Kemoterapi ve radyoterapi ilişkili kardiyotoksisite takip ve tedavisi Dr. Fatma Şen İstanbul Üniversitesi, Onkoloji Enstitüsü, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

Sunum Akışı 1. Sistemik tedavi ilişkili kardiyotoksisite Antrasiklin Antrasiklin dışı kemoterapi ajanları Hedefe yönelik ajanlar 2. Radyoterapi ilişkili kardiyotoksisite

Sistemik tedavi ilişkili kardiyotoksisite Prevansiyon, tarama ve yeni tedaviler -> şifa ve sağkalım ↑ Kemoterapi ilişkili kardiyak toksisite uzun dönemde sorun Tedavi planlarken ve bitiminde kardiyotoksisitenin önlenmesi, takibi ve tedavisi – önemli Ciddi klinik kardiyak toksisiteler: Aritmiler Dilate KMP (miyokardiyal nekrozis) Anjina veya MI (vazooklüzyon/ vazospazm) Magnano LC, et al. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2014 Jun;16(6):312.

Antrasiklin ilişkili kardiyotoksisite Onkolojik tedaviler içinde kardiyotoksisite riski en ↑ ajanlar Meme kanseri, lenfoma gibi hasta gruplarının radikal tedavilerinin vazgeçilmez üyesi Doksorubisin Daunorubisin İdarubisin Epirubisin Antrakinon (mitoksantrone) En çok suçlanan ajanlar

Antrasiklin kardiyotoksisitesi Mekanizmalar: Belirsiz ? Oksidatif stres >> toksik serbest oksijen radikali >> membranlarda lipid peroksidasyonu >> vaküolizasyon >> irreverzibl hasar >> miyosit hasarı >> miyositlerin yerine fibroz doku

Antrasiklin kardiyotoksisitesi Mekanizmalar: Reaktif oksijen radikallerini temizlemede görevli ajan (topoizomeraz-inaktif bisdioxopiperazin ICFR-161, vs) doxorubisin ilişkili kardiyotoksisiteyi engellemede başarısız! Topoizomeraz II – ikinci suçlanan ajan Doxorubisin > Top2 & DNA’a bağlanır >>> ternary Top2-doxo-DNA cleavage Complex >>> hücre ölümü Fare deneylerinde Kardiyomiyosit-spesifik Top2b gen delesyonu doxo-ilişkili DNA çift zincir kırıkları engellendi transkriptom değişikliklerinden korumuş doxo-ilişkli progresif kalp yetersizliği gelişiminde korunmuş 2 tane Top2 enzimi var Top2-alfa: hücresel proliferasyon markerı, tümör hücrelerinden overeksprese, doxo’nin antitümör etkinliğinin moleküler temeli Top2-beta: Erişkin memli kardiyomiyositleri eksprese eder, doxo bununla da etkileşime girer. Top2 beta-doxo-DNA cleavage Complex >>> DNA çift zincir hasarı >> hücre ölümü Martin E et al, Toxicology 2009;255:72 Lyu YL et al, Mol Cell Biol 2006;26:7929

Antrasiklin kardiyotoksisitesi Risk faktörleri: Kümülatif doz – en güçlü prediktör Yaş – ilaca maruziyet sırasındaki (Yaşlılar ve çocuklar daha yatkın) Radyoterapi – birlikte veya eskiden Konkomitant kemoterapi – paklitaksel, trastuzumab Hematopoietik hücre transplantasyonu Eşlik eden hastalıklar– öncesinde koroner arter hastalığı, hipertansiyon, periferik vasküler hastalık, diabet Uzun sağkalım –takibin önemi! Pediatrik çalışmalar tedaviden 30 yıl sonrasına kadar devamlı kardiyak fonksiyonda bozulma Tolerans değişkenliğinde mekanizma nedir iyi bilinmiyor. Ancak antrasiklinleri kardiotoksik metabolitlere metabolize eden karbonyl redüktaz genlerinden birinde kalıtsal polimorfizmler ile ilişkili olabileceği (JCO 2010) Yaşlıda HT veya var olan kalp hastalığı - bir risk faktörü Çocuklarda > 410 mg/m2 alanlarda >>> LV fonksiyonlarında değişen derecede bozulma %32 Hershman et al, JCO 2008;26:3159 Lipshultz et al, NEJM 1991;324:808

Antrasiklin kardiyotoksisitesi Risk faktörleri: Kümülatif doz: 3941 hasta –antrasiklin ile tedavi edilmiş 88 hastada semptomatik kalp yet. <400 mg/m2 – % 0.14 550 mg/m2 -- % 7 >700 mg/m2 – % 18 630 hasta –3 kontrollü çalışma - sadece doxo almış 550 mg/m2 -- % 26 Bristow et al, Am Heart J 1981;102:709 Swain et al, Cancer 2003;97:2869

