İlaç Toksisitesi ve Akciğerler: Patolojik Bulgular Prof.Dr.E.Handan Zeren Çukurova Üniversitesi ADANA

Bu çok pahalı bir antiromatizmal ilaçtır! Neden? Akciğerleri- nize malolabilir! © www.pneumotox.com

İlaçların yol açtığı akciğer hasarı Pek çok histolojik patern ortaya çıkabilir Tek patolojik patern Mikst paternler Akut hasar paternleri Subakut hasar paternleri Kronik hasar paternleri

Bazı pulmoner ilaç reaksiyonları nispeten lokalize olabilir Uzun süredir tedavi gören bir hastada akut bir patoloji olarak ortaya çıkabilir Tedavi sona erdikten sonra geç komplikasyonlar ortaya çıkabilir Örneğin: Bischloroethyl nitrosourea (Çocukluk çağı beyin tümörleri tedavisi için) tedaviden yıllar sonra intersitisyel fibrozise yol açabilir

Tanı için akciğer biyopsisi gerekebilir Açık akciğer veya torakoskopik biyopsi önerilir BAL faydalı olabilir ve özellikle daha sık görülen enfeksiyon ve malignansi gibi patolojilerin ekarte edilmesine yardımcı olur

İlaçla ilişkili akciğer reaksiyonunu destekleyen BAL bulguları: 1) Sitotoksik reaksiyonlar- Atipi (sitomegali, sitoplazmik eozinofili, bizar hücre şekli, nükleer hiperkromazi, belirgin nükleolus, multinükleasyon), Eozinofil artışı, Ekstrasellüler lipoproteinöz debri

2) Pulmoner hemoraji, hemosiderinle yüklü alveoler makrofajlar 3) Lenfositik alveolitis – hücrelerin % 40-50 si lenfositlerdir CD8+ hücrelerde artış, CD4+ : CD8+ oranında düşme→ hipersensitivite reaksiyonunu telkin eder Altın, metotraksat, azatioprin

5) Eozinofilik alveolitis – % 5 ↓ eosinofil oranları dahil 4) Nötrofilik alveolitis – %5 ↓ nötrofil oranları dahi fibrozisi destekleyebilir 5) Eozinofilik alveolitis – % 5 ↓ eosinofil oranları dahil Kısa süre içinde gelişmiş akut allerjik reaksiyon 6) Lipoid pnömoni – mineral yağ içeren burun damlaları ve laksatifler

BAL toksisite olmaksızın ilaç etkilerini yansıtabilir Altın tedavisi – Alveolar makrofajlar, altın pnömonisi ve kronik romatoid akciğer hastalığı olmaksızın altın partiküllerini uzun süre taşıyabilirler Amiodarone tedavisi – Alveoler makrofajlardaki lameller inklüzyonlar hastanın ilacı aldığının kanıtıdır, toksisite ile ilgili bilgi vermezler

Amiodarone

Amiodarone tedavisinde BAL bulguları: % 33 mikst % 26 nötrofilik % 21 lenfositik % 20 normal

Pulmoner ilaç toksisitesinde histolojik paternler: Eozinofilik pnömoni (akut veya kronik) Küçük damar anjiitisi Metastatik kalsifikasyon Pulmoner arteriyel hipertansiyon Pulmonery veno-oklusiv hastalık Astım Konstrüktif bronşiolitis Bronşiektazi Milier nodüller Amfizem Bu paternlerin kombinasyonları Pulmoner ödem Alveoler hemoraji (akut veya kronik) Diffüz alveoler hasar (DAH) Organize pnömoni UIP- benzeri Dif. hücresel intersitisyel infilt. Nonspesifik inters. pnömonia Lenfositik inters. pnömoni Granulomatöz inters. pnömoni

Pek çok ilaç, toksisitenin akut ve kronik formlarını oluşturabilir

Nitrofurantoin En sık olarak üriner sistem enfeksiyonlarında kullanılan antimikrobik bir ajan Çok sayıda pulmoner toksisite olguları rapor edilmiş (akut ve kronik) Aynı akciğerde farklı morfolojik paternler saptanabilir Akut → Subakut → Kronik

Nitrofurantoin

Nitrofurantoin

Nitrofurantoin Akut reaksiyon paterni eozinofilik pnömoniyi taklit edebilir – ve %90 hastada 2 hafta içinde ortaya çıkar Tip 1 hipersensitivite cevabıdır ve eozinofilik pnömoniden farklıdır Altta yatan sebep pulmoner ödemdir Kronik reaksiyonda vasküler sklerozun eşlik ettiği intersitisyel inflamasyon ve fibrozis görülür

Nitrofurantoin Kronik nitrofurantoin toksisitesi, çoğu hastada tedavi sonrasında düzelecektir

Sulfasalazine İnflamatuar barsak hastalığı Semptomlar 6 ay içinde Tedavi süresi, total kümülatif doz, günlük idame doz ile akciğer toksisitesi arasında bir ilişki yok Eozinofilik pnömoni Nonspesifik kronik intersitisyel pnömoni (KİP) DİP OP DAH ve pulmoner tromboemboli

Anti-inflamatuar ilaçlar- Altın tuzları Yaklaşık %1 hastada akciğer toksisitesi ortaya çıkar Tedavi başlangıcından 2-6 ay sonra Romatoid akciğer hastalığına bağlı morfoloji olarak yorumlanabilecek organize DAH, nonspesifik KİP, OP paternleri Altın tedavisi sonlandırıldıktan sonra çoğu hasta iyileşir

Altın tuzları

Penisilamine Tedavi başlangıcından 18 gün - 7 yıl sonra Konstrüktif bronşiolitis – hava yolları çevresinde yoğun mononükleer inflamasyon ve fibrozis Epitelyal nekroz Bazı olgularda lenfoid folliküller belirgindir – folliküler bronşiolitis Havayolu değişiklikleri – ilaca bağlı? Romatoid hastalığa bağlı?

