HÜCRESEL ETKİ BOYUTUYLA SİGARA Dr. Funda Öztuna

KONUŞMA PLANI Organ Kanser Oluşturma Mekanizmaları Pulmoner Etkileri Hematolojik Etkileri Endokrin Etkileri İmmunite Etkileri Diğer Sistem Etkileri

HÜCRESEL ETKİ Farmokolojik Toksik Mutajenik Kanserojenik İnflamatuar (Oksidan, proteaz, mediatör salınımı)

MUTAJENİK - KANSEROJENİK ETKİ MEKANİZMASI

Kanserojen Maddenin Tipi TOPLAM 55 Sayı Polisiklik aromatik hidrokarbonlar 10 Aza-arenes 3 N-nitrosaminler 7 Aromatik aminler Heterosiklik aromatik aminler 8 Aldehidler 2 Çeşitli organik maddeler 15 İnorganik bileşikler TOPLAM 55 SS Hecht. Tobacco smoke carcinogens and lung cancer. J Natl Cancer Inst; 1999; 91 (14): 1194-1210.

PAH Nitrozamin DNA -adduct

DNA hasarı Hücre döngüsü Transkripsiyon Apoptosiz DNA HASARI SENSÖRLER G1 M S G2 DNA hasarı Hücre döngüsü Transkripsiyon Apoptosiz

Anormal Hücre Büyümesi NORMAL HÜCRE DÖNGÜSÜ TÜMÖR SÜPRESE GEN ONKOGEN Normal hücre döngüsü Aktive Mutasyon Anormal Hücre Büyümesi

Tümör süprese eden gen

PAH’nın metaboliti olan benzo(a)piren diol epoxid (BPDE) 157 248 273 P53 Denissenko MF, Pao A, Tang MS, Pfeifer GP. Preferential formation of benzoa pyrene adducts at lung cancer mutational hotspots in p53. Science 1996; 274: 430-432

Oral Laringeal Gastrointestinal p53 gen poliformizmi Üretral Epitelial kanser oluşumunda 1.      1.      Kuroda Y,et al. P53 codon 72 polymorphisim and urthelial cancaer risk. Cancer letters 2003;189:77-83. 2.      Golusinski W, et al. Alteration of p53 gene structure and function in laryngeal squamous cell cancer Eur Arch Otorhinolaryngol 1997;254 Suppl 1:133-137.

Nitrozamin 4- (methylnitrosamino)-1-(3-pridyl)-1-butanone (NNK) NNK 4 (methylnitrosamino)-1-(3-pridyl)-1-butanol (NNAL) NNK/ NNAL Therriault MJ, Proulx LI, Castonguay A, Bissonnette EY. Immunomodulatory effects of the tobacco-specific carcinogen, NNK, on alveolar macrophages.Clin Exp Immunol 2003;132(2):232-238.

PAH ve nitrozamin Sitokrom P450 (CYP) Özellikle CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 ve CYP2E1      Piipari R, Savela K, Nurminen T et all. Expression of CYP1A1, CYP1B1 and CYP3A, and policyclic aromatic hydrocarbon-DNA adduct formation in bronchoalveolar macrophages of smokers and non-smokers. Int J cancer 2000;86:610-616. Glutatyon S- transferaz T1 eksikliğinin yoğun sigara içicilerde akciğer kanseri gelişme riski üç kat fazla bulunmuştur. Hou SM, Falt S, Nyberg F. Glutathione S-transferase T1- null genotype interacts synergistically with heavy smoking on lung cancer risk. Environ Mol Mutagen 2001;38:83-86.

