İNDÜKSİYON TEDAVİSİ: KİME VE NE ZAMAN UYGULANMALI? Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı 16.4.2010

İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:TANIM TX Lenfosit Baskılayıcı Ajan ya da İnterlökin-2 Reseptör Antagonisti (IL-2RA) 16.4.2010

Tüm böbrek alıcılarına indüksiyon tedavisi verilmeli midir? Poliklonal antikorlar ya da IL-2 RA’lar arasında tercih nasıl yapılmalıdır? 16.4.2010

İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:AMAÇ Alıcılarda alloimmun erken T-hücre yanıtını baskılayarak Erken rejeksiyon ataklarını önlemek KNİ kullanımını geciktirmek veya düşük doz kullanımlarını sağlamak Rejeksiyon riskini arttırmadan idame tedavisinde kullanılan bir ya da iki ilacın (KS, KNİ) kesilebilmesini sağlamak 16.4.2010

İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:AJANLAR Lenfosit baskılayıcı ajanlar ALG ATG Monomurab-CD3 (OKT3) Alemtuzumab (humanized) IL-2RA: IL-2 aracılı lenfosit aktivasyonunu inhibe ederler Basiliximab (chimeric) Daclizumab (humanized) 16.4.2010

İndüksiyon Kullanımı Artıyor.. 16.4.2010 Transplantation Reviews, Vol 17, No 4 (October), 2003: pp S3-S4

1997-2006 www.unos.org 16.4.2010

16.4.2010 TND, 2008

İNDÜKSİYON AJANLARININ ÖZELLİKLERİ Ab Ticari Adı Sınıf Lenfosit sayısına etkisi Antijenik Hedef Tek doz maliyeti Uygulama maliyeti Muromonab-OKT3 OKT3 Monoklonal + CD3 5 mg 1302$ 10 doz, 13020 $ Basiliximab Simulect _ IL-2 reseptör (CD25) 20 mg 2127 $ 2 doz 4254 $ Daclizumab Zenepax 1 mg/kg 1694$ 5 doz 8472$ rATG Thymoglobulin Poliklonal Multiple 1.5 mg/kg 2608$ 3-7 doz 7824 - 18256$ Alemtuzumab Campath 1H CD52 30 mg 2065$ 1-2 doz 2065-4130$ 16.4.2010 American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp 935-944

İNDÜKSİYON TEDAVİSİ?? Gecikmiş allogreft fonksiyonu insidansı ve ciddiyeti Akut rejeksiyon insidansı Uzun dönem allograft fonksiyonu ve sağ kalımı Mortalite ve morbidite İnfeksiyon insidansı Uzun dönem izlemde malignite gelişimi Maliyet 16.4.2010

Poliklonal Antikorlar İnsanda ilk kullanımı 1967’ de olmuştur Minnesota Antilenfoblast globulinin (MALG) (1990’larda piyasadan çekilmiştir) ATGAM, 1980’lerde kullanıma girmiştir Avrupada Anti-human T lenfosit Globulin (Fresenius ATG) kullanılmaya başlanmıştır Rabbit-Antitimosit globulin (Thymoglobulin), FDA tarafından 1999’da rejeksiyon tedavisinde onaylanmıştır 16.4.2010

OKT3 / MALG / ALG / ATG + CsA X KS+AZA+CsA 794 kadavra böbrek alıcısı 7 randomize kontrollü çalışma değerlendirilmiş İndüksiyon tedavisi, 24 aylık takip sonunda greft yetmezliğini azaltmaktadır (RR 0.66, 0.45-0.969) 16.4.2010 J Am Soc Nephrol 8: 1771-1777, 1997

Greft kaybı üzerine en olumlu etki yüksek PRA düzeyi olan hastalardır 16.4.2010 Ann Intern Med. 1998;128:817-826.

Thymoglobulin X Atgam Randomize ve çift kör N:72 (48 – 24) İndüksiyon tedavisi Thymoglobulin: 1.5 mg/kg/gün, en az 7 gün Atgam: 15 mg/kg/gün, en az 7 gün İdame tedavisi: KS+AZA+CsA İzlem süresi 12-23 ay 16.4.2010 Transplantation 67:1011-1018, 1999

Thymoglobulin X Atgam AR oranı Thymoglobulin grubunda düşük saptanmış (%4 vs %25) Greft kaybı,ölüm ve AR birlikte değerlendirildiğinde Thymoglobulin grubunun sonuçları çok daha iyi bulunmuş (%98 vs %63) Yan etkiler değerlendirildiğinde, Thymoglobulin grubunda daha az yan etki gözlenmiş 16.4.2010 Transplantation 67:1011-1018, 1999