Antrasiklin kardiyotoksisitesi Risk faktörleri: Kümülatif doz: 3941 hasta –antrasiklin ile tedavi edilmiş 88 hastada semptomatik kalp yet. <400 mg/m2 – % 0.14 550 mg/m2 -- % 7 >700 mg/m2 – % 18 630 hasta –3 kontrollü çalışma - sadece doxo almış 550 mg/m2 -- % 26 Önerilen Kümülatif doz Erişkinde 450-500 mg/m2 Tolerans değişken 300 mg/m2 – 1000mg/m2 Tolerans değişkenliğinde mekanizma nedir iyi bilinmiyor. Ancak antrasiklinleri kardiotoksik metabolitlere metabolize eden karbonyl redüktaz genlerinden birinde kalıtsal polimorfizmler ile ilişkili olabileceği (JCO 2010) Bristow et al, Am Heart J 1981;102:709 Swain et al, Cancer 2003;97:2869

Antrasiklin kardiyotoksisitesi Risk faktörleri: Radyoterapi Endotel hücre hasarını indükler, koroner arter kan akımını bozar. Özellikle sol meme ca nedeniyle sol memeye RT öyküsü + Konvansiyonel doz adjuvant doxo ( 225 mg/m2) + siklofosfamid ± eş zamanlı olmayan lokorejyonel RT >>> kardiyak olayda artma YOK Daha yüksek doz adjuvant doxo (450 mg/m2) >> 3-4 kat yüksek kardiyak olay (özellikle de yüksek doz-volümlü kardiyak RT alanlarda) Antrasiklin içeren rejimle meme veya göğüs duvarına EŞ ZAMANLI RT önerilmez! Tolerans değişkenliğinde mekanizma nedir iyi bilinmiyor. Ancak antrasiklinleri kardiotoksik metabolitlere metabolize eden karbonyl redüktaz genlerinden birinde kalıtsal polimorfizmler ile ilişkili olabileceği (JCO 2010) Shapira J, Cancer 1998;16:3493

Antrasiklin ilişkili kardiyotoksisite İki grupta incelenir: Akut / subakut: Kemoterapinin başlangıcından sonra haftalar içinde ortaya çıkan etkiler. 2. Geç / kronik : Tedavi bitiminden sonra 1 yıl içinde veya bir yıldan daha geç

Akut /subakut antrasiklin kardiyotoksisitesi ECG anormallik Aritmiler ve ileti bozuklukları – supraventriküler ve/veya ventriküler Ventriküler disfonksiyon Plasma BNP düzeyinde ↑(kardiyak dolum basıncı ve kalp yet) Ancak akut toksisite ↔ kronik toksisite ilişkisi halen net değil. Perikardit-miyokardit sendromu (öz.mitoxantron) Çoğu hayatı tehdit etmez, 1 hafta içinde kendiliğinden düzelir.

Akut antrasiklin kardiyotoksisitesi

Kronik antrasiklin kardiyotoksisitesi Kardiomiyopati – kronik kardiyotoksisite Doz kısıtlayıcı yan etkisi Simith LA ve ark- metaanaliz -2010 8 çalışma alındı kardiyotoksisite Antrasiklin + Antrasiklin - Klinik OR 5.43, %95 CI 2.34-12.62 Subklinik OR 4.94, %95 CI 1.23 -19.87 Simith LA et al, BMC Cancer 2010

Antrasiklin kardiyotoksisitesi Tedavi öncesi değerlendirme ve sonraki takipte hangi tetkikler? LVEF’nun noninvazif monitorizasyonu Ekokardiyografi: en sık, kolay ulaşılabilir, radyasyon riski yok, parametreler? Radyonüklid anjiyografi: Resting global sol ventrikül fonksiyonu ölçümü, şişman, sol taraflı lokal ileri meme ca Kardiyak MRI: eko ve radyonüklid sonuçları suboptimal veya çelişkili olduğunda ECG: Ektremite derivasyonlarında QRS voltajında ≥ %30 düşme gibi) doxo ve daunorubusinle tedavi edilmiş hastalarda ilaca bağlı KMP nin erken prediktörü 2. Kardiyak biyomarkerlar Serum troponinleri: myokard hasarı, geç toksisteyi predikte ettirebiliyor! Brain natriüretik peptid (BNP): Veriler troponine göre daha iyi, Sürekli yüksek seyretmesi ilerde gelişecek antrasiklin toksisitesini predikte ettiriyor. CUT-OFF ?? (BNP normal iken eko ile LVEF < 50 --- %68) 3. Endomyokardiyal biyopsinin rolü? Kremer and Caron. NEJM 2004;351:120 Ali MK, et al. J Surg Oncol 1983;23:212

