FEN HASTALARINDA KLİNİK İZLEM Prof. Dr. Esin ŞENOL Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları AD.

AMAÇLAR FEN-ÖNEMLİ GELİŞMELER REHBERLER HASTA KLİNİK İZLEMİNDE KARŞILAŞILAN SORUNLAR MODİFİKASYONLAR SEFAPERAZON/SULBAKTAM:EAT ve İKİNCİL İNFEKSİYONLAR

FEN - ÖNEMLİ GELİŞMELER Bodey GP; Ann Intern Med 1966

FEN - ÖNEMLİ GELİŞMELER McCabe WR, Jackson GG. Arch Intern Med 1962;110: GNBB mortalitesi %91 EORTC, N Eng J Med 1987; 317: CAZ+AK , mortalite %9 DOKUMENTE İNFEKSİYON %65-70%25-30

FEN-70-80’LERDE ALGORİTMA TÜM FEN HASTALAR  Hastanede geniş spektrumlu parenteral kombinasyon

FEN-ÖNEMLİ GELİŞMELER RİSK GRUPLARI Febril, kemoterapiye bağlı nötropeni heterojen grup EPİDEMİYOLOJİ EMPİRİK GLİKOPEPTİD KULLANIMI ETKİ SPEKTRUMU GENİŞ AJANLAR Monoterapi İYİ ETKİLİ ORAL AJANLAR

KANIT SINIFLANDIRMA SİSTEMİ Kategori,derece Tanım Öneri gücü A B C D E Kullanımı destekleyen iyi veri Kullanımı destekleyen orta düzey veri Kullanımı destekleyen zayıf veri Kullanıma karşı orta düzey veri Kullanıma karşı iyi veri Kanıt kalitesi I II III ≥1 randomize,kontrollü çalışma ≥1 randomize değil ama iyi düzenlenmiş klinik çalışma Tanınmış otör görüşleri

REHBERLER IDSA:Hughes WT, et al.CID 2002 IHO:Link H, et al.Ann Hematol 2003;82 SEQ:Garcia R JA,et al. Rev Esp Quimoter 2001 Türk FEN Çalışma Grubu: Flora 2004;9(1):5:28 Recommendations for antimicrobial use in febrile neutropenia in Japan. CID 2004;39 ECIL:2005, Akut lösemili hastalarda antimikrobiyel tedavi önerileri,2005

REHBERLER VE KANITLAR Glasmacher A et al.CMI 2005;11(S5):17-23 Otör görüşleri ve klinik çalışmalar Geçerli literatürün tümüyle gözden geçirilmesi söz konusu değil. Meta-analizler;yayınlanmış ve yayınlanmamış verilerin tümüyle , taraflılık dikkate alınarak, gözden geçirilmesi. Akut MI ve streptokinaz örneği.

OLGU 36y,♂, hodgkin lenfoma, allojeneik kök hücre nakli Nakil sonrası 2.gün ateş FM: Lokalizasyon bulgusu yok, kateter var

SORU 1: Hastaya nasıl bir tedavi başlarsınız Pip/Tazo+Amikasin başlarım Cefepim +Amikasin başlarım Sef/Sulb+Amikasin başlarım İmipenem/meropenem ile monoterapi başlarım Pip-Tazo/Cefepim/ Sef/Sulb ile monoterapi başlarım

Hospitalize Nötropenik Febril Hastaları: Tedavi Ateş (>38°C) ve lösemi (<500 mm3) Vankomisin gerekli mi? Şiddetli mukozit MRSA ile kolonize Kesin Kateter İnf. Hipotansiyon Monoterapi Duoterapi İmipenem Cefepim Meropenem Pip/Tazo Vankomisin + antipsödomon beta-laktam Aminoglikozid + antipsödomon beta-laktam IDSA Guidelines, CID 34:730-751, 2002

MONOTERAPİ-REHBERLER Türk-FEN; MT uygulanacak hastalarda beklenen nötropeni süresi ve derinliği şartları çıkarıldı SEF/SLB ve PIP/TAZO IDSA; komplike olmayan olgu ve direnç verileri AGIHO:deneyimli ekip, yakın izlem Japon Grup: SEF/SLB ve PIP/TAZO