TOBACCO-CARSİNOMA INSİTU

PULMONER ETKİLER

AMERİKAN CERRAHLAR BİRLİĞİ 1964 YILINDA AMERİKAN CERRAHLAR BİRLİĞİ SİGARA- AMFİZEM

Santral Hava Yolları Silia Kaybı Mukus Bez Hiperplazisi Goblet Hücre Sayısında Azalma Epitelde Histolojik Değişiklikler Dye JA,Adler KB. Effects of cigarette smoke on epithelial cells of the respiratory tract.thorax 1994;49(8):825-834 Scherman CB. The health consequences of cigarette smoking. Med Clin North Am 1992;76(2):355-375 Bennet WD, Chapman WF. İnfectiveness of cough for enhancing mucus clearence in asymtomatic smokers. Chest, 1992;102:412-416

Periferik Hava Yolları İnflamasyon-Atrofi Goblet Hücre Metaplazisi Skuamoz Epitel Hücre Metaplazisi Mukus Tıkaçları Düz Kas Hipertofisi Peribronşial Fibrosiz Samet JM. The relationship of smoking to COPD, chronic Obsructive Pulmonary disease (ed. Cherniack), WB SaundersCompany,1991;249-269. Niewoehner DE, Kleinerman J, Rice DB. Pathologic changes in the peripheral airways of young cigarette smokers. N Eng J Med 1974; 291:755-758.

Alveola-Kapiller Peribronşial Alveol Harabiyeti Küçük Arter Sayısında Azalma Bronkoalveolar Lavaj Anormallikleri Ig A-Ig G seviyesinde azalma Aktive Makrofaj, Nötrofil ve Eozinofil Sayısında Artış Report from an international worsshop held in Aspen, Colorado. Respiratory Rewiev 1999:2-7 Finkelstein R, Fraser RS, Ghezzo H, Cosio MG. Alveolar inflamation and its relation to emphysema in smokers. Am Respir Crit Care Med 1995;152:1666-1672 Linden M, Rasmussen JB, Pitulainen E et al. Airway inflammation in smokers with non obstructive and obstructive chronic bronchitis. Am Rev Respir Dis 1993;148:1226-32.

CO, N2O ve SO2 gazları silia üzerinde direkt toksik etki göstermektedir

Skuamöz Metaplazi

HEMATOLOJİK ETKİLER

Periferal lökosit sayısı Periferal eozinofil sayısı Tromboksan salınımı Trombosit agregasyonu Trombosit adherensi Fibrinojen ve F VII Plasma viskositesi Blann AD, Kirkpatrick U, Devine C, Naser S, McCollum CN. The influence of acute smoking on leucocytes, plateles and the endotelium. Atherosclerosis 1998;141:133-139 McBride PE. The Health consequences of smoking. TheMed Clin North America 1992;76:333-353 Davis JW, Shelton L, Eigenberg DA,et al. Effectcs of tobacco and non-tobacco smoking on endothelium and platelets. Clin Pharmocol Ther1985;37:529-533

Prostasiklin salınımı Trombosit yaşam süresi Kanama zamanı Plasminojen, plasminojen aktivatör düzeyi Davies MJ. Mechanism of trombosis in atherosclerosis. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salman EW(eds).Hemostasis an thrombosis basic principles and clinical practice.3rd. Philalephia: J.B. Lippincott Company, 1994;1224-1237.

Sigara dumanındaki CO’in hemoglobine olan yüksek afinetisinden dolayı, oksijen taşınmasında azalma ve oksijen disosiasyon eğrisinde sola kayma yapar. Doku hipoksisine cevaben salınımı artan eritropoetin periferik eritrosit sayısında artış ve sekonder polisitemi oluşturur.

ENDOKRİN ETKİLER

Growth hormon seviyesinde  Kortizol, glukoz seviyesinde  VLDL seviyesinde  Growth hormon seviyesinde  Kortizol, glukoz seviyesinde  Gliserol, laktat, pruvat seviyesinde  HDL seviyesinde  Östrojen seviyesinde  Fratti AC, Iniesta F, Ariza CR. Acute effect of cigarette smoking on glucose tolerance and other cardiovasculer risk factors. Diabetes Care 1996;19:112-118 Mjos OD. Lipid effect of smoking . Am Heart J 1988;115:272-275. Janzon L, Berntorpn K, Hanson M, Lindell SE, trell E. Glucose tolerance test in middle-aged men. Diabetologia 1983;24:86-88

Nikotin damar endotelinde morfolojik değişiklikler yapar. Damar endotel hücresinde DNA sentezini stimüle ettiği ve vasküler proliferasyona yol açtığı gösterilmiştir.