BNP guided therapy for cardiac disease (eg BNP guided therapy for cardiac disease (eg. HF) is very useful and appears to change the outcome…. Kaplan-Meier curves examining time to first event of the primary clinical endpoint showed a clear divergence between the groups by 6 months (p=0·034) and remained significant when reanalysed to include only heart-failure events or death (p=0·049). Troughton et al. Lancet. 2000: 355, 1126-30

Antrasiklin kardiyotoksisitesi Tüm hastalara bazal LVEF değerlendirmesi yapalım mı? KONSENSUS YOK ASCO Doxorubisin < 300 mg/m2 alması planlanan (örn: meme kanseri adjuvan tedavide) Eş zamanlı başka kardiyotoksik ilaç kullanılmadığında ve Altta yatan kardiyak risk faktörü olmayan Genç, premenapoz Adjuvan trastuzumab almayacaksa Kişilerde bazal değerlendirme önermemekte Jeyakumar A, et al. Clin Breast Cancer 2012;12:4

Neden? Çünkü ESMO 2012, AHA 2013 öneriyor- klas I Antrasiklin kardiyotoksisitesi Tüm hastalara bazal LVEF değerlendirmesi yapalım mı? Ancak bazı merkezler adjuvan KT alacak her kadına bazal değerlendirme istemektedirler! Neden? Çünkü ESMO 2012, AHA 2013 öneriyor- klas I Jeyakumar A, et al. Clin Breast Cancer 2012;12:4

Antrasiklin kardiyotoksisitesi Monitorizasyon için rehberler ne öneriyor? ACC/AHA/ASE 2003 guideline update for clinical application of echocardiography (1997 rehberinin güncellendi) ACC/AHA/ASNC 2003 guideline update for clinical use of cardiac radionuclide imaging (1995 rehberinin güncellendi) Antrasiklin tedavisi sırasında non-invazif kardiyak fonksiyon monitorizasyonunu önermekte –klas I öneri Ancak optimal parametre, sıklık, anormal bir bulgu görüldüğünde nasıl bir yol izleneceği – KONSENSUS yok ESMO 2012 – adjuvan tedavi alan hastalarda 3,6, 12 ve 18.ayda daha sonra da daha seyrek olarak öneriyor!! American Heart Association, American College of Cardiology, American Society for Nuclear Cardiology, American Society for Echocardiography FDA onaylı rehberde DAUNORUBUSİN için Her siklus öncesi ECG ve/veya sistolik EF değerlendirmesi ASCO rehberi DEXRAZOXANE & doxorubusin kullanılırken Kümülatif doz 400 mg/m2’e ulaştıktan sonra kardiyak monitorizasyon Kümülatif doz 500 mg/m2’e ulaştığında monitorizasyonu tekrarla Sonrasında her 50 mg/m2’de bir monitorizasyonu tekrarla LVEF normalin alt sınırının altına düşmesi veya klinik kalp yetersizliği geliştiğinde antrasiklin ve dexrazoxane’u kes Cheitlin MD, Circulation 2003;108:1146 Klocke FJ et al, Circulation 2003;108: 1404

Antrasiklin kardiyotoksisitesi İlacı ne zaman keselim? Doxorubusin’in FDA onayında kalp fonksiyonunda kötüleşme tanımı: Erişkinde LVEF’da normalin alt sınırına %10 düşme, Absolü LVEF %45, Herhangi bir düzeyde LVEF da % 20 düşme. Erişikinde absolü fraksiyonel kısalma < 26% >> antrasiklinlerin kesilmesi için eşik değer olabileceği ileri sürülmüştür. Çocuklarda Fraksiyonel kısalmada bazale göre net %10 ve daha fazla azalma Fraksiyonel kısalma < 29% LVEF’da bazale göre net ≥ %10 LVEF < %55 ise ANTRASİKLİNİ kes.

