Renin-anjiotensin sisteminin farmakolojisi Doç.Dr.M.Kemal Yıldırım

Başlıca üç etken renin salgılanmasını artırarak bu sistemi aktive eder: A-Böbrekte jükstaglomerüler aparat hücrelerine giden sempatik sinirlerin uyarılması:Jükstaglomerüler hücrelerin beta-reseptörleri aracılığıyla renin salgılanmasını artırır. B-Böbrek kan akımının azalması. C- Tubuluslardan geçen ultrafiltratın Na+ düzeyinin azalması.

Renin plazmada bulunan renin substratı(anjiotensinojen) üzerine etki yaparak anjiotensin (anjiotensin II) oluşumunu artırır. Anjiotensinojen üzerine reninin etkisi sonucu anjiotensin I oluşur. A-I, büyük kısmı itibariyle akciğerlerde bulunan, anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE, kininaz II, peptidil dipeptidaz) adı verilen bir enzim tarafından anjiotensin II’ye dönüştürülür.

Söz konusu dönüştürücü enzim bir plazma kinini olan bradikinini inaktive eder.Kininaz II adı verilmesinin nedeni de budur. Plazma ve bazı dokularda bulunan α aminopeptidaz enzimi, anjiotensin II’yi anjiotensin III’e dönüştürür. Adrenal korteks hariç diğer yapılar üzerinde, A-III’ün etkinliği A-II’ninkine göre oldukça düşüktür.

Farmakolojik etkileri: Anjiotensinler içinde farmakolojik etkileri en fazla inceleneni anjiotensin (anjiotensin II)’dir. Bu maddenin en önemli etkileri, kardiyovasküler sistemdekiler ve adrenal korteksinde aldosteron sentezi üzerindekilerdir. Kardiyovasküler etkilere AT1 reseptörleri aracılık eder ve bunlar losartan tarafından selektif bir şekilde bloke edilir.

Kardiyovasküler sistem: Anjiotensin bilinen en güçlü vazokonstriktörlerden biridir. Özellikle arteriyolleri ve prekapiller sfinkterleri kasmak suretiyle total periferik damar rezistansını artırır. Kan basıncını yükseltir. Venler ve venüller üzerindeki kasıcı etkisi zayıftır.

Böbreklerdeki aferent ve eferent arteriyoller, kasıcı etkisine en duyarlı damar segmentidirler. Eferent arteriyoller bazı koşullarda(renal arter stenozu gibi) anjiotensine aferent arteriyollerden daha duyarlıdır. Kapiller permeabiliteyi artırır. Sonuçta dolaşan plazma hacmini azaltır.

Adrenal korteksi ve aldosteron salgılanması: Anjiotensin ve anjiotensin III, kan basıncını etkileyemeyecek kadar ufak dozlarda bile aldosteron sentezini ve sagılanmasını artırırlar. Böylece Na+ ve su dengesinin düzenlenmesinde rol oynarlar.

Anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ADE enziminin aktif merkezine reversibl olarak bağlanıp, A-I’e etki etmesini önlerler. En önemli temel etkileri plazma ve dokularda anjiotensin (A-II) düzeyini azaltmalarıdır. Anjitensin reseptörlerine dokunmazlar ve dışarıdan verilen anjiotensinin etkilerini azaltmazlar.

Bradikininin yıkılmasını azalttıkları için, bradikininin vazodilatör, hipotansif ve diğer etkilerini potansiyalize ederler. Bu ilaçların yaptığı yan tesirler olan anjioödem, öksürük, boğazda kuruma ve gıcıklanmadan dokularda bu kininlerin (bradikinin ve kalidin) birikmesinin kısmen sorumlu olduğu sanılmaktadır.

Kardiyovasküler sisteme etkileri: Arteriyollerde vazodilatasyon yaparlar. Total periferik damar rezistansını azaltırlar. Kan basıncını düşürürler. Venüller üzerindeki gevşetici etkileri, arteriyollere göre daha azdır.

