Gastroenteroloji Bilim Dalı 9. GİRİŞİMSEL RADYOLOJİ YILLIK TOPLANTISI Girişimsel İşlemlerin Karaciğer Fonksiyonları Üzerine Etkisi Prof. Dr. Birol ÖZER Başkent Üniversitesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Antalya 2014

Karaciğerin Girişimsel İşlemler Üzerine Etkisi Girişimsel İşlemlerin Karaciğer Üzerine Etkisi

WHO / WB 50 milyon ölüm 39 milyonu gelişmekte olan ülkelerde 2 milyon ölüm siroz ve HCC 49

Kronik Karaciğer Hastalığı Kronik Infeksiyon Kronik Hepatit Slide 48 Clinical Outcome of Chronic Hepatitis B Patients with chronic HBV infection are at risk of developing cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). Although the risk of cirrhosis and HCC is higher among those with chronic hepatitis, adverse clinical outcome may develop among inactive carriers. In addition, unlike hepatitis C, chronic hepatitis B patients without cirrhosis can also develop HCC. One study followed 684 Chinese hepatitis B carriers for a mean of 35 (6-64) months and found liver cirrhosis developed in 35/509 (7%) HBeAg+ patients and 7/175 (4%) anti-HBe+ patients. Another study followed 11,893 Chinese hepatitis B carriers and found the incidence rate (cases per 100,000) of HCC was 39 among men who were not HBV carriers, 324 among those who were positive only for HBsAg, and 1169 among those who were positive for both HBsAg and HBeAg. Adjusted relative risk of HCC was 9.6 and 60.2 for the latter 2 groups respectively. A third study followed 1,356 Alaskan Natives for a mean of 12.6 (1-33.4) years and found the incidence of HCC to be 1.9 per 1,000 person-years. Liaw YF, Tai DI, Chu CM, Chen TJ. The development of cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis: a prospective study. Hepatology 1988;8:493-6. Yang HI, Lu SN, Liaw YF, et al. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. New Engl J Med 2002;347:168-74. McMahon BJ, Holck P, Bulkow L, Snowball M. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis B virus. Ann Intern Med 2001;135:759-68. Siroz HCC

Hepatocellular carcinoma Steatohepatitis Steatosis Slide 59 NAFLD: Spectrum of Hepatic Pathology The next several slides illustrate the histopathology of NAFLD. As mentioned earlier, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a spectrum of hepatic pathology that ranges from fatty liver (steatosis) on the most clinically-benign end of the spectrum to cirrhosis on the opposite extreme where most liver-related morbidity and mortality occur. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is an intermediate form of liver damage that sometimes progresses to cirrhosis. Some individuals who become cirrhotic from NAFLD develop hepatocellular carcinoma. Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis 2004;24:3-20. Cirrhosis Hepatocellular carcinoma

Multidisipliner Yaklaşım Patoloji Hepatoloji Primer doktoru Radyoloji Onkoloji Hasta Girişimsel Radyoloji Cerrahi

Karaciğer Fonksiyon Testleri Aminotransferaz Bilüribin Alkalen Fosfataz Gamaglutamil transferaz Albumin Protrombin zamanı

Karaciğer hastalığı varlığı KC hastalıklarında tedavi etkinliği Hastalık progresyonunu Hastalık şiddetinin tayini (Child-Pugh Class)

Child-Pugh Sınıflaması Parametre 1 Puan 2 Puan 3 Puan Bilirubin, mg/dL < 2.0 2.0-3.0 > 3.0 Albumin, g/dL > 3.5 2.8-3.5 < 2.8 Prothrombin zamanı, saniye < 4.0 4.0-6.0 > 6.0 Asit yok Hafif Orta Ensefalopati, grade Yok I-II III-IV Grade Total Puan Cerrahi Risk 2-Y, Sağkalım, % A (well-compensated disease) 1-6 İyi 85 B (significant functional compromise) 7-9 Orta 60 C (decompensated disease) 10-15 Kötü 35 Hepatic function assessed often using the Child‑Pugh score. First developed to predict surgical mortality, the Child-Pugh scoring system was unique in stratifying the severity of end-stage liver disease based on 5 liver function parameters. However, the Child-Pugh scoring system does not include any parameters pertaining to the cancer itself. Pugh RN, et al. Br J Surg. 1973;60:646-649. Lucey MR, et al. Liver Transpl Surg. 1997;3:628-637.