Antrasiklin kardiyotoksisitesi Prognoz ve tedavi Prognoz -> Kardiyak semptomların ciddiyeti ile ilişkili Klinik semptomla prezente olanda prognoz daha kötü Tedavi > normal kalp yet rehberleri ile aynı Asemptomatik LV disfonksiyon ve overt sistolik kalp yetersizliğinde ACEİ lerini birinci seçim tedavi olarak desteklemekte. Optimal medikal tedaviye refrakter olgularda kardiyak resenkronizasyon tedavisi önerilebilir. Jensen BV, et al. Ann Oncol 2002;13:699

Antrasiklin kardiyotoksisitesi Riski azaltmak için neler yapılabilir? İnfüzyon protokolleri: uzamış infüzyon bolusa üstün, ancak etkinlik ↓ ölüm↑ Yapısal modifikasyonlar Kardiyoprotektif ajanlar: Dexrazoxane, Beta blokerler, ACEİ ve ARB Kardiyotoksisitenin önlenmesi ile ilgili farmakolojik ve nonfarmakolojik yaklaşımlar – hasta sayısı az çalışmalar, çoğu antrasiklinler ile İnfüzyon protokolleri Ancak halen bolus doxorubisin – yaygın olarak kullanılıyor Uzamış infüzyonel doxo.nun etkinliği gösterilmiş hastalıklarda bile- sık hospitalizasyon ihtiyacı santral venöz katater ihtiyacı hastalar tercih etmiyor, kost-effektif değil Yumuşak doku sarkomlu prospektif randomize bir çalışmada infüzyonel tedavi ile artmış metastaz riski ve ölümler !!! Meta-analiz ve diğer çalışmalar >> cevap oranları, remisyon ve sağ kalım süresinde fark gösteremedi . 4 randomize çalışma (epi+doxo) 6 saat infüzyon bolus Klinik kardiyotoksisite ↓ OR 4.13, %95 CI 1.75-9.72 ↑ Subklinik kardiyotoksisite ↓ OR 3.04, %95 CI 1.66- 5.58 ↑ Simith LA et al, BMC Cancer 2010

Yapısal değişiklikler

Yapısal değişiklikler

Yapısal değişiklikler

Antrasiklin kardiyotoksisitesi Riski azaltmak için neler yapılabilir? Kardiyoprotektif ajanlar Dextrazoxane (Zinecard by Pfizer in USA and Canada; Cardioxane by Novartis for EU and other countries) FDA 1995 onayı Mekanizma net değil? Lipid peroksidasyonu sonucu ortaya çıkan intrasellüler Fe’i ortadan kaldırarak? 6 randomize çalışma Doxo veya epirubisin ile ilgili Mitoxantron veya lipozomal formlarla ilgili bildirilmiş çalışma yok KT yanıtını azaltıyor? Miyelosüpresyonu arttırıyor? Çelişkili sonuçlar var Multipl other randomized trials and 2 pooled analysis have not confirmed tthese findings. Hensley ML et al, JCO 2009;27:127

Antrasiklin kardiyotoksisitesi Riski azaltmak için neler yapılabilir? Dextrazoxane: 2008 ASCO clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants Erişkinde adjuvan antrasiklin alacak kişilerde dexrazoxane önerilmez! Metastatik hastalık nedeni ile tedavi edilenlerde: doxo ≥ 300 mg/m2 kümülatif doza ulaşıldığında verilebilir. Devamlı kullanımdan fayda görülebilir. Epirubisin alanlarda düşünülebilir. Daha önce adjuvant doxo almış hastalar ile ilgili veriler net değil: orijinal klinik çalışmalara alınmamışlar. Dexrazoxane ORR’i azaltabilir, ek antrasiklin dozlarının kardiyotoksisitesi ile dengelenmeli Dexrazoxane + antrasiklin alanlarda da yakın takibe devam et, LVEF ciddi düşme veya KY geliştiğinde antrasiklini kes. Kardiyak risk faktörleri olanlarda dexrazoxane kullanımı ile ilgili rehber mevcut değil. Çocuklarda EMA önermiyor (artmış ikincil mailgniteler?), ASCO öneri için yeterli veri yok !

Antrasiklin kardiyotoksisitesi Riski azaltmak için neler yapılabilir? Kardiyoprotektif ajanlar Beta blokörler: Hayvan ve insan çalışmaları olumlu Karvedilol 50 hastalık randomize çalışma 12.5 mg vs placebo KT öncesi ve 6. ayda eko, karvedilollu kolda ortalama LVEF da fark yok, placebo kolunda %17 düşme Yine HT, yaşlı, trastuzumabda alacak hastalara antrasiklinle beraber karvedilol veya başka B-bolker Kalay N, J Am Coll Cardiol 2006

Antrasiklin kardiyotoksisitesi

Antrasiklin kardiyotoksisitesi

Antrasiklin kardiyotoksisitesi Riski azaltmak için neler yapılabilir? ACE inhibitörleri ve ARB’ler Cardinale D et al. Circulation. 2006;114:2474-2481

Sistemik tedavi ilişkili kardiyotoksisite Kardiyovasküler risk faktörlerini tedavi et Sağlıklı yaşam: diyet, egzersiz Magnano LC, et al. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2014 Jun;16(6):312.