Penisilamine

Diğer patolojik paternler Pulmoner – renal sendrom Vaskülit bulgusu olmaksızın diffüz alveoler hemoraji + Glomerulonefrit DAH

Antiaritmik ilaçlar- Amiodarone Hastaların % 5-10’unda Günlük doz 400 mg→ yüksek akciğer toksisite riski 60 yaş üstü → yüksek akciğer toksisite riski Pek çok olgu ilacın kesilmesinden sonra iyileşir

Amiodarone- reaksiyon paternleri Nonspesifik kronik intersitisyel pnömoni + intraalveoler köpük hücre akümülasyonu EM’da lamellöz cisimcikler Alveoler epitel, intersitisyel ve endotelyal hücrelerde de görülebilirler Plevral efüzyonun eşlik ettiği plevral inflamasyon OP paterni Diffüz alveoler hasar (DAH)

Amiodarone

Amiodarone

Antihipertansif ilaçlar Hexamethonium- artık kullanılmıyor 4-15 ay sonra Akut ve organize DAH OP paterni Propranolol Pulmoner ödem Eozinofilik pnömoni-benzeri sendrom

Sitotoksik ilaçlar Akciğer toksisitesine yol açan en geniş ve en önemli grup Malign hastalıkların kemoterapisi Bazı non-neoplastik hastalıkların tedavisi

Alkile edici ajanlar: Busulfan KML tedavisi AC toksisitesine yol açtığı rapor edilen ilk ilaç % 4 hasta Total doz ≥500mg Latent period 1 ay- 12 yıl

Busulfan Bronşioler ve alveoler epitel hücre atipisinin eşlik ettiği organize DAH Nukleus:sitoplazma oranları yüksek büyük hücreler Pleomorfizm Makronükleoller EM ile intranükleer inklüzyonlar KİP Pulmoner ossifikasyon Alveoler proteinozis

Busulfan

Busulfan

Alkile edici ajanlar: Siklofosfamid Malignansiler, glomerulonefrit, Wegener granulomatozis Carmustine (BCNU) toksisitesini arttırır Latent period 2 hafta - 14 yıl

Siklofosfamid Organize DAH KİP OP Yama tarzında akut alveoler hemoraji DİP (deskuamatif intersitisyel pnömoni) – benzeri UİP (Usual intersitisyel pnömoni) – benzeri OP Yama tarzında akut alveoler hemoraji

Alkile edici ajanlar: Carmustine (BCNU) Primer beyin tümörlerinin tedavisinde tek ajan olarak kullanıldığından pulmoner toksik etkisi bariz şekilde kanıtlanmıştır Kümülatif doz ile toksisitenin ilişkisi vardır % 20-30 hasta (≥1.5 gr/m2 ilaç alan hastaların hemen hemen % 50’si) Yüksek mortalite oranları

Carmustine (BCNU) Akut ve organize DAH – en sık KİP Gecikmiş toksisite – NSİP Predominant olarak üst zonlar Subplevral parankim Bilateral Pulmoner venooklüsiv hastalık (PVOD) Plevral hastalık Viseral plevrada fibrozis Bleb formasyonu - pnömotoraks

Sitotoksik antibiyotikler: Bleomisin Çeşitli malign hastalıkların tedavisinde yaygın kullanım İnsanlarda doza bağımlı toksisite % 3-5 hasta Risk faktörler: ≥400-450 ünite >70 yaş Öncesinde veya eşzamanlı torasik radyasyon Siklofosfamid ve yüksek doz cisplatin ile kombinasyon kemoterapi

Bleomisin DAH – Fatal Eozinofilik pnömoni OP PVOD

Bleomisin

Antimetabolitler: Metotreksat % 5-10 hasta Bilinen risk faktör yok Kümülatif doz ile ilişkili değil %10’dan daha düşük toksisite

Methotreksate KİP – nodüler Lenfositler, Plasma hücreleri, Histiositler, Multinükleer dev hücreler, Eozinofiller % 50 olguda Nadir olarak gevşek granülomlar

Methotreksate Hipersensitivite pnömonisi – benzeri RA ve psoriasis için düşük doz tedavi alan hastalar, tedavi sonlandıktan sonra hızla iyileşirler OP – gevşek granülomlar eşlik edebilir DAH – sık değil Pulmoner ödem –İntratekal uygulama + yama tarzında alveoler hemoraji

Methotreksate

Methotreksate

Çoğu pulmoner ilaç reaksiyonuna klinik olarak tanı konur ve az sayıdaki hastada biyopsiye gereksinim duyulur Patolog, klinisyene üzerinde çalışılacak verileri vermelidir Paterni tarif etmeye çalışmalı ve bahsedilen ilaçlarla ilgili olup olamayacağı ile ilgili yorum yapmalıdır

İlaca bağlı gelişen akciğer hastalığı tanısı pek çok diğer sebeplerin ekarte edilmesi ile gerçekleşir Ayırıcı tanıda fırsatçıl enfeksiyonlar öncelikle düşünülmeli, kültürler, özel boyalar vs. uygulanmalıdır Pek cok ilaç tosisitesinin spesifik tedavisi yoktur,ancak çoğu olguda ilaç kesildiğinde reaksiyon da ortadan kalkmaktadır