PROTEİNÜRİ VE NEFROTİK SENDROM Dr.Şule Şengül Nefroloji Bilim Dalı

GLOMERÜL NEFRON

FİLTRASYON MEMBRANININ PROTEİNLERE KARŞI BARİYERLERİ PROTEİNLERİN VE MEMBRANIN ELEKTRİKSEL YÜKÜ PROTEİNLERİN BÜYÜKLÜĞÜ VE ŞEKLİ

SIZE-SELECTIVITY (büyüklük) (elektriksel yük) CHARGE-SELECTIVITY (elektriksel yük) Endotelyal hücrelerde sialoglikoproteinler GBM da heparan sülfat proteoglikanlar negatif yük Endotelyal hücreler arasındaki pencereler (375-400 Å) GBM’daki porlar (40-45 Å) NŞ da negatif yüklü proteinlerin (albümin) filtrasyonunun engellenmesi Epitelyal hücre ayaksı çıkıntıları arasındaki slit diyafram 150.000 daltonun üzerindeki proteinlerin geçişini engeller 60.000-150.000 dalton arasındaki proteinlerin geçişini engeller

SAĞLIKLI BİR ERİŞKİNDE Proteinüri SAĞLIKLI BİR ERİŞKİNDE ≤150 mg/gün Fonksiyonel proteinüri (Transient – geçici proteinüri) Ateş Egzersiz Konjestif kalp yetmezliği Albümin infüzyonu Vazopressor ajanlar (ANG II, norepinefrin) NON-NEFROTİK DÜZEYDE PROTEİN ATILIMININ GEÇİCİ OLARAK ARTTIĞI DURUMLAR (genellikle <1 g/gün)

ULTRAFİLTRATTAKİ PROTEİNLERİN RESEPTÖR ARACILI ENDOSİTOZU M: Megalin C: Cubilin RAP: Receptor-Associated Protein RME: Receptor-Mediated Endocytosis LyH: Lizozomal Hidroliz aa: Aminoasit

Proteinürinin Normalleri Fizyolojik proteinüri erişkinlerde ≤150 mg/gün 20-30 mg albumin 10-20 mg düşük molekül ağırlıklı proteinler 40-60 mg Tamm-Horsfall proteini ve diğerleri Yüksek albumin atılımı (Mikroalbuminüri) diyabetik nefropati ve kardiyovasküler risk değerlendirilmesinde-hipertansiflerde 30-300 mg/gün albumin/kreatinin = 0.03-0.3 Overt proteinüri (aşikar proteinüri, çok yüksek albumin atılımı) (Makroalbuminüri) Albumin atılımının >300 mg/gün

Proteinüri: Tanımlar ve Türleri (1) (Persistan Proteinüriler) İzole proteinüri: Hematüri veya GFH’de azalma olmaksızın proteinüri olması Ortostatik proteinüri: (<1-2 g/gün) (30 yaş üzerinde sık görülmez, adolesanlarda %2-5+) Glomerüler proteinüri Tübüler (tübulointerstisyel) proteinüri Taşma proteinürisi Post-renal proteinüri İdrarda hem albumin hem de total proteinin ölçülmesi proteinürinin türünün saptanmasına yardımcı olabilir İdrarda [albumin] / [protein] > 0.4 ise ağırlıklı olarak glomerüler proteinüri

Proteinüri: Tanımlar ve Türleri (2) Glomerüler proteinüri: Albumin gibi makromoleküllerin filtrasyon bariyerini geçmesiyle oluşur (Miktar değişken, genellikle nefrotik) Diyabetik nefropati ve diğer glomerüler hastalıklar Benign nedenleri, ortostatik proteinüri ve egzersizle indüklenen proteinüri (1-2 gr/gün ü geçmez) Tübüler proteinüri: İdrara geçen düşük molekül ağırlıklı proteinlerin (hafif zincir, RBP, B2-mikroglobulin..) bir tübüler hastalık nedeniyle proksimal tubuler reabsorbsiyonunun bozulduğu ya da glomerüler hastalık nedeniyle idrara geçişlerinin arttığı durumlarda görülür (<3gr/gün) Taşma proteinürisi: Dolaşımda artmış proteinlerin ultrafiltrata geçişlerinin arttığı durumlarda görülür (Miktar değişken, nefrotik olabilir) Hafif zincir (MM), lizozim (AML), myoglobin (rabdomiyoliz), hemoglobin (intravasküler hemoliz) Post-renal proteinüri: İYE’nin seyri sırasında görülebilen genellikle lökositürinin eşlik ettiği non-albumin proteinüridir (<1 gr/gün)