Antrasiklin dışı kemoterapi ajanları ile ilişkili kardiyotoksisite

Antrasiklin dışı kemoterapi ajanları ile ilişkili kardiyotoksisite Antimetabolitler Fluorouracil Kapesitabin Fludarabin Pentostatin Cladribin Metotrexat Cytarabin 2. Anti-Mikrotübül ajanlar Taksanlar: paklitaksel,dosetaksel Eribulin İxabepilone 3. Alkilleyici ajanlar Siklofosfamid İfosfamid Sisplatin Busulfan 4. Antitümör antibiyotikler Mitomisin C Bleomisin 5. Topoizomeraz inhibitörleri Etoposid

5-FU ile ilişkili kardiyotoksisite Antrasiklinden sonra 2. sık KT-ilişkili kardiyotoksisite nedeni İnsidans %1 -19 En sık semptom ve bulgu: Göğüs ağrısı (nonspesifik veya anjinal), ECG değişiklikleri Bunlarda LV disfonksiyonu görülmüyor. Kardiyak olaylar %69 hastada -> 1.siklusun ilk 72 h İnfüzyon sırasında Sessiz iskemiye ait ECG kanıtı + NT-proBNP) düzeylerinde ↑ Subklinik kardiyotoksisite daha sık??, Ancak klinik önemi belirsiz?? Kardiyak enzimlerde yükselme %12 hastada Anjina – 45% MI -%22 Aritmi %23 Akut pulmoner ödem %5 Kardiyak arrest %1.4 Perikardit %2 Mortalite %8 Mortalite %2.2 - %13.3 Jensen et l,JCO 2010

5-FU ile ilişkili kardiyotoksisite Mekanizma: Vazospazm Myokardit Endotel sitotoksisitesi Trombojenik etki Takotsubo KMP Ekzajere KMP Fiziksel ve emosyonel stres ile presipite Sempatik stimülasyon ile ekzejare Sıklıkla ST eleve Hafif kardiyak enzim yükselmesi, AMI i taklit eder Çoğunda altta yatan kalp hastalığı yok Jensen et l,JCO 2010

5-FU ile ilişkili kardiyotoksisite Mekanizma:

5-FU ile ilişkili kardiyotoksisite risk faktörleri 5-FU uygulama metotu: infüzyon (%8) ↑, çoğunlukla ilk 1-2 siklusta 2. Koroner arter hastalığı varlığı: Kardiyotoksisite eğilimini arttırsada predikte ettirmiyor. Çoğu 5-FU kardiyotoksisitesi kardiyak hastalık öyküsü olmayanda gelişiyor. Toksisite takibi dikkatle yapılan hastalarda daha fazla vazospazm insidansı bildirilmekte.

5-FU ile ilişkili kardiyotoksisite yönetimi Semptomları önlemede kalsiyum kanal blokerleri veya nitratların tedavi öncesi kullanımı – çelişkili, sınırlı etkinlik? 5-FU’u hemen durdur ve antianjinal tedavi başla genellikle kardiyak semptomlar geçiyor -%8 hasta yinede ölebiliyor! 3. 5-FU ilişkili kardiyak toksisite gelişende 5-FU tekrar vermek –çelişkili Rechallange önerilmez!! İlla yapılacaksa çok ciddi kardiyak monitorizasyon yapılmalı! İnfüzyonelden bolusa geçilebilir – 2009 review da %47 inde kardiyak semptomlar tekrarladı, hatta 1 hastada oral fluropirimidin aldığı halde, %13’ü de tekrar aldığında öldü Saif MW et al. Expert Opin Drug Saf 2009;8: 191

Kapesitabin ilişkili kardiyotoksisite İnfüzyonel 5-FU ile benzer, mekanizma aynı, genellikle kardiyak enzimlerde artış yok, çoğunda dökümente kardiyak hastalık öyküsü yok 5-Fu ile kardiyotoksisite öyküsü olanlarda kapesitabinlede olabilir. İnsidans %3-9 Klinik semptom ve bulgu: En sık Anjina----- Aritmi, MI, ölüm >> daha nadir Doz 1200 mg/m2 gün e indirilip rechallange yapıldığında bile 1/3 hastada şikayetler tekrarlıyor Doz azaltma ve medikal profilaksi rechallenge sonuçlarını değiştirmiyor Ölüm - %11 e kadar çıkabiliyor Ng M et al, Eur J Cancer 2005;41:154