Renal etkileri: ADE inhibitörleri diüretik ve natriüretik etki yaparlar. Potasyum itrahını azaltırlar. Kalemiyi yükseltebilirler. Bu etkiler, esas olarak aldosteron salgılanmasını inhibe etmelerine ve böbrekte vazodilatasyon yapmalarına bağlıdır. Renal arter stenozu olan böbrekte, eferent arteriyolleri açarak glomerüler filtrasyonu, basınç düşmesi nedeniyle durdurabilirler.

İLAÇLAR ADE inhibitörlerinden klinik uygulamaya ilk giren kaptoprildir. Molekülündeki sülfidril grubuna bağlı kemik iliği depresyonu ve nefropati yapması nedeniyle sulfidril grubu içermeyen prolin türevleri sentez edilerek geliştirilmiştir.

Sülfidrilsiz ADE inhibitörleri arasında enalapril, lizinopril, benazepril, rimapril, silazapril, trandolapril, fosinopril ve perindopril bulunur. Kaptopril ve lizinopril hariç, yukarıda sayılan diğer ADE inhibitörleri, mide-barsak kanalından absorpsiyonlarını ve biyoyararlanımlarını artırmak için ön-ilaç olarak yapılmışlardır; vücutta karaciğer ve diğer yerlerdeki esterazlarla aktif şekilleri olan enalaprilat, benazeprilat, rimaprilat, silazaprilat ve benzerlerine dönüştürülürler.

Kullanılış yerleri: 1.Hipertansiyon 2.Diyabetik nefropatinin önlenmesi ve tedavisi:İntraglomerüler basıncı düşürürler. Böylece glomerül harabiyetini ve protein sızmasını önlerler. 3.Diğer kullanılış yerleri:Kadınlarda postüral su ve tuz retansiyonuna bağlı olarak gelişen ve bacaklarda şişme ile kendini gösteren idiyopatik ödemin ve skleroderma olgularında gelişen hipertansif krizin tedavisinde de yararlı bulunmuşlardır.

Anjiotensin reseptör blokörleri: Anjiotensin reseptör blokörleri (antagonistleri) peptid yapılı blokörler ve non-peptid (peptid olmayan) blokörler olarak ikiye ayrılırlar. Peptid blokörler:Anjiotensin molekülünden uçlardaki amino asidlerin türünü değiştirmek suretiyle, anjiotensin analoğu oktapeptid olan çeşitli reseptör blokörleri sentez edilmiştir.

Bu değişiklikler sonucu ortaya çıkan bileşikler; (Sar1-Ala8)-anjiotensin (saralazin) (Sar1-İlö8)-anjiotensin (Sar1-Tre8)-anjiotensin’dir.

Non-peptid (peptid olmayan): Bunlar yeni ilaçlardır. En fazla denenmiş olanı AT1 reseptörlerin selektif blokörü olan losartan’dır. Klinik kullanıma girmiş olan diğer blokörler valsartan, kandesartan, sileksetil ve irbesartan’dır.

AT-1 reseptörlerini kompetitif antagonizma ile bloke ederler. Non-peptid blokörlerin, peptid blokörlere göre önemli bir üstünlüğü ağız yolundan alınabilmeleridir. ADE inhibitörü ilaçlardan önemli bir farkı, anjiotensin etkinliğini inhibe etmesi, Fakat bunun yanında dokularda bradikinin ve benzeri kinin peptidlerinin düzeyini yükseltmemesidir.

Diğer anjiotensin antagonistleri: Teprotid: Anjiotensin dönüştürücü enzimi inhibe eder. Bu enzim bradikininin yıkılmasını sağlayan enzim olduğu için, bradikininin etkisini potansiyalize eder. Bu nedenle, bu maddeye bradikinini potansiyalize eden faktör (BPF) adı da verilmiştir.

Saralazin: Anjiotensin molekülünde N ve C uçlarındaki amino asidlerin değiştirilmesi suretiyle sentezle elde edilen bir peptiddir. Anjiotensin reseptör blokörüdür. Parsiyel agonist niteliğinde bir antagonisttir.

PEPSTATİN: Renin’i inhibe eden bir maddedir. Reninden başka pepsin ve kathepsin D gibi diğer aspartil proteazları da inhibe eder. Etkinliği düşüktür ve suda pek çözünmez. Kan basıncını düşürücü etkinliği, ADE inhibitörlerine göre azdır.