Proteinüri Tayin Yöntemleri (1) SEMİKANTİTATİF YÖNTEMLER Standart idrar tetkik çubukları: Albumini veya proteini saptamaya yönelikler Non-albumin proteinlere insensitif Negatif Eser- 15-30 mg/dl 1+ —30 -100 mg/dL 2+ —100 -300 mg/dL (proteinüri >500 mg/gün) 3+ —300 -1000 mg/dL 4+ — >1000 mg/dL Yalancı pozitiflik: İV iyotlu kontrast madde kullanıldıktan sonra (24 saat beklenmeli), alkali idrar (p>8), ağır hematüri ve lokal antiseptiklerin kullanıldığı durumlarda görülebilir

Proteinüri Tayin Yöntemleri (2) SEMİKANTİTATİF YÖNTEMLER Sülfosalisilik asit (SSA) testi: İdrardaki tüm proteinleri saptar ve duyarlılığı 5-10 mg/dl’dir İdrar çubuğu negatif, SSA pozitif ise non-albumin proteinüri akla gelmeli 1 ölçü idrar supernatantı + 3 ölçü SSA (%3) karıştırılır ve bulanıklık derecelendirilir 0-----bulanıklık yok Eser-hafif bulanıklık (1-10 mg/dl) 1+--arkasından yazı okunabilen bulanıklık (15-30 mg/dl) 2+--presipitat oluşmadan beyaz bulutlanma (40-100 mg/dl) 3+--belirgin presipitatla yoğun beyaz bulutlanma (150-300 mg/dl) 4+--çökelti oluşması (500 mg/dl)

Proteinüri Tayin Yöntemleri (3) Kantitatif Yöntemler 24 saatlik idrarda turbidimetrik yöntemle: Altın standart yöntemdir Zahmetlidir <50 yaş altı kadında 24 sa kreatinin atılımı 15-20 mg/kg, erkekte 20-25 mg/kg >50-90 yaş arasında günlük kreatinin atılımı %50 daha az Protein / Kreatinin Albumin / Kreatinin

Proteinüri: Yaklaşım (1) Anamnez - Fizik İnceleme DM, malignite, sistemik hastalıklar, otoimmun hastalıklar, önceki böbrek hastalığı, ilaç kullanımı, infeksiyonlar….. Laboratuvar İncelemeleri: İdrar sedimenti, dismorfik eritrositler, sellüler silendirler, lökositüri, lipidüri Serum kreatinin, GFH tahmini Bu değerlendirme sonucunda aşikar bir etiyoloji saptanmamış izole proteinürili hastalar transient (geçici) proteinüri ve ortostatik proteinüri açısından değerlendirilmelidir

Proteinüri: Yaklaşım (2) Persistan proteinüri (>500 mg/gün) ve / veya yüksek albuminüri saptanan hastalar ileri değerlendirme, tanı yöntemleri (böbrek biyopsisi vs) ve tedavi planı açısından nefroloğa yönlendirilmelidir Genel Yaklaşım: İzole persistan proteinüri 1 gr/gün’ ün altında ise böbrek biyopsisi önerilmez 1-2 gr/gün persistan proteinürinin değerlendirilmesinde biyopsi kararında sistemik ve laboratuvar değerlendirme sonuçları önemlidir >3gr/gün persistan proteinüri durumlarında kontrendikasyon yoksa böbrek biyopsisi genellikle önerilir

Glomerüler Hastalıklar Asemptomatik İdrar Bulguları 150 mg-3 gr/gün proteinüri Mikroskopik hematüri Hızlı İlerleyen Glomerülonefrit Günler/haftalar içinde böbrek yetersizliği gelişimi Proteinüri (sıklıkla<3gr/gün) Eritrosit silendirleri, hematüri Diğer sistemik vaskülit bulguları Makroskopik Hematüri Nefritik Sendrom Oligüri Eritrosit silendirleri, hematüri Ödem Hipertansiyon Ani başlangıç ve kendini sınırlandırma eğilimi Kronik Glomerülonefrit Hipertansiyon Böbrek yetersizliği Proteinüri (sıklıkla>3 gr/gün) Küçük böbrek boyutları Nefrotik Sendrom Proteinüri (>3.5 gr/gün) - Hipoalbuminemi(<3.5 g/dl) Ödem - Hiperkolesterolemi - Lipidüri