Febril Nötropeninin Empirik Tedavisi Prospektif, çok merkezli, çift kör çalışma 34 İtalyan merkezi (GIMEMA) 760 erişkin hasta Pip-tazo + plasebo vs pip-tazo + amikasin Başarı Monoterapi %49, kombinasyon %53 (p=.2) Bakteremi, klinik kanıtlanmış infeksiyon ve FUO gruplarında fark yok Del Favero, et al. Clin Infect Dis 2003;33:1295

Β-LAKTAM MONOTREAPİSİ VE AGA KOMBİNASYONLARI META-ANALİZ 47 çalışma, 7807 hasta 9 çalışmada her iki kolda aynı ß –laktam Primer sonuç Takip süresi sonunda ölüm Sekonder sonuç Tedavi başarısızlığı, süperinfeksiyon, yan etki Subgruplar Hematolojik kanser Ağır nötropeni(<100/mm3) Bakteremi Kanıtlanmış infeksiyon P. aeruginosa infeksiyonu Paul M, et al. BMJ 2003;1111

Β-LAKTAM MONOTREAPİSİ VE AGA KOMBİNASYONLARI META-ANALİZ Tüm nedenlere bağlı ölüm açısından fark yok (RR 0.85, 95% CI 0.72-1.02) Monoterapi heterojen olarak daha başarılı Her iki kolda farklı ß -laktamların kıyaslandığı çalışmalarda Kanıtlanmış infeksiyonu veya hematolojik kanseri olanlarda Aynı ß-laktamın kıyaslandığı çalışmalarda fark yok Paul M, et al. BMJ 2003;1111

Empirik Monoterapi Metaanaliz Monoterapide seçilen beta-laktamın sonuç üzerine etkisini araştırmak 33 çalışma incelenmiş Sefepimle 30. günde görülen mortalite diğerlerine kıyasla anlamlı yüksek Karbapenemlerle modifikasyon daha az Pseudomembranöz enterokolit başta olmak üzere, yan etki sıklığı karbapenemlerle daha fazla Piperasilin-tazobaktam kombinasyonu ile diğerleri arasında belirgin fark yok Paul M, et al. J Antimicrob Chemother 2006;57:176

Empirik Monoterapi Metaanaliz RR Sefepim Karbapenem Pip-tazo Mortalite 1.44 0.93 0.62 İnf.a bağlı mortalite 1.24 0.85 0.52 Klinik başarısızlık 1.03 0.94 0.93 Mikr. başarısızlık 0.98 0.98 0.95 Antibiyotik modif. 1.01 0.88 1.06 Glikopeptid ekleme 0.96 0.83 1.02 Antifungal ekleme 0.94 1.14 1.33 Süperinfeksiyon 0.87 0.89 veri yok Bakteriyel süperinf. 1.70 0.86 veri yok Yan etki 0.87 1.65 0.25 Paul M, et al. J Antimicrob Chemother 2006;57:176

ß-Laktam Monoterapisi vs Aminoglikozid Kombinasyonları Metaanaliz Superinfeksiyon sıklığı aynı Kombinasyon rejimi kullanlarda yan etki daha fazla Monoterapi grubunda kullanılan ß -laktamlar “yeni” antibiyotikler Karbapenem, pip-tazo, sefepim, seftazidim Kombinasyon grubundakiler “eski” Üreidopenisilin veya sefalosporin Paul M, et al. BMJ 2003;1111

Sonuç Antipsödomonal beta-laktamlar empirik tedavide güvenle kullanılabilir Beta-laktam seçiminde Lokal direnç verileri Önceden beta-laktam kullanımı Direnci indükleme potansiyeli Yan etki profili Sefepim çalışmalarında görülen yüksek mortalitenin ayrıntılı araştırılması gerekli