Paklitaksel ilişkili kardiyotoksisite Genel kardiyak olay insidansı az Risk faktörleri olmayanlarda rutin kardiyak takip önerilmez Bradikardi ve kalp blokları en sık kardiyak etki, Çoğu asemptomatik Faz II 140 over calı kadın: geçici asemptomatik bradikardi % 29, ciddi kardiyak toksisite (AV ileti bloğu, VT, kardiyak iskemi) %5 Paklitaksel + doxo ile KMP bildiriliyor, kalp yet (%20) Doxo.nun tek başına kullanıldığına göre daha az kümülatif dozlarda kalp yet ortaya çıkıyor. Nano-partikül albumin bağlı paklitaksel, normal paklitaksel ile aynı kardiyotoksisite profiline sahip, asempt ECG değişiklikleri (nonspesifik, sinus bradikardis ve sinus taşikardisi) en sık. Nadir olarak göğüs ağrısı, SVT, kardiyak arrest Rowinsky EK et al, JCO 1991

Dosetaksel ilişkili kardiyotoksisite İleti bozuklukları, kardiyovasküler kollaps, anjina bildirilmiş Antrasiklinlerin kardiyotoksisitesini potansiyelize ediyor: kalp yetersizliği % 8 (doxo dozu < 400 mg/m2 altında)

Diğer mikrotübül inhibitörleri ilişkili kardiyotoksisite 1. Vinka alkaloidleri: HT, myokardiyal iskemi, MI, diğer vazooklusif hastalıklar, çoğunda vinblastin sorumlu 2. Eribulin: QTc uzaması – 8.günde, Konjenital uzun QT sendormunda verilmemeli FDA kalp yet veya bradiaritmisi olanlarda, QTc i uzatan diğer ilaçlarla alımda >> ECG takibi Ixabeplion: epotilon, non-taxan tubulin polimerizan ajan, tek başına veya kapesitabin ile metastatik meme ca da Tek başına ixabeplione verilen faz II çalışmada kardiyotoksisite bildirilmemiş! Yinede kardiyak öykü + olanlarda dikkatli kullan, kardiyak iskemi veya fonksiyonda bozulma olduğunda tedaviyi kes. Kardiyotoksisite Kapesitabin + ixab ixabeplione MI, ventriküler disfonksiyon %1.9 %0.3 SV aritmiler %0.5 yok

Alkilleyiciler ilişkili kardiyotoksisite Siklofosfamid: Akut KMP: yüksek doz protokollerde, kümülatif dozla ilişkisi yok, 180 mg/kg – ilk 3 hafta içinde %28 kalp yetersizliği, %18 ölüm Risk faktörleri: lenfoma, mediasten ve sol göğüs duvarına RT, yaşlılık, öncesinde anormal kardiyak EF hemorajik myoperikardit, perikardiyal effüzyon, tamponad, ölüm >> tipik olarak tedavinin 1. haftasında Çoğu perikardiyal effüzyonlar steroid + analjezikler ile düzeliyor. Endotel kapiller hasara bağlı?

Alkilleyiciler ilişkili kardiyotoksisite İfosfamid: Aritmi, ST-T dalga değişiklikleri, kalp yetersizliği, doz ilişkili. Semptomatik olduğunda genellikle medikal tedavi ile reverzibl. İfosfamid + antrasiklin kullanımı kalp yetersizliğini arttırıyor mu? Sisplatin: SVT, bradikardi, ST-T değişiklikleri, sol dal bloğu, akut iskemik olaylar, MI, iskemik KMP. Nefrotoksisiteye bağlı elektrolit bozukluklarına bağlı? vasküler toksisiteler: raynaud, HT, serebral, iskemik olaylar Özellikle testis germ hc li tm nedeni ile sisplatin bazlı tedavi alan genç erkeklerde uzun dönem takip önemli. Etoposit MI, vazospastik anjina --- olgu bildirimleri

Hedefe yönelik ajanlar ile ilişkili kardiyotoksisite

Hedefe yönelik ajanlar ile ilişkili kardiyotoksisite Monoklonal antikorlar Trastuzumab Rituximab Bevacizumab Alemtuzumab Setuximab 2. Multitargeted kinaz inhibitörleri Sorafenib ve sunitinib Regarofenib Vandetanib İmatinib Nilotinib, dasatinib, bosutinib Lapatinib Krizotinib ve seritinib Vemurafenib, Trametinib

Trastuzumab ilişkili kardiyotoksisite KT ilişkili kardiyak disfonskiyon (2005): Tip I: antrasiklinler, miyosit destrüksiyonu ve klinik kalp yetersizliği Tip II: trastuzumab ve diğer, kontraktilite kaybı (stunning veya hibernasyon), miyosit ölümü veya klinik kalp yet daha nadir ve genellikle reversibl Tipik olarak asemptomatik LVEF da azalma Birlikte veya daha önce antrasiklin kullanımı ve yaş > 50 –en güçlü risk faktörleri Diğer risk faktörleri: BMI yüksek, anti hipertansif kullanımı RT, kalp kapak hastalığı, DM, koroner arter hastalığı – riski belirgin arttırmıyor

