Erken Doğumda Beyin Hasarını Azaltmaya Yönelik Uygulamalar Dr. Şevki ÇELEN ZTB Kadın Sağlığı EAH Perinatoloji Kliniği

Ağır motor bozukluğunun en sık nedeni Serebral Palsi erken çocuklukta nörolojik bozuklukların en önemli sebeplerinden biridir. Ağır motor bozukluğunun en sık nedeni Prematürite-Düşük doğum ağırlığı en önemli risk faktörleridir % 42-78* Strijbis et al. Obstet Gynecol 2006;107(6):1357. *(Australian Cerebral Palsy Registrer Group 2009)

SP İnsidans: 1000 canlı doğumda/ 1- 2 <1500g 1000/60 Term gebelik ile karşılaştırıldığında 34-36 hft 3 kat 30-33 hft 8- 14 kat (%1.4) 28- 30 hft 46 kat (%6 ) < 28 hft 70- 80 kat (%10) Sibai, BM AJOG 2011 SOGC Clinical Practice Guideline No. 258, May 2011

Primer önleme girişimleri büyük önem kazanıyor SP Preterm bebeklerde yaşama oranları dramatik olarak artmasına rağmen yaşayanlarda SP gibi nörolojik bozukluklar ve motor hastalıklar azalmamıştır Tedavi ?????? Primer önleme girişimleri büyük önem kazanıyor

SP-Önleme Preterm fetüslerde: MgSO4 Term fetüslerde: Hipotermi perinatal beyin hasarından şüphelenilen Kordonun geç klampe edilmesi Progesteron Enfeksiyonlardan kaçınma

MgSO4 Etki Mekanizması Beyin kan akımı üzerine etkileri Serebral arterlerde vazokonstriksiyonu azaltarak beyin kan akımını arttırma Pretermlerde hayatın ilk 2 günü kan basıncını stabilize ederek hemodinamik yararlı etkiler Hipoksik iskemik reperfüzyon sırasında yükselen serbest radikal ve inflamasyon öncülerini azaltır

Antioksidan etki Proinflamatuar sitokinlerde azalma Hücrelere kalsiyum girişinin engellenmesi Membran stabilizasyonu

MgSO4 Nöroprotektif etki Gözlemsel çalışmalar Preeklamptik anneden doğan preterm bebeklerde santral sinir sistemi komplikasyonları daha azdır Levitonetal . Obstet Gynecol 1988;72:571–6. Van de B et al . J Perinat Med 1987;15:333–9. Doğum ağırlığı 1500gr’dan düşük olup antenatal dönemde MgSO4 alan bebeklerde SP sıklığı daha azdır Nelson & Grether,Pediatrics 1995; 95:263–9. (California Cerebral Palsy project) Shendel De, JAMA 1996

MgSO4 Nöroprotektif etki Randomize kontrollü çalışmalar 1- MagNET: Magnesium And Neurological Endpoints Trial Mittendorf et al., Am J Obstet Gynecol 2002;186:1111–8 (+ tokoliz kolu) 2- MAGPIE: Eklampsi önlenmesi için MgSO4 Altman , et al, Lancet 2002;359 (9321) :1877–9 (+ preeklampsi kolu) 3. ACTOMgSO4: The Australasian Collaborative Trial of MgSO4 Group Crowther et al , JAMA. 2003;290(20):1062 4. BEAM: Beneficial Effects of Antenatal MgSO4 Rouse et al , N Engl J Med. 2008;359(9):895 5. PREMAG Marett et al., Gynecol Obstet Fertil. 2008;36(3):278

MgSO4 Nöroprotektif etki Meta-analizler Doyle et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Costantine et al. Obstet Gynecol. 2009;114(2 Pt 1):354. Conde-Agudelo et al. Am J Obstet Gynecol 2009. 609-200:595,200

5 trials (6145 infants) MgSO4; SP riskini %32 oranında azaltır (RR: 0.68) Kaba motor disfonksiyon (yardımsız yürüyememe) riskini %39 azaltır (RR: 0.61) Pediatrik mortalite (RR: 1.04) veya diğer nörolojik bozukluklar üzerine istatistiksel anlamlı fark bulunmamıştır.

Bir eklampsiyi önlemek için MgSO4 verilen gebe sayısı 70** Bir SP’yi önlemek için MgSO4 ted. alması gereken (Number Needed to Treat) gebe sayısı 63 * Bir eklampsiyi önlemek için MgSO4 verilen gebe sayısı 70** Doyle et al Cochrane Database Syst Rev. 2009 * Sibai , Obstet Gynecol. 2005;105(2):402 **

Fetal nöron koruma amaçlı verilen MgSO4 SP riskini azaltır Meta- analizler Fetal nöron koruma amaçlı verilen MgSO4 SP riskini azaltır İntraventriküler kanama Beyaz cevher hasarı İşitme kaybı Görme kaybı Gelişimsel gerilik azaltmaz

MgSO4 Nöroprotektif etki Rehberler ve Görüşler

Preeklampsi ve eklampsi nöbetlerin önlenmesi ve tedavisi. Beklenenden önce erken preterm (32 haftadan önce) doğumda fetal nöroprotektif etki 7 gün içinde preterm doğum riski taşıyan gebelerde antenatal kortikosteroidlerin uygulanmasına izin vermek için gebeliğin kısa süreli uzatılması (48 saate kadar).