İMMUN SİSTEM ETKİLERİ

Sigaranın, Üst ve alt solunum yolu enfeksiyonları Organ kanserleri Allerjik hastalıklar Aterosklerozun gelişiminde Hücresel ve humoral immun sistem üzerinde yaptığı değişiklikler major rol oynamaktadır

CD4 +T hücre sayısında ve cevabında Doğal öldürücü Hücre (NK) Alveolar makrofaj fonksiyonlarında Makrofajların IL-1 salınımı IL-10 salınımı IgG ve Ig A seviyesinde Langerhans hücre sayısı Nötrofil fonksiyonda Serum lizozim Kılıç Ş. Sigara ve İmmunite. Sigara ve Sağlık (Ed : Özyardımcı N)Bursa 2002;188-193 McCue JM, link KL, Eaton SS, freed BM. Exposure to cigarette tar inhibits ribonucleotide reductase and blocks lymphocyte proliferation. J Immunol 2000;165:6771-6775.

Nötrofil katepsin seviyesi Alveolar makrofaj sayısı CD8+T sayısı IL-8 seviyesi IL-16 LTB4 seviyesi Nötrofil elastaz Nötrofil katepsin seviyesi Alveolar makrofaj sayısı Kılıç Ş. Sigara ve İmmunite. Sigara ve Sağlık (Ed : Özyardımcı N)Bursa 2002;188-193.

Hücresel immunitenin önemli hücrelerinden biri olan alveolar makrofajların yapı ve fonksiyonları sigaradan negatif olarak etkilenir. Sigara içen kişilerin alveolar makrofajlarında, morfolojik değişikliğin bir belirtisi olan inklüzyon cisimcikleri gelişir. Alveolar makrofajların öldürme ve fagositik fonksiyonları sigaradan olumsuz olarak etkiler.

Sigara, kronik zeminde mikroorganizmaların özellikle solunum epiteline bakteriyel adherensinde artışına neden olur.

Üst solunum yollarında bakteriyel adherenste artma Tükrükte lakto basil ve mantar sayısında artış Gingival mikrosirkülasyonunda bozulma Sakki T, et al. Controlled study of the association of smoking with lactobasilli, mutans streptococci and yeats in saliva. Eur J Oral Sci 1996;104: 619-622. Hanioka T, et al. Oxygen sufficiency in the gingiva of smokers and non-smokers with periodontal disease. J periodontol 2000;71:1846-1851.

DİĞER SİSTEM ETKİLERİ Hiposalivasyon Ösefagus mukozasında oksidatif stres Alt ösefagus basıncında azalma Kjellen G, Tibbling L. The effect of cigarette smoking on salivation and esophageal acid clearence. J lab Clin Med 1989;114:431. Nak S. Sigara ve gastrointestinal sistem.   Sigara ve Sağlık (Ed : Özyardımcı N).Bursa 2002;216-237.

Böbrekte Endotelin-1 salınımını artırır Renal arterlerde oksidatif strese bağlı endotel hasarı yapar Haak T, et al. Elevated endothelin-1 levels after cigarette smoking. Metabolism 1994;43:267-269.

Stratum corneum nemini azaltır Güneş görmeyen deri bölgelerinde elastin kalın ve parçalıdır Oral mukozada melanin yapımını artırır Yara iyileşmesini geciktirir Frances C,et al. Changes in the elastic tissue of non-sun exposed skin of cigarette smokers. Br j dermatol 1991;125:43-47

Spermotozal DNA fragmantasyonu yapar Sperm konsatrasyonunu bozar Oosit sayısını azaltır Kotinin follikül maturasyonunu bozar Tubal mukozada silier aktiviteyi bozar Knoll M, Talbot P. Cigarette smoke inhibits oocyte cumulus complex pickup by the oviduct in vitro independent of ciliary beat frequency. Reprod Toxicol 1998;12:57-58. Spermotozal DNA fragmantasyonu yapar Sperm konsatrasyonunu bozar Rosevar SK, et all. Smoking and decreased fertilization rates in vitro. Lancet 1992;340:1195-1196.

SONUÇ; Sigara, insanın fizyolojik ve psikolojik sağlığını bozan en önemli madde bağımlılığıdır.

TEMENNİ HAYIR

TEŞEKKÜRLER.....