NEFROTİK SENDROM:TANIM Karakteristik Pentad Proteinüri (>3.5 gr/gün) Hipoalbuminemi(<3.5 gr/dl) Ödem Hiperkolesterolemi Lipidüri >3.5 gr/gün proteinürisi olan her hastada sendromun tüm bulguları gözlenmeyebilir Ağır proteinüriye albumin sentez yanıtındaki bireysel farlılıklar bunda etkili olabilir

NEFROTİK SENDROM:ETİYOLOJİ PRİMER SEKONDER

Sekonder Nefrotik Sendrom Nedenleri İNFEKSİYONLAR Bakteriyel Streptokok, stafilokok, tbc, sfiliz, lepra Viral Hepatit B ve C, CMV, Epstein-Barr, HIV Helmintik Şistosomiazis, filariazis, ekinokok Protozoal Malarya, toksoplazmozis MALİGNİTELER Soliter Akciğer, kolon, mide, meme, böbrek, serviks, over, prostat, pankreas Lenfoproliferatif Lösemi, lenfoma, multipl myelom

Sekonder Nefrotik Sendrom Nedenleri SİSTEMİK HASTALIKLAR Diabetes Mellitus Amiloidozis SLE Vaskülitler Kriyoglobülinemi Dermatomiyozit Sarkoidoz Miksödem HEREDİTER HASTALIKLAR Alport sendromu Fabry hastalığı Nail-patella sendromu Orak hücreli anemi Konjenital nefrotik sendrom 1-antitripsin eksikliği

Sekonder Nefrotik Sendrom Nedenleri İLAÇLAR Penisilamin, probenesid, pamidronat Parametadion, trimetadion Kaptopril, NSAİ ilaçlar Organik altın, eroin Bizmut, civa ALLERJENLER Yılan ve böcek sokması Polenler Aşı ve serumlar DİĞER Gebelik Akselere hipertansiyon Konjestif kalp yetmezliği Konstrüktif perikardit Vezikoüreteral reflü Kr. transplant rejeksiyonu

ÖDEM NEFROTİK SENDROM KLİNİK: Yaygındır Anazarka tarzında olabilir Kolay godet bırakır

Hipoalbuminemi Tırnaklarda beyaz bantlar (Muehrcke bantları) hipoalbumineminin karakteristik bulgusudur. Hipoalbuminemi, nefrotik sendromun önemli 2 metabolik sonucuyla da - hiperkoagülabilite ve hiperlipidemi- ilişkilidir.

Nefrotik Sendrom: Laboratuvar Serum kreatinin ve GFH T. Protein  Albümin  T. Kolesterol  Trigliserid  VLDL-kolesterol  LDL-kolestrol  HDL-kolesterol N, ,  sT3, sT4 N TSH N Protein Elektroforezi Albümin  Alfa1 globülin , N Alfa2 globülin  Beta globülin , N Gamma globülin  İmmun belirteçler: ANA, ANCA, Ig’ler, komplemenlar…. İdrar incelemesi:

Nefrotik Sendromlu Hasta: Yaklaşım Etiyolojinin saptanması Histopatolojik lezyonun belirlenmesi Komplikasyonların araştırılması Prognozun değerlendirilmesi Tedavi Konservatif tedavi Hastalığa spesifik tedavi

Primer Nefrotik Sendromlar: Histopatolojik Sınıflama Minimal değişiklik hastalığı Fokal segmental glomerüloskleroz Membranöz nefropati Membranoproliferatif glomerülonefrit Mezangial proliferatif glomerülonefrit IgA nefropatisi

Minimal Değişiklik Hastalığı: MDH (Nil Hastalığı-Lipoid Nefroz) Çocuklarda sık 10 yaş  % 90 10 yaş  % 50 Erişkin % 15-20 Erkeklerde sık Ani başlangıçlı NS Öncesinde ÜSYE sık Atopiklerde sık ABY eşlik edebilir Hematüri % 10-30 Hipertansiyon nadir Selektif proteinüri Tromboz riski yüksek IgA ve IgE düzeyleri yüksek olabilir Komplemanlar normal