MELD Score Yaş Kreatinin Bilüribin INR Hemodiyaliz 10x ((0.97x In (Creatinin))+ ((0.378xIn (bilüribin))+(1.12xINR)+6.43 Yaş Kreatinin Bilüribin INR Hemodiyaliz

Hepatosit Hasarı Aminotransferazlar ALP GGT Bilüribin Bromsulphalein ALT; kadın ve kahve içenlerde düşük AST: kalp, iskelet kası, böbrek, beyin, pankreas, akciğer, lökosit, eritrosit AST; sitosol, mitokondriya AST, ALT >8xNUS nonspesifik olabilir Aminotransferazlar ALP GGT Bilüribin Bromsulphalein Indocyanin green

Kolestaz Alkalen fosfataz GGT 5-nükleotidaz

KC Biyosentetik Kapasitesi Vücutta 300-500 gr albümin Günlük sentez 15 gr İki kat artırılabilir Yarı ömür 20 gün Günlük %4 degredasyon KC Biyosentetik Kapasitesi Albümin PTZ Lipoprotein Seruloplazmin Ferritin Alpha-1 antitripsin Faktör I,II,V,VII,IX,X,XII,XIII K vit eksikliği Ileri KC hastalığı

KC’de Kronik İnflamasyon Ig Hepatit serolojisi Otoantikorlar

Test Sonuç Yorum HBsAg Anti-HBc Anti-HBs Negatif Pozitif Aşılama HBsAg Doğal bağışık HBsAg Anti-HBc Anti-HBc IgM Anti-HBs Pozitif Negatif Akut infeksiyon HBsAg Anti-HBc Anti-HBcIgM Anti-HBs Pozitif Negatif Kronik infeksiyon

Anti-HCV pozitif, HCV RNA negatif Viral RNA klerensi sonrası HCV antikoru Yanlış pozitif sonuç (teknik neden) Kan tx ile passif geçen antikorlar Anneden bebeğe geçen anti-HCV antikorlar Viremi intermittent olabilir HCV RNA düzeyi ölçülebilir limitlerin altındadır

HCV RNA pozitif, anti-HCV negatif Immunocompromised hasta Hemodiyaliz, transplant alıcısı, ileri evre HIV Akut HCV infeksiyonu

TİMUS Miyeloid öncülü Lenfoid öncülü B lenfosit T lenfosit Eritrosit HEMAPOETİK KÖK HÜCRE Miyeloid öncülü Lenfoid öncülü NK PLURİPOTENT KÖK HÜCRE TİMUS B lenfosit T lenfosit Eritrosit Megakaryosit Bazofil Eozinofil Nötrofil Monosit Trombosit

Trombositler Çekirdeksiz hücre parçacıkları Kemik iliğinde megakaryositlerden oluşur (Sitoplazmik pseudopod oluşumu ile) Ortalama ömür 6- 10 gün 1/3’ü dalak kırmızı pulpasında bulunur Kan sinüsoidleri TROMBOSİT Endotel Megakaryosit

Trombosit İşlevleri ADEZYON: Endotele yapışma AGREGASYON: Birbirlerine yapışma (Trombin, Kollajen, ADP) SALGI: TxA2, Serotonin PROKOAGÜLAN: Protrombinaz aktivitesi (FX ve IX akt.)

