Dr. İlker YILDIRIM Yrd.Doç.Dr.Mehmet Turan İNAL LOKAL ANESTEZİKLER Dr. İlker YILDIRIM Yrd.Doç.Dr.Mehmet Turan İNAL

Lokal Anestezikler Lokal anestezikler uygun yoğunlukta verildiklerinde uygulama yerinden başlayarak sinir iletimini geçici olarak bloke eden maddelerdir. Lokal anestezikler sinir membranını stabilize ederek depolarizasyonuna engel olurlar. Elektrik uyarılma eşiği yükselir, aksiyon potansyeli oluşumu yavaşlar, bunun sonucunda iletim yavaşlar ve nihayet tamamen durur. Ancak lokal anestezikler sinir hücresi veya lifinin istirahat ve eşik potansiyelini etkilemezler.

Etki Mekanizması Üzerinde en çok durulan etki mekanizması sodyum kanalları ile ilgili olandır. Sodyum kanalları içinden sodyum iyonlarının geçtiği bir geniş alfa alt ünite ve bir ya da iki beta alt üniteden oluşan membran bağlı proteinlerdir. Lokal anesteziklerin, 4 homolog yerleşimi olan alfa ünitesinin IV nolu yerleşimi üzerindeki S6 segmenti ile birleşerek sodyum kanallarının kapanmasına neden olduğu ileri sürülmektedir.

Cm (minimum ilaç yoğunluğu), sinirde iletimi durduracak minimum lokal anestezik konsantrasyonudur ve blokaja hassasiyeti belirlemede kullanılır. Göreceli etkinlik olarak kabul edilen bu ölçüm lif kalınlığı, tipi ve myelinizasyonu, ortamın pH’sı, sinir stümülasyonunun frekansı ve elektrolit konsantrasyonları gibi pek çok faktörden etkilenir.

Cm kalın ve miyelinli liflerde, asidik ortamlarda, hipokalemi ve hiperkalsemi durumlarında daha yüksektir. Miyelinsiz lifler (C) en erken etkilendiğinden ağrı ve ısı en erken, somatik motor güç en son etkilenir. Klinik olarak fonksiyon kaybı; ağrı, ısı, dokunma, propriosepsiyon ve iskelet kası tonusu sırasını izler. Duyu modalitelerinin normale geri dönüş sırası da bunun tersidir.

Diferansiye Sinir Lifi Bloğu Hastanın dokunulduğunu hissetmesi ya da motor fonksiyonunu kaybetmemesi ancak ağrı da duymamasının gerçekleştiği durumdur. Özellikle lokal anesteziklerin düşük yoğunlukları kullanıldığında ortaya çıkan bu durumda C lifleri ile ince ve orta kalınlıktaki A lifleri bloke olduğundan hastada ağrı ve ısı duyusu kaybolmakta ancak dokunma, propriosepsiyon ve motor fonksiyon etkilenmemektedir.

Bu durumda miyelinli lifler arasında kalan ve lokal anesteziklere daha duyarlı olan Ranvier düğümlerinin birbirleri arasındaki mesafeleri de önemlidir. Örneğin iki Ranvier düğümü arası internodal mesafesi uzun olan motor A alfa lifleri etkilenmezken, bu mesafenin kısa olduğu A delta lifleri bloke olabilmektedir. Bu durumun klinik uygulamasına örnek ağrısız doğum uygulamasıdır. Uterus kontraksiyonunu ve doğumun ikinci evresinde gebenin istemli ıkınma kuvvetini azaltmadan sensoryel blok düşük yoğunlukta (%0.125 bupivakain) lokal anestezikle gerçekleştirilebilir.

Etkinin Gelişimi Lokal anestezik etkinin gelişimi lokal anestezik ilacın enjeksiyonundan sonra solüsyonun kitle etkisi ile dağılımı ve lokal anesteziğin dokular içindeki yoğunluk farkı ile diffüzyonu sonucu gerçekleşir. Kitle etkisi ile dağılımda enjeksiyonun yerine göre değişik derecelerde etkili olmak üzere, ilacın volümü, özgül ağırlığı, yoğunluğu, enjeksiyonun hızı, verildiği alanın genişliği, genişleyebilmesi, çevre ile ilişkisi, hastanın pozisyonu,hastaya ait yaş-boy-ağırlık gibi fiziksel özellikler gibi birçok etken söz konusudur.