Avrupa Kılavuzu-2005 Monoterapi Sorgulaması Başlangıç tedavisinde monoterapi kullanımı Toplam 37 merkez yanıtlamış 26 merkez (%71) monoterpi Seftazidim (%7) Sefepim (%13) İmipenem (%15) Meropenem (%16) Piperasilin tazobaktam (%21) 10 merkez beta-laktam + aminoglikozid 1 merkez beta-laktam + aminoglikozid + glikopeptid ECIL-1, 2005

Avrupa Kılavuzu-2005 Monoterapi Sorgulaması Modifikasyon amacıyla aminoglikozid ekleme nedenleri (22 merkez) Ciddi sepsis (%29) Şüpheli P. aeruginosa infeksiyonu (%26) Şüpheli dirençli Gram-negatif inf. (%26) Sekonder infeksiyon (%10) Pnömoni (%5) Kinolon profilaksisi altında empirik tedavi (%2) ECIL-1, 2005

Empirik Aminoglikozid Kullanımı Genel olarak beta-laktam monoterapisi aminoglikozid kombinasyonu kadar etkin (AI) ve daha az toksik (AI) Ateşi süren hastalara aminoglikozid eklemek gereksiz (CII) Mikrobiyolojik kanıtlanmış gram-negatif infeksiyonlarda aminoglikozid eklemek gereksiz (CIII) P. aeruginosa veya dirençli gram-negatif bakteri inf.u şüphesi (CIII), pnömoni varlığında (CIII) ve direnç gelişimini engellemek için (BI) eklemek gereksiz Tek doz uygulamak yeterli (CIII) Sadece ağır sepsis ve septik şok halinde kullanılmalı (CIII)

SORU 2: Empirik antibakteriyel seçiminizi nasıl belirliyorsunuz? Rehberlere göre, protokolsuz Rehberler ve merkezin protokolü var Her hasta için değişir Merkez izolatları ve duyarlılıklara göre Dünyadaki ve diğer merkezlerdeki eğilime göre

Başlangıç Antibiyotik Seçimini Etkileyen Faktörler Lokal/Kurumsal faktörler Merkezdeki etken dağılımı/duyarlılık paternleri ESBL ve VRE prevalansı Hastayla ilişkili faktörler Son antibiyotik kullanımı (kinolon pfx) İlaç alerjisi Organ disfonksiyonu IDSA 2002 Guideline.CID 2002:34 AGIHO Guideline.Ann Hematol 2003 (S2) Recommandations for antimicrobial use in febrile Neutropenia in Japan.CID 2004:39 (S1)

SORU 3: Empirik antibakteriyel tedavi başlanan hastaların ne kadarında ateş düşer Tümünde Yarıdan azında Yarıdan fazlasında Hiçbirinde

ÇALIŞMALARDA ATEŞ DÜŞME SÜRESİ-PERSİSTAN ATEŞ SIKLIĞI CAZ+AK→ %60 PİP/TAZO+AK →%55 (1) 3. gün cevap: MT→%32, KT → %45.7 7.gün cevap:MT →%64.2, KT → %76.6(2) Hastaların %50’si 5-7 gün(3,4) Ateş düşme süresi yüksek riskli hastalarda 5 gün, düşük riskli hastalarda 2-3 gün(5,6) EORTC AAC 1996 Tamura K, et al.CID 2004 DePauW et al. Ann Int Ned 1994 Ramphal et al AAC 1992) Kern WV Nengl Med J1999 Peacock JE Ann Int Med 2002

PERSİSTAN ATEŞ SIKLIĞI 3.Gün ateşi olanların %50’sinde ateş 5.gün düşüyor 15 yıl önceki çalışmalarda ateş hastaların %35 ↓, %65 ‘in %30-50’si modifikasyonlara cevap veriyor Empirik Tedavi: %60 iyileşiyor, %20 stabil, %20 kötüleşiyor Corey L,Boeckh M.NEngl J Med 2002;346:222 DEPauw etal.Ann Hematol 1996

OLGU 48.saat ateş yanıtı alınıyor Kültürleri (-) Kateteri var, genel durumu iyi. Derin nötropenik 5 ateşsiz günü, toplam tedavide 7 günü tamamlıyor