Giannini EG, Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1055-65 Prevalans İleri evre fibrozis ve sirozu olan hastaların %15-70’inde trombositopeni mevcut Giannini EG, Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1055-65

Prevalans Trombosit <150 000 mm³ %76 Trombosit ömrü sirotiklerde 6.5 gün Kontrollerde 9.3 gün Trombosit agregasyonunda bozulma

Patofizyoloji Splenomegali İmmun trombositopeni Trombopoietin yapımının azalması Myelosüpressif viruslar (HCV) Toksik maddeler (alkol) İnterferon tedavisi

Portal Hipertansiyon ve Splenomegali Dalakta göllenme ve yıkım Normalde trombositlerin %30’u SM’de %90’ı dalakta göllenir Total trombosit sayısı normal, yarı ömrü göreceli normal Aster RH, J Clin İnvest 1966;45:645-57

Kajihara M, J Gastroenterol Hepatol 2007;22:112-18 Sirotik ITP Normal P değeri Reticulated PLT % 2.4±2.2 2.5±1.5 1.0 ±0.6 p=0.0002 Reticulated PLT sayısı 17.7±20.4 9.4±6.5 23. 8±14.6 P=0.02 Plazma TPO (pg/ml) 105.8±70.6 111.5±73.3 81.7±18.3 NS KI megakaryosit dansit 1.6±0.6 2.1±1.2 Trombositopeniden TPO eksikliğine bağlı yetersiz trombopoezis değil hızlanmış trombosit turnoveri sorumlu Kajihara M, J Gastroenterol Hepatol 2007;22:112-18

Klinik Önemi ve Yönetimi KC fibrozisi/sirozu ve büyük özofagus varislerini predikte etmesi Tanısal ve tedavi amaçlı invaziv işlemlerin ertelenmesi IFN-RBV bazlı tedavilere geç başlanması ya da daha erken doz azaltılmı ve tedavi sonlandırılması

Özofagus varisleri Platelet < 118 000 ise özofagus varisleri Platelet <88 000 ise large özofagus varisleri Thomopoulos KC, Dig Liver Dis. 2003 Jul;35(7):473-8 Zaman A, Am J Gastroenterol. 1999 Nov;94(11):3292-6

Klinik Önemi ve Yönetimi Trombositopeni sirotik hastalarda majör bir cerrahi yapılmadıkça kanama riskinde anlamlı artışa neden olmaz Nadiren trombosit transfüzyonu gerekir

Karaciğer Biyopsisi KC bx bağlı kanama %0.3 Kör KC bx PLT > 80 000 ise güvenli Laparaskopik ve transjuguler KC bx PLT >50 000 ise güvenli Afdhal N, J Hepatol 2008;48:1000

Parasentez / Torasentez Büyük hacimli parasentez, torasentez güvenli (orta şiddetli trombositopeni ve hafif koagülopati de bile) Şiddetli trombositopenide Hb düşme %8 Orta şiddette trombositopenide %3 Ciddi kanama <%0,2 (PLT sayısı ve INR ile ilişkisiz) Pache I, Alim Pharmacol Ther, 2005;21:525

Platelet 50 000 ise KC bx, torasantez, parasentez, diş müdahalesi

KC Biyopsisi Antiplatelet 10, antikoagülan 5 gün önce kesilmeli Makro: En az 2-3 cm, 16-gauge caliber Portal alan >11 Trucut tercih edilmeli Antiplatelet 48-72 , antikoagülan 24 saat sonra başlanabilir

S T 53 erkek HBsAg+ 33 yıldır taşıyıcı olarak biliniyor AntiHBe+, 2007 de ALT yüksek, KC Bx: HAI: 6, stage 1 USG normal. İlaçsız izlem kararı Hasta 4 yıl takipsiz 7/2011 sarılık yakınması nedeniyle doktara başvuru Bil: 23, Alb. 2.3, KCFT yüksek, AFP: 1387 USG: KC de multıpl kitle lezyonları

TIPS (varis kanaması, asit) Hepatorenal sendrom Budd-chiari sendromu Hepatik sinüzoidal obstrüksiyon sendromu Hepatik hidrotorax Portal HT gastropati Abdominal cerrahi öncesi

Varis kanamalarında primer proflaksi için Prehepatik portal HT Hipersplenizm ve trombositopeni tedavisi için Pulmoner HT, HPS Polikistik karaciğer hastalığı ve PHT