Diffüzyon ile dağılım yoğunluk farkı, yağda erirlik, ilacın pKa (disorsiyon konstantı) değeri ve ortamım pH’sı gibi değerlere bağlıdır. Buna göre lipidde çözünürlüğü düşük olan ve fizyolojik pH’a yakın pKa değerleri olan lokal anestezikler daha hızlı bir etki başlangıç süresine sahiptirler. Etki süresi açısından ise genellikle lipid çözünürlüğü yüksek olan lokal anesteziklerin etki süreleri muhtemelen kan akımı tarafından daha az temizlenmeleri nedeniyle daha uzundur. Ayrıca bunlar alfa-1 asit gp ve albumine de yüksek derece de bağlandıkları için doğal olarak eliminasyonları da uzamış olur.

Lokal anesteziğin potensini belirleyen özellik ise lipofilliğidir Lokal anesteziğin potensini belirleyen özellik ise lipofilliğidir. Lipitte eriyebilme özelliği yüksek olan lokal anestezik lipitten zengin peri-epi-endonörinyum gibi membranları rahatça geçip sensoryel ve motor bloğun kalitesini yükseltecektir. Tüm bunların sonucunda lokal anestezik sinir içine penetre olur ve önce periferdekileri olmak üzere bütün lifleri etkiler. Periferdeki demetler de proksimali innerve ettiği için örneğin bir ekstremiteyi ilgilendiren blokta anestezi önce proksimalde başlar uçlar ise en son etkilenir. Geri dönüş de proksimalden distale doğrudur.

Lokal Anesteziklerin Yapısı Lokal anestezikler genellikle benzen halkasından oluşan bir lipofilik grupla, bu gruba ester ya da amid bağı içeren bir ara zincirle bağlanmış olan genellikle de bir tersiyer amin olan hidrofilik bir grubun bağlanmasından oluşurlar. Ara zincirin tipine göre de lokal anestezikler ester ve amid tipte olmak üzere ikiye ayrılırlar. İki grup arasındaki temel farklılıklar kimyasal stabilite, metabolizma ve alerjik potansiyellerindedir.

Ester bağı esterazlarla hızla hidrolize uğrarken, amid bağı karaciğerde mikrozomal enzimlerce yıkılmaktadır. Dolayısıyla amid grubu ilaçlar daha stabildir. Ester tipi ilaçların metabolizması sonucu ortaya çıkan para-aminobenzoik asit (PABA) az sayıda da olsa alerjik reaksiyona neden olabilmektedir.

Bütün lokal anestezikler asitle birleştiğinde suda tuz oluşturabilen zayıf bazlardır. Solüsyon halinde iken (+) yüklü katyon ve serbest baz şeklinde dissosiye olurlar. Serbest baz (noniyonize) formu lipofilik olup solüsyonun penetrasyonunu sağlar. Katyonik yani iyonize formu ise hidrofilik kısmı olup farmakolojik olarak aktif kısımdır ve sodyum kanalalındaki reseptörlere bağlanırlar.

İyonize olan ve olmayan formun eşit olduğu değer pKa değeridir. İşte bu nedenle pKa’sı fizyolojik pH’a daha yakın olan lokal anesteziklerin iyonize olmayan ve sinir membranlarını geçebilen baz moleküllerinin konsantrasyonları daha fazla olur ve etkileri daha çabuk başlar.

Lokal anestezik solüsyonların ticari preparatları suda eriyen hidroklorür tuzu olarak (pH:6-7) hazırlanır. Epinefrin alkali ortamda stabil olmadığı için epinefrin içeren LA solüsyonlarında pH:4-5’tir. Bu preparatların etkileri serbest baz moleküllerinin konsantrasyonu az olduğundan doğal olarak daha geç başlar. Bunun yanındaysa epinefrinli solüsyonlar anestezi süresini uzatır, sistemik absorbsiyonu azaltır, bloğun derecesini arttırır ve cerrahi sahadan kanamayı azaltır.

Aynı şekilde enfekte dokuya bağlı oluşmuş olan asit ortama LA enjekte edildiğinde de solüsyondaki moleküllerin tamamına yakını iyonize olacağından sinir membranını geçecek serbest baz formu oluşmayacaktır. Bu nedenle de LA ya geç başlayacak ya da hiç oluşmayacaktır.