Soru:4 Başlangıç antibiyotik tedavisini ne kadar sürdürelim 2 ateşsiz gün sonra kesilebilir 5-7 ateşsiz gün sonra kesilebilir Toplam 2 hafta tedavi edelim Tüm nötropeni süresince devam edelim 5-7 ateşsiz gün sonra hastanın kliniğine göre karar verelim

Tedavi Esnasında Antibiyotik tedavisi sırasında 3-5 . günlerde afebril Persistan ateş ANC <500 (7. gün) ANC >500 2 gün ANC >500 ANC <500 Düşük risk; Klinik olarak stabil Yüksek risk; ANC<100, mukozit, stabil değil Afebril ve ANC>500 sonrasında 48 st ANC>500 sonrasında 4-5 gün sonrasında kes 2 hafta devam et Değerlendir Değerlendir Afebril 5-7. günde kes Ab. devam et Hastalık yoksa ve klinik olarak stabil ise kes Adapted from Hughes WT, et al. Clin Infect Ds. 2002;34:730-51

Nötropeniye Karşın Antibiyotiklerin Kesilmesi Klinik olarak iyi Başlangıçta düşük risk İnfeksiyon bulgusu klinik/lab/rady.olarak yok İnfeksiyon odağı yok 5-7 ATEŞSİZ GÜNDE KESİLEBİLİR (KANIT YOK) Hematolojik iyileşme öngörülmüyor ,ancak klinik stabil Hasta yakın gözlemde TOPLAM 2 HAFTADA KESİLEBİLİR.(C-III) Tüm nötropeni boyunca, özelikle ANC<100/mm3 (BII) IDSA 2002 Guideline.CID 2002:34 Recommandations for antimicrobial use in febrile Neutropenia in Japan.CID 2004:39 (S1) AGIHO:ANC<100O/mm3→EN AZ 7 GÜN DAHA

Olgu Antibiyoterapiye devam ediliyor. Tedavinin 11.günü, ANC: 192/mm3, ateş:39°C FM Bulguları: Kateter çevresinde hiperemi Pa. Ac grafisi: Bilateral effüzyon Teikoplanin ekleniyor Kan Kültürleri alınıyor HRCT çekiliyor.

Olgu Teikoplanin tedavisin 3. günü ateş devam ediyor HRCT:Bilateral effüzyon Pan Fungal PCR(-) GM(-) Kan Kültürü:Üreme

Soru:5 Nasıl bir tedavi modifikasyonu yapalım Tedaviye antifungal bir ajan ekleyelim Tedaviye kinolon ekleyelim Tedaviyi kesip, karbapeneme geçelim AGA ekleyelim Hem antifungal ekleyelim hem antibiyotik deişimi yapalım

Sekonder infeksiyon oranı %15, bunların %30 FUO Yeni epizod: “İlk nötropenik epizoddan sonra 7 ateşsiz gün” IHS.JID1990;161 EORTC, 1720 hasta Sekonder infeksiyon: tedavi sırasında başlangıçta olmayan ateş± infeksiyon veya tedavi kesildikten 1 hafta sonra ortaya çıkan ateş Sekonder infeksiyon oranı %15, bunların %30 FUO %58 bakteri (en çok gram pozitif), %42 mantar Median 10 gün (1-28 gün), nötropeni şiddeti (ANC<100/mm3), yaş, akut lösemi (ilk indüksiyon), iv.line (Multivariate analiz) Akova Met al.CID 2005;40.

Olgu Teikoplanin tedavisin 3. günü ateş devam ediyor HRCT:Bilateral effüzyon Pan Fungal PCR(-) GM(-) Kan Kültürü:Üreme

Olgu Pip/Tazo kesilip ,İmipeneme geçiliyor Kateter çevresi endüre, ekimotik Tiplendirme öncesi etken duyarlılık:IMI:R, SCF:D, MXF:D Hem kateter çekiliyor, hem tedavi değiştirliyor: SEF/SULB +MXF Üreme: S.maltophilia Hasta tedavinin 11.günü nötropeniden çıkıyor Tedavi 3 haftaya tamamlanıp kesiliyor.