Thymoglobulin X Atgam 10 Yıllık Sonuçları Greft kaybı ± ölüm ± rejeksiyon olmaması %48 vs %29 (p=0.01) AR %11 vs %42 (p=0.004) Hasta sağ kalımı %75 vs %67 (>0.05) Greft sağ kalımı %48 vs %50 (>0.05) Kanser insidansı %8 vs %21 (>0.05) Bu çalışmada gecikmiş greft fonksiyonu %1 olarak bulunmuş Poliklonal ajanların ilk dozlarının intraoperatif kullanımı adezyon moleküllerinin, sitokinlerin, kemokinlerin ve reseptörlerinin blokajı bu duruma yol açıyor olabilir 16.4.2010 Transplantation 86:947-952, 2008

Poliklonal Antikor Kullanımı Plasebo veya tedavisiz kontrol grubuyla karşılaştırıldığında: AR oranını düşürür Greft sağ kalımını olumlu etkiler Özellikle kadavra böbrek alıcılarında ve yüksek immunolojik riskli hastalarda etkinliği daha belirgindir CMV infeksiyonu, allerjik reaksiyonlar ve hematolojik yan etkiler antikor kullanan grupta daha fazla görülmektedir 16.4.2010 Nephrol Dial Transplant 1998;13:711-715 Transplantation 2003;75:844-851

Thymoglobulin Uygulamaları Günümüzde en sık kullanılan poliklonal antikordur “Optimal” doz için genel kabul, toplam 6 mg/kg’dir Yüksek sensitize hastalarda etkin toplam doz ≤7.5 mg/kg’dir Genellikle 1.5 mg/kg/gün, 3-5 gün kullanılmaktadır Yüksek dozda ve uzun süre kullanılması infeksiyon ve lenfoma riskini arttırmaktadır 3 mg/kg’ nin altındaki toplam dozlar ise AR profilaksisinde yetersiz kalabilir Tedavi sırasında lenfosit, beyaz küre ve trombosit sayısı izlenmelidir Hematolojik yan etkileri doz azaltılmasına yanıt verir Transplantation 86:947-952, 2008 16.4.2010 Transplantation 85: 1425–1430, 2008

OKT3 1990’ larda kullanılmıştır Yüksek riskli hastalarda etkinliği gösterilmiştir İnfüzyonu sırasında gelişen komplikasyonlar Sitokin fırtınası Kapiller kaçış sendromu-pulmoner ödem ve solunum yetmezliği Dozla ilişkili olarak PTLD’ye yol açıyor Transplantation 55:44-50, 1993 Transplantation 54:433-437, 1992 N Engl J Med 323:1723-1728,1990 16.4.2010 Am J Transplant 4:222-230, 2003

Anti-IL-2 Reseptör Antikorları: Basiliximab ve Daklizumab Anti-CD25 monoklonal antikorları IL-2 reseptörünün alfa zincirine bağlanarak dolaşımdaki IL-2’nin bağlanmasını inhibe ederler Akut rejeksiyonun tedavisinde etkisizdirler 16.4.2010 American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp 935-944

Anti-IL-2 Reseptör Antikorları: Basiliximab Basiliximab 0. ve 4.günlerde 20 mg İV dozda kullanılır, reseptör doygunluğu süresi 36±14 gündür Dozu, ağırlık, cinsiyet, yaş ve etnisite gibi faktörlerden bağımsızdır 16.4.2010 Transplantation 68:1288-1294,1999

Anti-IL-2 Reseptör Antikorları: Daklizumab Daklizumab, başlangıçta 14 gün aralıklarla 1 mg/kg dozda 5 doz olarak önerilmişti (0, 2,4,6,ve 8.haftalarda) İzleyen çalışmalar 1 veya 2 doz uygulanmasının da etkin olduğunu gösterdi İkinci çalışmada ilk hafta içinde 2 kez 1mg/kg uygulamasının 16 hafta (median) IL-2 reseptör blokajı yaptığı gösterildi (dolaşımda CD25 + hücre görülememesi) Am J Transplant 2:568-573,2002 Transplantation 72:1709-1710,2001 16.4.2010

1993-2008 16.4.2010 American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp 935-944

Prospektif, randomize (1:1), çok merkezli (ABD ve Avrupa) bir çalışma AR veya gecikmiş greft fonksiyonu riski yüksek kadavra böbrek alıcıları çalışmaya dahil edilmiş İzlem süresi: 12 ay rATG: N:141 1.5 mg/kg/gün, 0.- 5.günler (toplam doz 7.5 mg/kg) Basiliximab: N:137 20 mg/gün 0. ve 4.günlerde İdame tedavisi: KS+CsA+MMF 16.4.2010 N Engl J Med 2006;355:1967-77.