Tekrarlanan enjeksiyonda etkinin azalması durumu (taşiflaksi) ise asit yapıdaki lokal anesteziği dokuda tamponlayan kapasitenin azalması nedeniyle oluşmaktadır. Lokal anestezik solüsyona bikarbonat (alkalinizasyon) eklenerek hem etkinin çabuk başlaması sağlanabilir hem de taşiflaksinin önüne geçilebilir.Subkutan enjeksiyon sırasında duyulan ağrı da bu şekilde daha az olmaktadır.

Ayrıca lokal anesteziğin CO2 ile doyurulmuş (karbonasyon) hidrokarbonat preparatları doku içine verildiğinde, lipofilik olan CO2 hızla sinir gövdesi içine ve lifleri arasına girer, orada lokal asidoz yapar. Böylece sinir lifi içindeki lokal anestezik konsantrasyonu artar. Bu sayede karbonatlı solüsyonla daha hızlı ve daha güçlü lokal anestezi elde edilir.

Lokal Anesteziklerin Metabolizması Enjekte edilen bir lokal anesteziğin hemen tamamı, dozaj, enjeksiyonun yeri, solüsyonun pH’sı, yağda erirliği, dokunun kanlanması, vazokonstrüktör eklenmesi gibi çeşitli etkenlere göre değişen bir hızla sistemik dolaşıma absorbe olur. Buna göre sistemik dolaşıma absorbsiyonda hız intravenöz > trakeal > interkostal > kaudal > paraservikal > epidural > brakiyal pleksus > siyatik > subkutan sırasını izler.

Amino-ester lokal anestezikler hidrolize uğrarken amino-amid lokal anestezikler karaciğerde mikrozomal enzimlerle metabolize edilirler. Akciğerler de lidokain, bupivakain ve prilokain gibi lokal anesteziklerin metabolizmasına karışır. Metabolizmanın oranı ve akciğerlerden ilk geçiş etkisi sistemik toksisiteye neden olabilir.

Komplikasyonlar Kazara yapılan intravasküler veya intratekal enjeksiyonlar veya aşırı doz uygulaması sistemik ve lokal toksik reaksiyonlara yol açabilir. Ayrıca ester grubu lokal anesteziklerle alerjik reaksiyonlar ve prilokain kullanımını takiben methemeglobinemi gibi bazı lokal anestezikler ile spesifik yan etkiler de görülebilir.

Kardiyovasküler Sisteme Etkileri Myokardda kontraktilite, eksitabilite ve iletim hızını azaltır, anormal veya hasara uğramış myokard liflerinde otomatizmi deprese ederek aritmileri önlerler. Kinidine benzer şekilde aksiyon potansiyeli oluşum hızını yavaşlatır ve refrakter peryodu uzatırlar.

Kardiyovasküler Sisteme Etkileri Damar düz kaslarına etkileri ise farklıdır. Kokain vazokonstrüksiyon yaparken, diğerleri, ilacın niteliği ve mevcut damar tonusuna göre, damar düz kaslarına direkt etki ile değişik derecelerde vazodiltasyon yapar. Bu direkt etkiler yanında spinal ve epidural bloklarda olduğu gibi sempatik blokaj ile dolaylı olarak hipotansiyona, vazomotor merkezin uyarılması ile kardiyak output’da artışa, aşırı dozlarda ise depresyonla hipotansiyona neden olur.

Kardiyovasküler Sisteme Etkileri Toksik dozlarda ilk olarak P-R uzaması, QRS genişlemesi ve sinüs bradikardisi görülmektedir. Bupivakainin kardiyotoksik etkilerine gebeler daha duyarlıdır. Bu nedenle obstetrik anestezide %0.75’lik konsantrasyonlar önerilmemektedir.

Santral Sinir Sistemine Etkileri Kan-beyin engelini kolaylıkla aştıklarından, beyin dolaşımdaki LA düzeyinin yükselmesine çok duyarlıdır. Başlangıçta dilde ve ağız çevresinde uyuşukluk, baş dönmesi, sedasyon, oryantasyon bozukluğu, kulak çınlaması, nistagmus, bulantı ve kusma görülür. Daha sonra huzursuzluk, sinirlilik, sıkıntı, iğnelenme, karıncalanma, titreme ve kas seğirmeleri olur.Bundan sonra konvülziyonlar ve bilinç kaybı son olarak da medüller depresyona bağlı olarak apne kardiyovasküler kollaps ve koma gelişebilir.