TIPS HCV sekonder S Alkolik S Cr:1.0 mg/dL, Bil:1.1 mg/dL, INR:1.2, MELD skoru:9 TIPS sonrası 3 aylık mortalite %33 Alkolik S Cr:2.3 mg/dL, Bil:17 mg/dL, INR:3.4 MELD skoru:39 TIPS sonrası 3 aylık mortalite %94

TIPS MELD <8 sonuçlar iyi MELD>18 sonuçlar kötü UNOS MELD <14 en iyi sonuçlar MELD>24 TIPS ten kaçınılmalı MELD 15-24 arası vakaya göre karar

TIPS Kontrendikasyonları Mutlak KY Ciddi TY Şiddetli PHT Multıpl hepatik kist Sistemik inf ve sepsis Düzeltilemeyen biliyer obstrüksiyon Rölatif Hepatoma Tüm HV obstrüksiyon Portal ven trombozu Ciddi koagülopati Trombositopeni (<20 000/mL) Moderate pulmoner HT

TIPS Komplikasyonları PSE %30-35 Genellikle ilk 2-3 haftada, 6 haftadan sonra ise GIS kanamaya sekonder KMP, Portopulmoner HT kötüleşme Hemolitik anemi (7-14 gün, 8-12 hafta) Ciddi hiperbilüribinemi >10 mg/dL, kötü prognoz (NAFLD, PTZ >17 sn)

Hepatosellüler Karsinoma USG AFP

Multidisipliner Yaklaşımda Anahtar Sorular Bu lezyon HCC mi? En iyi tanıyı nasıl kesinleştiririm? Eğer HCC ise, cerrahi ya da RFA ile kür şansı var mı? Hastanın tx şansı var mı? Eğer tx gerekli ise bu primer mi yoksa opsiyonel mi? Lezyon kürabl değilse palyatif TACE fayda sağlar mı? Sistemik tedavi sorafenib endikasyonu var mı? Önceden tedavi almış hastada tedavi başarılı mı ya da hastalıkta ilerleme var mı? Hasta araştırma protokollerine aday mı?

AASLD – HCC Tanı Algoritması Mass on surveillance US or high AFP in a cirrhotic liver > 2 cm 1 dynamic imaging technique < 1 cm Repeat US every 3-4 mos 1-2 cm 1 dynamic imaging study Typical vascular pattern Atypical vascular pattern with both techniques Atypical vascular pattern Typical vascular pattern on dynamic imaging Stable > 18-24 mos Enlarging Biopsy Diagnostic of HCC Nondiagnostic of HCC Other diagnosis Return to surveillance every 6-12 mos AFP, alpha-fetoprotein. http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/Bookmarked%20Practice%20Guidelines/HCCUpdate2010.pdf Repeat biopsy or imaging follow-up Proceed according to lesion size Change in size/profile + Repeat imaging and/or biopsy - Treat as HCC Adapted from Bruix J, et al. Hepatology. 2011;53:1020-1022.