16.4.2010

16.4.2010

16.4.2010 N Engl J Med 2006;355:1967-77.

İntraoperatif ATG kullanımı: Yüksek riskli hastalarda gecikmiş greft fonksiyonu gelişimini azaltmamaktadır AR sıklığını ve şiddetini azaltmaktadır 16.4.2010 N Engl J Med 2006;355:1967-77.

16.4.2010 N Engl J Med 2008;359:1736-1738.

The Cochrane Library, 2010, Issue 3 16.4.2010 The Cochrane Library, 2010, Issue 3

The Cochrane Library, 2010, Issue 3 16.4.2010 The Cochrane Library, 2010, Issue 3

IL-2RA’ların Kullanımı: KNİ’li standart ikili ya da üçlü tedavide posttx ilk 1 yıl içinde Greft kaybını azaltırlar AR’yi azaltırlar CMV hastalığını azaltırlar Mortaliteyi etkilemezler Her iki ajan da eşit düzeyde etkindir İlk 6 ay içinde Erken malignite sıklığını azaltırlar Greft fonksiyonunu iyileştirirler ATG yerine kullanıldıklarında Greft kaybı farklı değildir İlk 1 yılda biyopsi ile gösterilmiş AR oranını arttırırlar ATG ile karşılaştırıldıklarında CMV hastalığını ve malignite gelişimini azaltırlar Ortalama serum kreatinini iyileştirirler ATG’ye karşı allerjik reaksiyon daha sık gözlenir 16.4.2010 The Cochrane Library, 2010, Issue 3

En az 1 HLA-MM’i olan, kadavra böbrek alıcıları n:212 İdame tedavisi: KS+MMF+CsA AR, greft fonksiyonu, hasta ve greft sağ kalımı ve ilaç güvenliği değerlendirilmiş 16.4.2010 Transplantation 2010;xx: 000–000

Transplantation 2010;xx: 000–000 16.4.2010 Transplantation 2010;xx: 000–000

İmmunolojik riski düşük hastalarda ilk 1 yılda Dakliziumab=Basiliximab Yaklaşık %50 düşük maliyeti ve uygulanım kolaylığı basiliximabı öne çıkarmaktadır 16.4.2010 Transplantation 2010;xx: 000–000

ALEMTUZUMAB Anti-CD52 humanize monoklonal antikordur T/B lenfositlere, makrofajlara, monositlere ve NK hücrelere bağlanır 1980’ lerde B-hücreli KLL tedavisinde kullanılmak üzere onay almıştır Uzun süreli ve ciddi lökopeniye yol açar 30’ar mg 1-2 doz olarak, periferden kolayca uygulanabilir Primer olarak transplantasyondan hemen sonraki idame tedavisinin azaltılabilmesi amacıyla kullanılmaktadır Renal transplantasyonda ilk kez CsA monoterapisiyle birlikte kullanılmıştır. İlerleyen yıllarda tek başına, KNİ veya sirolimusla birlikte ve MMF-KS ile birlikte kullanıldığı çalışmalar bildirildi Bu çalışmalardaki greft ve hasta sağ kalımları özellikle, erken dönemde kabul edilebilir görünmektedir Transplantation 68:1613-1616, 1999 / Transplantation 76:120-129, 2003 J Am Coll Surg 200:505-515, 2005 / Am J Transplant 9:355-366, 2009 Am J Transplant 5:1347-1353, 2005 / Transpl Int 19:885-892, 2006 Am J Transplant 5:3009-3014, 2005 16.4.2010

KS post tx 3.günden sonra kullanılmamış.. İdame tedavi: MMF+TAK KS post tx 3.günden sonra kullanılmamış.. 16.4.2010 American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548

American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548 16.4.2010 American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548

American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548 16.4.2010 American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548

5 Randomize-kontrollü çalışma dahil edilmiş 3 çalışmada: ALEMTUZUMAB+KNİ monoterapisi X standart 3’lü immunsupresyonla 4. çalışmada 3 kolda: ATG, ALEMTUZUMAB ve DAKLİZUMAB indüksiyonları 5. çalışmada: STANDART 3’lü immunsupresyona ALEMTUZUMAB veya ATG indüksiyonu eklenmesi karşılaştırılmış 16.4.2010