Ester Tipi Lokal Anestezikler Kokain (Benzoil metil ekgonin, 1884) Tek doğal lokal anestezik olmakla birlikte 1923 yılında sentetik olarak da elde edilmiştir.Çok iyi bir yüzey anesteziği ve vazokonstriktördür. Günümüzde sadece burun mukozasının topikal anestezisinde kullanılır.Başta SSS stimülasyonu olmak üzere önemli sistemik etkileri olan ve alışkanlık yapan bir ilaçtır.  

Sempatik sinir sistemine etkisi, adrenerjik sinir uçlarından katekolaminlerin alınmasını engelleyerek, hem sempatik uyarıların hem de adrenerjik maddelerin potansiyasyonu şeklindedir. Kardiyovasküler sisteme etkileri: Küçük dozlarda nabzı vagal yolla yavaşlatabilir. Ancak normal dozlarda taşikardi, vazokonstriksiyon ve kan basıncında yükselme görülür. Büyük bir iv doz ise, kalp kasına direkt toksik etki ile kalp durmasına neden olur.

Prokain (Novocain, 1905) Einhorn tarafından 1899’da sentezlenmiş ve lidokain’in kullanımına kadar standart lokal anestezik olmuştur. Halen de diğer anesteziklerin etkinlikleri ve toksisitesinin kıyaslanmasında referans olarak kullanılmaktadır.Parenteral uygulamadan sonra hızla absorbe edilir ve serum kolinesterazı ile hidrolize olur. Etkisi geç başladığı ve güçlü olmadığı için günümüzde kullanımı azalmıştır.

Klorprokain (Nesacaine, 1952) Bu da para-aminobenzoik asit esteri olup, halojenli bir prokain derivesidir. Etkisi hızlıdır, 45 dk sürer ve analjezi aniden kalkabilir. İnfiltrasyon ve sinir bloğu için %1-2, kaudal ve epidural blok için %2-3 yoğunlukta kullanılır. Epidural anestezide, daha yavaş ve uzun etkili bir ilaç, örneğin bupivakain ile kombine edilebilir.

Ametokain (Pantocaine, Pontocaine, Tetracaine, 1928) Kokain gibi kardiyak asistol veya ventriküler fibrilasyon yapabilir. Etkinliği ve toksisitesi, prokainin 10 katıdır.Absorbsiyonu yavaştır. Kolinesteraz tarafından yavaş olarak tamamen parçalanır. Değişik solüsyonları ve %0.5’lik göz pomadı vardır. En çok spinal anestezide kullanılır.Çok iyi endotrakeal anestezi sağlar; ancak endobronşiyal ağaçtan iv enjeksiyon kadar hızlı absorbsiyonu nedeniyle, toksik reaksiyon gelişebilir. Etkisi yavaş başlar ve 2-3 saat sürer.

Amid Yapılı Lokal Anestezikler Lidokain (Xylocaine, Lignocaine, 1948) En yaygın olarak kullanılan lokal anestezik olup, ısı, asit ve alkalilerden etkilenmeyen oldukça stabil bir ilaçtır.Etki süresi bir saat kadar olup, adrenalinle verildiğinde 2.5 saate kadar uzar.Tekrarlanan enjeksiyonlarından sonra taşifilaksi gelişir. Daha çok hidroklorür şekli kullanılır. Karbonat şeklinin penetrasyonu daha iyi olup, etkisi daha hızlı ve blok başarı şansı daha yüksektir. Enteral ve parenteral olarak hızla emilir. Ksilidid metabolitinin sedatif etkisi vardır. Karaciğer hastalıklarında ve propranolol alanlarda etkisi uzar. Metabolizması sonucu methemoglobin açığa çıkar. Karaciğer mikrozomal enzimlerince yıkılır ve böbreklerle atılır.

Lidokain topikal ve kornea anestezisinde %4, infiltrasyon anestezisinde %0.25-0.50; sinir bloğu ve epidural anestezide %1.5-2; spinal anestezide %5 yoğunlukta kullanılır. Uretra anestezisi için %1-2’lik jel ve trakeal tüplere sürmek için % 5’lik pomat veya spray şekli vardır. Ayrıca, status epilepticus (antikonvülsan etki) ve ventriküler aritmilerin(membran stabilizasyonu, 1 mg/kg bolus, takiben 1-2 mg/dk infüzyon) tedavisinde; ağrılı durumlarda diğer ilaçları potansiyelize etmek üzere (sedatif etki) bolus veya infüzyon şeklinde kullanılır. Maksimum doz 4 (adrenalinsiz) ve 7 (adrenalinli) mg/kg’dır. Sarkoplazmik retikulumdan kalsiyum salınmasını kolaylaştırdığı için, malign hiperpireksi hikayesi olanlarda kullanılmamalıdır.