Olgu-2 T-ALL, allojeneik kök hücre nakli HRCT: nodüler infiltrasyon, Ambizom 3mg/kg Nakil sonrası 3 gün ateş, Pip/Tazo 48.sa ateş yanıtı 10.gün tekrar ateş,İmipenem Kateter kan k: Acinetobacter spp. SCF,TZC duyarlı SEF/SULB 3 hafta, kateter çekildi.

Olgu-3 Granulositik sarkom, Pelvik kitle Ateş, kan kültürlerinde:E.coli,ESBL(+) İmipenem Sebat eden ateş İdrar k:Candida spp.,Caspofungin Ateş yanıtı 19.gün ateş tekrarı, SEF/SULB İdrar k: S.maltophilia SEF/SULB tedavisi

GERÇEKTEN NE ZAMAN MODİFİKASYON? Vital bulguların kötüleşmesi Antibiyotikle ilişkili yan etki Gerçek bir patojen persistansı Dirençli patojen, klinik iyileşme yok Yeni ateş, yeni patojen, ilerleyen odak DePauw, et al. Ann Hematol 1996;72:273-79

MODİFİKASYONLAR Persistan ateş: 3-4.gün %51 AFT,%40 Ab. Değişimi MT ise %61 başka antibiyotik KT ise %42 başka antibiyotik(1) 24-48.saat ; %32 GP, %31 GP+KP(2) Yoshida M, Ohro R.CID 2004;39:11-14 Ziglam HM. Clin Lab Hem 2005;27:374-78

1951 FEN, randomize çalışmalar Modifikasyon %39; %76 kurallı, gece vardiyaları %75 kuralsız, %32 GP’ler En çok klinik odak, %70pulmoner ,%50cilt/yumuşak doku,%44 karın Empirik değişimler, izole edilen mog.eradikasyonunda %30 başarısız İkincil infeksiyon→ nötropeni <28 gün: %21 →nötropeni >4 hf. %55 De Pauw B.Ann Hematol 1996;72:273-79

FEN ANTİBİYOTİK KULLANIMINDA YENİ KARŞILAŞILAN PROBLEMLER Gr(+) bakteri sıklığında artış Gr (-) bakterilerde, ESBL nedeni ile direnç Antibiyotik dirençli patojen sıklığında artış (Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp.) Kullanılan antibiyotiklere direnç Kullanılan tedavilerin istenen etki spektrumunu sağlamaması

2001-2003 GÜTF FEN HASTALARINDAN İZOLE EDİLEN ESBL (+), GR(-)ETKENLER VE DİRENÇ ORANLARI CAZ CIP IPM AK TZP FEP SCF E.coli 83.3 94.4 5.5 27.7 55.5 11.1 Klebsiella spp. 100

ESBL (+) : E.coli %16 Klebsiella spp.%60.5 TR 9 Merkez ,1997 ESBL (+) : E.coli %16 Klebsiella spp.%60.5 ESBL(+)E.coli CEF R %0, MIC≥4µg/ml YORUM: ESBL(+) E.coli suşları yeni sefalosporinleri daha fazla hidrolize ediyor olabilir. Diagn Microbiol Infect Dis 1999;35:65-73

E.coli'de antibiyotiklere direnç (%)

K.pneumoniae'de antibiyotiklere direnç(%)

P.aeruginosa'da antibiyotiklere direnç(%)

Acinetobacter'de antibiyotiklere direnç(%)

SONUÇLAR EMPİRİK TEDAVİ ETKİNLİĞİ AZALIYOR DİRENÇ: Kinolon R E.coli MDR Enterobacter spp. Karbapenem R P.aeruginosa S.maltophilia Acinetobacter spp. ESBL Akova M. Int J Infect Dis2006 Safdar A et al. Eur J Clin Microbiol Infect 2006 Picazo J CID 2004;39

SEF/SULB: EMPİRİK TEDAVİ Modifikasyonlar SONUÇLAR Modifikasyonlarda strateji? Karbapenem ve AGA modifikasyonu? Surveyans ve merkez protokollerinin Önemi Sürekli İzlem SEF/SULB: EMPİRİK TEDAVİ Modifikasyonlar