Trastuzumab ilişkili kardiyotoksisite KT ilişkili kardiyak disfonskiyon (2005): Tip I: antrasiklinler, miyosit destrüksiyonu ve klinik kalp yetersizliği Tip II: trastuzumab ve diğer, kontraktilite kaybı (stunning veya hibernasyon), miyosit ölümü veya klinik kalp yet daha nadir ve genellikle reversibl Tipik olarak asemptomatik LVEF da azalma Birlikte veya daha önce antrasiklin kullanımı ve yaş > 50 –en güçlü risk faktörleri Diğer risk faktörleri: BMI yüksek, anti hipertansif kullanımı RT, kalp kapak hastalığı, DM, koroner arter hastalığı – riski belirgin arttırmıyor kardiyotoksisite Trastuzumab %3-7 Tras +paklitaksel %13 Tras + AC % 27 (çoğunda doxo > 300 mg/m2) AC % 8 paklitaksel %1

Trastuzumab ilişkili kardiyotoksisite takip Adjuvan tedavi sırasında takip Bazal, 3,6, 12 ay ve 18 ay sonra – LVEF değerlendir Metastatik hastalıkta takip Bazal değerlendirme yap Semptom olmadığı sürece daha seyrek takip yeterli olabilir.

Trastuzumab ilişkili kardiyotoksisite toksisite gelişince ne yapalım? NSABP B-31 ve NCCTG N9831 adjuvan çalışmalar LVEF Bazale göre ≥ %16 veya Bazale göre %10-15 ve normalin alt sınırının altına düşme Tedaviye 4 hafta ara ver, LVEF 4.hafta tekrar değerlendir Bu değerlerin altında kalırsa trastuzumabı kes Semptomatik kalp yetersizliği gelişirse trastuzumabı kes Semptomatik kalp yetersizliği , semptom (nefes darlığı, ortopne, pedal ödem), objektif bulgular (artmış juguler venözx basınç, sinüs taşikardisi, takipne, S3 gallop, raller) LVEF düşme veya akciğer grafisinde pulmoner ödem veya artmış vasküler imajlar Semptomatik kalp yetersizliği , semptom (nefes darlığı, ortopne, pedal ödem), objektif bulgular (artmış juguler venözx basınç, sinüs taşikardisi, takipne, S3 gallop, raller) LVEF düşme veya akciğer grafisinde pulmoner ödem veya artmış vasküler imajlar

Standart kalp yetersizliği medikal tedavisi (ACEİ, beta blokerler)

Diğer anti-HER2 tedaviler ilişkili kardiyotoksisite FDA Lapatinib : Öncesinde normal LVEF olduğunu göster, Periyodik olarak takip et LVEF < %50 veya klinik KY gelişirse - ilacı kes LVEF normale dönerse - doz azalt tekrar başla TDM1: Bazal ve düzenli aralıklarla (3 ay) LVEF LVEF <40% veya %40-45 + ≥ 10% net düşüş geçici olarak kes Pertuzumab: Bazal ve düzenli aralıklarla (metastatikte 3 ay, neoadjuvanda 6 hafta) LVEF LVEF <45% veya %45-49 + ≥ 10% net düşüş geçici olarak ara ver 3 hafta sonra tekrar LVEF değerlendir, LVEF düzelme olmaz veya daha kötüye giderse kes (risk-fayda hesabı yap)

Diğer hedefe yönelikler ilişkili kardiyotoksisite MONOKLONAL ANTİKORLAR TKİ Rituximab: aritmi, iskemi nadir Bevacizumab: iskemik kardiyak olay daha ↑ meme ca da KY+ Alemtuzumab: KY, AF, VT Cetuximab: Çok çeşitli kardiyak semptom ve bulgu, 5-fu’a bağlı? Sorafenib ve sunitinib : LVEF↓, klinik kalp yet, ECG değişiklikleri (suntinib ile QTc uzaması) Regarofenib: myokard iskemisi, MI ↑, kalp yet yok Nilotinib, dasatinib, vandetanib: QTc uzaması, torsades de pointes, ani ölüm Dasatinib ile %1.6 KMP, KY, diastolik disfonksiyon, fatal MI, sol ventrikül disfonskiyon