BCLC Stage ve Tedavi Stratejisi HCC PS 0, Child-Pugh A Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B Okuda 3, PS > 2, Child-Pugh C Very early stage (0) Single < 2 cm Carcinoma in situ Early stage (A) Single or 3 nodules < 3 cm, PS 0 Intermediate stage (B) Multinodular, PS 0 Advanced stage (C) Portal invasion, N1, M1, PS 1-2 Terminal stage (D) Single 3 nodules ≤ 3 cm Portal pressure/bilirubin BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer; HCC, hepatocellular carcinoma; PEI, percutaneous ethanol injection; PS, performance score; RCT, randomized controlled trial; RFA, radiofrequency ablation; TACE, transarterial chemoembolization.   Josep M. Llovet, MD: With appropriate use of resection, transplantation, and local ablation, 5-year survival rates > 50% can be expected, rising to 70% with resection and liver transplantation. However, these treatments are currently considered in approximately 30% of patients in the West and even fewer patients worldwide. For example, in Asia, only 5% to 10% of patients receive potentially curative therapies. Jorge A. Marrero, MD, MS: How does one choose between radiofrequency ablation and resection, given that there are data from a randomized trial showing no difference in overall survival between the 2 strategies? If the tumor is < 2 cm in diameter, radiofrequency ablation can achieve a complete response rate of up to 98%, which is comparable with resection. In tumors of this size, the decision of whether to apply radiofrequency ablation rather than resection may depend on local availability of a hepatobiliary team with experience in resecting tumors or, conversely, access to an interventional radiologist able to perform local ablation with high accuracy. For tumors > 2 cm in diameter, in my experience, local ablation does not achieve a complete response rate of 100%, and as the tumor size increases, the response rate decreases, such that for a tumor of 4-5 cm in diameter, radiofrequency ablation achieves complete response in approximately 50% to 60% of cases. This does not compete well with resection. Therefore, resection remains a first-line treatment option for tumors > 2 cm in diameter. For very small tumors of < 2 cm, there is a question about which approach is optimal, and local expertise should factor in the decision. Increased Associated diseases Normal No Yes Resection Liver transplantation RFA/PEI TACE Sorafenib Symptomatic (20%); survival < 3 mos Curative treatments (30%); 5-yr survival: 40%-70% RCTs (50%); 3-yr survival: 10%-40% Llovet JM, et al. Journal of the National Cancer Institute. 2008;100:698-711. 46

TACE Kontrendikasyon Ana portal ven trombüsü Ensefalopati Biliyer obstrüksiyon Child-Pugh C siroz

TACE Relatif Kontrendikasyonlar Serum bil >2 mg/dL LDH >425 U/L AST>100 Tümör boyutu > %50 KC Kalp veya bb yetmezliği Asit, varis kanaması veya trombositopeni TIPS

Pre-TACE Bilüribin>4 mg/dL, Uzamış PTZ, Alb<2g/L, Cre >2 mg/dL, Massif asit, HE veya MELD > 19 TACE Komplikasyon AST/ALT ve bilüribin yükselmesi 3-4 günde azalır , 7-10 günde tam düzelir KC yetmezliği %7.5 (0-49), %15 irreversbl Hepatik abse, kolesistit %2 Safra yolu hasarı %0.5-2

RFA Adayları Unresectable, En iyi: < 3 lezyon < 3 cm Lokalizasyon: subkapsüler olmayan, subdiaphragmatik olmayan, major damarlara uzak US/non-contrast CT ile görülebilen Pıhtılaşma fonksiyonları yeterli

RFA - Komplikasyon Ağrı Ateş Vasovagal/Hipotansiyon Plevral Effuzyon (0.6%) Pneumothorax Kanama (0.5%) Asit Kolanjit Abse Hepatik Infarct Biliyer Darlık Tumor Seeding Cilt Yanıkları

Sonuç Erken evre HCC’de belki kür için Termal ablasyon Rezeksiyon KC transplantasyon İleri evre HCC’de palyasyon için TACE veya XRT Sorafenib Deneysel tedaviler Lokal ölçümler agressif biyolojili tümörlerde sıklıkla yetersiz Uygulanan tedaviler ileri evre siroz nedeniyle sınırlanmakta Optimal tedavinin belirlenmesinde ekip çalışmasına ihtiyaç var

TD, 46y, K (Kasım 2011) HBsAg +, 7 yıldır biliniyor Anti-Hbe + Delta Ab –, HCV - HBV DNA: 619 IU/mL AFP: 43 ng/mL, ALT: 13, AST: 18 IU/L, Alb: 4.1 gr/dL Batın CT normal 3 ay sonra kontrol

Agustos 2012 AST: 38, ALT: 70 IU/L Alb: 3.7 gr/ dL INR:1.1 AFP: 32.519 ng/mL Batın MR: Multıpl kitle lezyonları, portal venöz sisteme invazyon, tümör trombüsü, batın içi LAP, Dalak 151 mm Bx: HCC

TEŞEKKÜRLER