarda 50-55 Gy konvansiyonel RT uygulanmaktadır. Bu lezyonlarda stereotaktik 3D RT daha uygundur.

Beyinsapı Gliomlarında hiperfraksiyone radyoterapi sonuçları

SONUÇ Medulloblastomada postoperatif kraniospinal RT lokal kontrol ve sağkalımı arttırır. Epandimomlarda geniş lokal RT tümör kontrolü ve sağkalıma katkı sağlar Düşük gradli beyin sapı astrositomlarında diffüz tümörlerde rest tümör varlığında veya lokal relapslarda RT uygulanabilir. Beyinsapı gliomlarında lokal RT ana tedavi modalitesidir. 3 yaşından küçüklerde kemoterapi ile RT uygulaması bir yıl kadar geciktirilebilir.