MDH Primer (İdiyopatik) HİSTOPATOLOJİ Nil hastalığı ya da minimal değişiklik hastalığı olarak adlandırılmasının nedeni: IM: Normal veya minimal değişiklikler IF: İmmün depolanma yok veya minimal EM: Epitelyal hücrelerin ayaksı çıkıntılarında füzyon SEKONDER NEDENLER Hodgkin hastalığı Lösemi NSAI ilaçlar, altın Lityum, interferon Viral ve parazitik inf. Allerjik olaylar Maligniteler

MDH İYİ PROGNOZ PATOGENEZ T hücre disfonksiyonu B hücre disfonksiyonu Glomerüler permeabilite Faktörü??? IL-13?

Fokal Segmental Glomerüloskleroz: FSGS Genç erişkinlerde sık % 15-25 % 60-75 nefrotik sendrom % 30 non-nefrotik proteinüri Hipertansiyon % 45-65 GFH azalması % 25-50 Hematüri % 30-50 Ailesel formlarının tedaviye yanıtı kötüdür Nonselektif proteinüri Komplemanlar normal CIC (% 10-30) Tübüler bozukluklar Piyüri Lenfositüri Glikozüri Aminoasidüri Fosfatüri

Primer (idiyopatik) FSGS: Sıklıkla nefrotik sendrom+ HİSTOPATOLOJİ IM: Glomerüllerin %50’sinden azında segmental skleroz IF: Yok ya da az miktarda düzensiz IgM ve C3 EM: Ayaksı çıkıntılarda düzleşme Histolojik varyantlar: Klasik FSGS Kollapsla seyreden varyant Tip varyantı Perihiler varyant Sellüler varyant Sekonder FSGS: Sıklıkla non-nefrotik proteinüri+ AIDS (HIVAN) Eroin alışkanlığı NSAI ilaçlar, IFN, siklosporin, pamidronat Morbid obezite Orak hücreli anemi Veziko-üreteral reflü Renal hipoplazi Kollapsla seyreden form HIV ile ilişkili olabilir. Prognozu en kötü olandır. Tip varyantının kortikosteroid yanıtı daha iyi.

Spontan remisyon seyrek Hemodinamik faktörler Transplantasyondan sonra FSGS PATOGENEZ PROGNOZ Dolaşan faktör: Soluble urokinaz plasminogen activator protein (suPAR): Erişkin hastaların 2/3’ünde+ 10 yıllık renal sağkalım % 25-50 Spontan remisyon seyrek Sitokinler (TGF-β) Tedaviye yanıt kötü Hemodinamik faktörler Progressif seyir Ailesel eğilim (HLA) Genetik faktörler Transplantasyondan sonra nüks sık (%20-30)

Membranöz Nefropati: MN Erişkinlerde sık %75 primer (idiopatik) Pik insidans 40-50 yaş % 25 % 80-90 nefrotik sendromla seyreder % 10-20 non-nefrotik proteinüri + Hipertansiyon %30 GFH normal veya hafif azalmış (%30) Trombotik olaylar sık Şiddetli proteinüri % 10-20 selektif Mikroskobik hematüri % 50 Makroskopik hematüri nadir Kompleman düzeyi normal

MN Primer (İdiyopatik) MN: HİSTOPATOLOJİ IM: GBM’ da diffüz kalınlaşma Hastaların çoğunda podositlerde bulunan fosfolipaz A2 reseptörüne karşı antikor (PLA2R) saptanır Sekonder MN: Maligniteler Otoimmun hastalılklar (SLE..) Hepatit B ve C Altın, D-penisilamin, kaptopril, NSAİ ilaçlar Tiroidit HİSTOPATOLOJİ IM: GBM’ da diffüz kalınlaşma IF: GBM boyunca granüler tarzda Ig G ve C3 birikimi EM: GBM’ nin dış tarafında subepitelial elektron dense depozit birikimi Ayaksı çıkıntılarda düzleşme Depozitler arasından GBM’ nin ekspansiyonu (spike) GBM ile çevrelenmiş immun depozitler

İmmün kompleks hastalığı PATOGENEZ PROGNOZ 10 yıllık renal sağkalım % 65-75 İmmün kompleks hastalığı HLA-DR3, DR2 PLA2R Ab pozitifliği