Dibukain (Nupercaine, Cinchocaine, 1930) En etkin, en toksik ve en uzun etkili lokal anesteziklerden biridir. Toksisite ve etkinliği prokainin 15 katı, etki süresi ise 3 katıdır. Plazma psödokolinesterazından etkilenmez, aksine onu inhibe eder. Ancak atipik enzim üzerine etkisi daha zayıftır. Bu farklılıktan yararlanılarak, kolinesteraz yetmezliğinin derecesini ve atipik enzim varlığını belirlemede kullanılmaktadır .

Mepivakain (Carbocaine, Scandicaine, 1956) Lokal anestezik etkileri lidokaine benzer, etki süresi biraz daha uzundur. Uzun ve tekrarlanan uygulamalarının birikici etkisi vardır. Kaudal ve epidural bloklardan sonra fötal yoğunluğu tehlikeli düzeye ulaşabilir ve fötus tarafından metabolize edilemez.Her türlü blok için kullanılabilir, ancak yüzeyel anestezik etkisi zayıftır.

Bupivakain (Marcaine 1963) Lidokain’den 3-4 kez daha etkin olup, etki süresi en uzun (%5-16 saat)lokal anesteziklerden biridir. Bütün bloklarda kullanılabilir. Düşük yoğunluklarda motor blok yapmadan analjezi sağlar. Birikici etkisi yoktur. Gebelerde kullanımından sonra fötustaki düzeyi fazla yükselmez. Bu özellikleri nedeniyle doğum eylemi ağrısının giderilmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Böbreklerle atılan az bir kısmı dışında karaciğerde yıkılır. %0.125, 0.25, 0.50 ve 0.75’lik solüsyonları vardır. Epidural (%0.25-0.50), spinal (%0.75), paraservikal (%0.25) blok için uygundur. Total doz 150 mg veya 2 mg/kg’ı geçmemelidir.

Levobupivakain Bupivakainin enantiomeridir. Ropivakainde olduğu gibi kardiyak toksisite oranı bupivakaine göre azalmıştır ancak diferansiyel blok oluşturma oranı bupivakainle aynıdır.Lokal infiltrasyon, sinir bloğu ve santral bloklarda % 0.5 yoğunlukta kullanılmıştır. Maksimum dozu intratekal uygulamada 15 mg, diğer bloklarda 150 mg’dır.

Prilokain (Citanest,1959) Etkinlik ve etki süresi bakımından lidokaine benzer, etkisi ondan biraz daha hızlıdır. Her türlü blokta kullanılır. Hızla metabolize olduğundan toksisitesi lidokainden azdır.Karaciğere ek olarak, akciğer ve böbreklerde de ve hızla metabolize edilir. Yıkım ürünleri olan otoluidin ve nitrozotoluidin, hemoglobini okside ederek methemoglobinemiye yol açabilmektedir. Bu durum, prilokainin büyük veya tekrarlanan dozlarından sonra gelişir. Normalde, eritrosit yıkımı sonucu ortaya çıkan methemoglobin miktarı, total Hb miktarının %1’i iken, 600 mg prilokainden sonra bu oran %5’e çıkmaktadır.

Ropivakain (1988) Amino-amid tipi yeni bir ilaç olup fizik ve kimyasal özellikleri ile etkinliği açısından bupivakaine benzer.Klinikte ilk kez 1996’da kullanılmıştır. Deneysel çalışmalar toksisite ve aritmi yapıcı etkisi yönünden daha güvenilir bir ajan olduğunu göstermektedir. Kardiyotoksisite gelişse de bu daha kolay geri döndürülebilir. Yağda erirliğinin daha az olması nedeniyle sensorial ve motor blok fonksiyonlarda diferansiyel blok yapma potansiyeli bupivakaine göre daha fazladır. Hafif bir vazokonstriktör etkisi olup, adrenalin eklenmesinin etki süresine etkisi olmaz.  

KAYNAKLAR Klinik Anesteziyoloji;Z. Kayhan Klinik Anesteziyoloji;E KAYNAKLAR Klinik Anesteziyoloji;Z. Kayhan Klinik Anesteziyoloji;E.Morgan, M.Mikhail, M. Murray Anestezide Temel Konular;G.Kofralı Farmakolojinin Temelleri;Ö.Süzer Basics of Anesthesia;R.Miller

TEŞEKKÜRLER