16.4.2010 Chin Med J 2009;122(14):1692-1698

16.4.2010 Chin Med J 2009;122(14):1692-1698

ALEMTUZUMAB Nadir görülse de ciddi myelosupresyona yol açabilir Fırsatçı infeksiyon sıklığında artışla ilgili veriler çelişkilidir Diğer lenfosit sayısı baskılayıcı ajanlara göre PTLD sıklığını azalttığı bildirilmiştir Humoral rejeksiyon sıklığında artış bazı merkezlerce bildirilmiştir Tekrarlayan uygulamalar otoantikor ve otoimmun hastalık gelişmiyle ilişkilendirilmektedir 16.4.2010 Am J Transplant 7:2619-2625, 2007, Transpl Int 19:885-892, 2006 Am J Transplant 5:3009-3014, 2005

Randomize kontrollü çalışmalar ve geniş renal kayıt sistemleri verileri kullanılarak geliştirilen bir modelin sonuçlarına göre: IL-2 reseptör antagonistlerinin kullanımı, hem indüksiyon verilmeyen gruba hem de poliklonal antikor kullanılan gruba göre 20 yıla kadar uzatılan izlemde maliyet avantajı sağlamaktadır 16.4.2010 Nephrol Dial Transplant 24: 2258–2269, 2009

KDIGO KILAVUZU-2009 Transplantasyondan hemen önce veya o sırada immunosupressif kombinasyonu başlanmalıdır İmmunsupressif rejimin bir parçası olarak bir biyolojik ajanla indüksiyon önerilmektedir İlk seçenek IL2-RA’larıdır Yüksek immunolojik riskli hastalarda lenfosit sayısını baskılayıcı ajanlar kullanılmalıdır 16.4.2010

İNDÜKSİYON TEDAVİSİNİN BİREYSELLEŞTİRİLMESİ? HLA uyumu PRA düzeyi ve DSA’ların varlığı Etnisite Retransplantasyon durumu 16.4.2010

İNDÜKSİYON TEDAVİSİNİN BİREYSELLEŞTİRİLMESİ? Düşük riskli hastalar: ATG ve IL-2RA’ları eşit derecede etkilidir1 Yüksek riskli hastalarda2: PRA>%30 ve/veya pik PRA >%50 / İlk greftin 2 yıl içinde AR nedeniyle kaybı / 2. ya da 3. transplantasyon ATG, AR sıklığını azaltır, daha geç ortaya çıkmasını sağlar ve steroid direçli rejeksiyon riskini azaltır Bakteriyel enfeksiyon riskini arttırır 1 yıllık greft ve hasta sağ kalımı IL-2RA’lardan farklı değildir HLA MM sayısı arttıkça IL-2RA’ların, AR üzerine etkisi güçlenir3 1Cochrane 2010 2J Am Soc Nephrol 20:1385-1392:2009 3Am J Transplant 7:1832-1842:2007 16.4.2010

Standart 3’lü İmmunsupressif Tedavi Durumunda: KS+MMF+KNİ Non-sensitize alıcı HLA uyumu tek haplotip veya daha fazla Canlı verici İlk transplantasyon Akraba dışı canlı verici Düşük riskli kadavra transplantasyonu Sensitize alıcı Retransplantasyon Gecikmiş greft fonksiyonu riski doku uyumuna bakılmaksızın İNDÜKSİYON TEDAVİSİ VERİLMEMELİ İL-2RA ile İNDÜKSİYON ATG ile İNDÜKSİYON Yaşlı, malignite öyküsü olan, pulmoner ya da kardiak sorunlu hasta 16.4.2010

YENİ NE VAR? APH Nature Reviews 6:160-167, 2010 Alefacept :T-hücre apoptosisini azaltır Belatacept:T-hücre aktivasyonunu azaltır Sotrastaurin:T-hücre aktivasyonunu azaltır Eculizumab: Kompleman aktivasyonunu azaltır Bortezomib:B-hücre sağ kalımını kısaltır LFA-3 CD2 T HÜCRE APH ALEFACEPT SOTRASTAURIN IL-2 IL-2 PKC CD80/86 CTLA-4 JAK-3 BELATACEPT CP-690,550 Kompleman IL-6,HLA Ab ECULİZUMAB BORTEZOMİB 16.4.2010 Nature Reviews 6:160-167, 2010