Membranoproliferatif GN: MPGN Çocuk ve genç erişkinde sık % 10-15 % 50 nefrotik sendrom % 25 asemptomatik idrar anormalliği % 25 akut GN Proteinüri non-selektif Hipertansiyon+ Hematüri tipik GFH azalması % 50 Hipokomplemantemi C3 ve /veya C4 (%75-80) Persistan düşüklük C4 nefritik faktör C3 nefritik faktör Tip I: C3 ve C4 düşük, C4 nefritik faktör+ Tip II (Dense deposit hst.): C3 düşük ve C4 normal, C3 nefritik faktör+ Tip III

MPGN IM: ETİYOLOJİK SINIFLAMA: HİSTOPATOLOJİ: IF/EM: İmmunkompleks mediated MPGN: Hepatit C ve B, endokardit, fungal infeksiyonlar, şistozoma, ekinokok.. Otoimmun hastalıklar (SLE, Sjögren ve RA) Monoklonal gammopatiler Maligniteler Kompleman mediated MPGN: Dense depozit hast. (DDD) C3 GN HİSTOPATOLOJİ: IM: Mezangial hipersellülarite Endokapiller proliferasyon Glomerüler kapiller duvarlarda çift kontur görünümü GBM da kalınlaşma (immunkompleksler ya da kompleman faktörlerinin birikimi) IF/EM: Dense depozitler ve/veya C3 birikimi

MPGN PROGNOZ PATOGENEZ Tip I Tip II Kompleks DAHA KÖTÜ 10 yıllık renal sürvi % 60-70 Nefrotik % 40 Non-nefrotik % 80-90 Tip II DAHA KÖTÜ

Metabolik Etkileri ve Komplikasyonları Nefrotik Sendromun Metabolik Etkileri ve Komplikasyonları Negatif nitrojen dengesi: Ağır proteinüri, diyette aşırı protein kısıtlaması ve defektif albumin sentezi vücutta negatif nitrojen dengesine yol açar, kas kitlesinde önemli derecede kayıplar olur, ödem bu kaybı gizleyebilir. Hiperkoagülabilite, arteriyel ve venöz tromboz, venöz tromboembolizm Hiperlipidemi ve lipidüri Diğer metabolik etkiler İnfeksiyonlar Böbrek fonksiyonlarında akut veya kronik değişiklikler

Nefrotik Sendromda Koagülasyon Anormallikleri-Hiperkoagülabilite

Nefrotik Sendromun Metabolik Etkileri ve Komplikasyonları Hiperlipidemi ve lipidüri Ani gelişen ksantelesma gözlenebilir. Gelişen lipid bozuklukları aterojenik türdendir. Primer hastalığın tedaviye iyi yanıt vermediği durumlarda, uzayan nefrotik döneme 5-10 yıl içinde ek kardiyovasküler risk faktörleri (HT ve üremi gibi) eklenebilir. Genel kabul gören görüş nefrotik hastalarda 5 kat artmış kardiyak ölüm riski söz konusudur.

Metabolik Etkileri ve Komplikasyonları: Hiperlipidemi Nefrotik Sendromun Metabolik Etkileri ve Komplikasyonları: Hiperlipidemi KSANTELESMA

Nefrotik Sendromda Lipid Anormallikleri-Hiperlipidemi

Nefrotik Sendromun Metabolik Etkileri ve Komplikasyonları Böbrek fonksiyonlarında akut ya da kronik değişiklikler ABY nedenleri Volum kaybına bağlı prerenal ABY, ATN Sepsise bağlı ATN İntrarenal ödem Akut bilateral renal ven trombozu İlaç toksisitesi Primer hastalığın kresentik glomerülonefrit gibi bir hastalığa transforme olması NSAİ ilaçlar veya ACEinhibitörleri / AII antagonistlernin hemodinamik etkileri

Nefrotik Sendromun Metabolik Etkileri ve Komplikasyonları Böbrek fonksiyonlarında akut ya da kronik değişiklikler KBY gelişimi Primer hastalığa bağlı glomerüler hasarın şiddeti Proteinürini etkisi

NEFROTİK SENDROM: TEDAVİ SEKONDER NEFROTİK SENDROM: Altta yatan nedenin (infeksiyon, malignite, ilaç vb.) tedavisi hedeflenmelidir PRİMER NEFROTİK SENDROM: Konservatif tedavi ve genel önlemler Hastalığa spesifik tedavi