Hedefe yönelik ilişkili kardiyotoksisite 2013 AHA rehberine göre Stage A kalp yetersizliği gibi takip ve tedavi et LV disfonksiyonu için potansiyel kardiyotoksik ajan alacaklarda değerlendirme yap Bazı klinisyenler ise KY semptom ve bulguları açısından yakın takip et, LV disfonksiyonu değerlendirmek için eşik değerin düşük olsun Mevcut veriler bazal LVEF değerlendirmesini desteklemiyor. Regarofenib--- VEGFR1,2,3 Ret, KIT, pdgfralfa, FGFR 1 ve 2

Multitargeted kinaz inhibitörleri ilişkili kardiyotoksisite Uzamış QTc riski olan ilaçlarda FDA: hipokalsemi, hipokalemi, hipomagnezemiyi tedavi öncesi düzelt İlacın yarı ömrüne göre ECG takibi Serum CA, K, Mg, TSH takibi aynı sıklıkta iste QTc uzamasına neden olan diğer ilaçlarla birlikte kullanma

Radyoterapi ile ilişkili kardiyotoksisite

Radyoterapi ile ilişkili kardiyotoksisite Eski RT teknikleri kardiyovasküler morbidite ve mortalite riskini ↑ Yeni tekniklerle kalbin aldığı doz ve volümde ↓ Kardiyak toksisite şiddetinde ↓ ancak geç toksisite riski?? Risk faktörleri: total RT dozu, doz per Fr, ışınlanan kalp volümü, kardiyotoksik ajanların birlikte verilmesi, genç yaş, koroner arter hastalığı için diğer risk faktörlerinin varlığı Patofizyolojisi: reaktif oksijen radikallerine bağlı kan damarı hasarı, DNA hasarı, sekonder inflamasyon ve fibroz Normal görülen miyositler arasında interstisyumda diffüz fibröz, kapiller ve arteriyel lumende daralma Endotel hücre membranlarında düzensizlikler, sitoplazmik şişme, tromboz, duvar rüptürü + Kapiller/miyosit oranında %50 azalma ->myokardiyal hücre ölümü, iskemi, fibroz Kalbin dış tabakasındaki adipoz doku yerini dens kollagen ve fibrin alır, perikardiyal fibroz, efüzyon nadiren tamponad gelişir.

Radyoterapi ile ilişkili kardiyotoksisite Histoloji: SONUÇTA KORONER ARTER HASTALIĞI –koroner arter intima hasarına bağlı Kalp kapak hastalığı – fibrotik değişiklikler ± kalsifikasyon MİYOKARDİYAL FİBROZ- diastolik disfonkisyon İLETİ SİSTEMİ HÜCRELERİNİN FİBROZU – aritmiler

Radyoterapi ile ilişkili kardiyotoksisite Geç dönem veriler olana kadar “hastaya minimal zarar ver” stratejisi kullanılmalı- tedavi ve hasta ilişkili riskleri modifiye et: İnsidental kardiyak ışın alacak hastalarda kalbin alacağı doz ve volümü azlatacak olan Rt planlama ve uygulama metotlarını kullan. Mediastinal lenfomada standart fraksiyonasyon kullanılmalı (1.8-2 Gy gün) Eşit ağırlıklı (ön-arka) teknikleri veya konformal teknikleri tercih et Erken evre favorabl hastalıkta geç kardiyak toksisite riskini minimize etmek için RT verilmeyebilir RT + sistemik KT indikasyonu olanlarda antrasiklin için minimum total doz uygula veya Fazla sayıda siklus antrasiklin gerekli ise RT dozunu MI riskini azaltmak için düşür, Yüksek doz antrasiklin kalp yet ve valvular anormallik riskini arttıracaktır unutma

Radyoterapi ile ilişkili kardiyotoksisite Sigara, HL, HT gibi RT-ilişkili kalp hastalıklarını arttıran klasik koroner arter hastalığı risk faktörlerini tara ve modifiye et

Radyoterapi ile ilişkili kardiyotoksisite Takipte özellikle göğüs duvarına RT almış hastalara spesifik rehber yok Koroner arterler > 35 Gy aldıysa tedaviden sonra 5. yılda veya yaş 30-35 den sonra başlayarak Kardiyak perfüzyon görüntülemesi ve/veya BT ile koroner kalsiyum skorlaması yapılmalı Özellikle koroner arter hastalığı için diğer risk faktörleri varsa mutlaka tarama önerilmeli Antrasiklin dozu> 300 mg/m2 almış kişilerde non-invazif nükleer veya eko görüntülemesi ile kardiyak fonksiyonlar ve kapaklar değerlendirilmeli.

ÖZET

Sabrınız ve ilginiz için teşekkürler