Erken preterm doğumda MgSO4 verilmesi SP’yi azaltır Gebelik haftasının sınırı konusunda farklı görüşler mevcuttur Doz, tokoliz, takip ile ilgili rehberler oluşturulmalıdır

<31 6/7 hft Tekil/Çoğul gebelik 30 dk-24 st içinde doğum riski

Doz, rejim Yükleme: 4 gr MgSO4 IV 20 dakikada İdame: 1 gr/st IV doğuma kadar/24 saat

Yükleme: 6 gr MgSO4 IV 20-30 dakikada İdame: 2 gr/st IV doğuma kadar/12 saat İmminent: yakın Son dozdan sonra 6 st içinde doğum riski oluşursa idame dozdan devam 6 saatten sonra doğum riski oluşursa yükleme ve idame doz tekrarı

Yükleme: 4 gr MgSO4 IV 30 dakikadan uzun İdame: -

Doğuma kadar 1gr/st idame The Australian National Clinical Practice Guidelines Nöron koruma amaçlı 24 saat içerisinde doğum beklenen preterm olgularda <30 hafta Doz: 4g yükleme (30 dk) Doğuma kadar 1gr/st idame

Viabilite - < 32 hafta (II-B) 32. haftadan önce doğum öngörülen hastalara fetal nöron koruma amaçlı antenatal MgSO4 verilmesi önerilir (I- A) Alt sınır Viabilite - < 32 hafta (II-B)

Doz: 4g MgSO4 yükleme (30 dk) Doğuma kadar ya da 24 st boyunca 1gr/st idame (II-2B) Mg SO4 doğumdan en az 4 st önce verilmelidir (II-2B) Tekrarı konusunda yeterli kanıt bulunmamaktadır (III-E)

Rejim, Doz, Süre,Tekrar dozu ve zamanı: Fikir birliği yok Farklı doz protokollerini karşılaştıran çalışmalara İhtiyaç vardır Bain et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;2:CD009302

Analiz ve sonuçların rapor edilmesi bekleniyor RCT, çok merkezli, 1676 Doğum planlanan veya 24st içinde beklenen Tekil, ikiz, 30-34hf Doğum sonrası 2 yaşa kadar takip Doz: 8g MgSO4, I.V, 30dk Plasebo, %0.9 NaCl Analiz ve sonuçların rapor edilmesi bekleniyor

Avustralya ve Yeni Zellanda 25 tersiyer merkez Prospective cohort study Erken faz 0-12 ay takip sonuçları Geç faz 2 ve 3 yaş takip sonuçları

(MASP Study) Yükleme 5g bolus vs plasebo İdame 1g/st vs plasebo 2011’de başladı Danimarka, İsveç,Norveç, İzlanda RCT <32hf Yükleme 5g bolus vs plasebo İdame 1g/st vs plasebo 2019 da sonuçlar

60 dk 20 dk <30hf 51 gebe Yükleme 4g İ.V 60 vs 20dk İdame 1g/st İV MATERNAL YAN ETKİ 60 dk 20 dk <30hf 51 gebe Yükleme 4g İ.V 60 vs 20dk İdame 1g/st İV ES Bain et al, BJOG 2014

Yan etkilerde fark yok; kızarma ve sıcaklık hissi 60dk daha az Both groups were administered a maintenance infusion of 1 g per hour intravenously until birth (if occurring within 24 hours), or for up to 24 hours, as per the clinical practice guidelines.

Termde MgSO4 1 RCT çalışma 135 hafif PE gebe fark yok 6 çalışma sonuçları ?

MgSO4 ile yılda 1000 olgu SP den korunur ABD’de 800 000 SP olduğu tahmin ediliyor Her yıl 8000 SP ekleniyor MgSO4 ile yılda 1000 olgu SP den korunur such as administration of magnesium sulfate to prevent eclampsia in womenwith severe preeclampsia (NNTapproximately 70) or performance of elective repeat cesarean section to prevent uterine rupture (NNT approximately 150). Number Needed to Treat (NNT) Bir CP vakasını önlemek için tedavi edilen gebe sayısı <30 hft 46 gebe NNT <34 hft 56 gebe NNT

CP’li bir vaka için hayat boyu maliyet (2013): 1.1milyon $ Bir gebe için MgSO4 ted. masrafı 180 $ <34 hft NNT(56) ted. masrafı 10.080 $ CP’li bir vaka için hayat boyu maliyet (2013): 1.1milyon $

High levels of fetal inflammatory exposure, as well as the timing of fetal inflammatory exposure and magnesium administration, can reduce the neuroprotective effect of antenatal MgSO4.

Preterm doğum riski olan kadınlarda MgSO4 kullanımı CP’yi önleyebilir.  2017 Aug 8;8:CD012077 Preterm doğum riski olan kadınlarda MgSO4 kullanımı CP’yi önleyebilir. RR 0.68 (CI 0.54 to 0.87) Preterm doğum yapan intakt membranlı kadınlara herhangi bir antibiyotik proflaksisi uygulaması CP riskini artırabilir. RR 1.82 (CI 0.99 to 3.34)

 2017 Aug 8;8:CD012077 Preterm doğum riski olan kadınlar için tek kür ya da tekrarlanan dozlarda antenatal kortikosteroidler kullanımı karşılaştırıldığında CP riskini değiştirmez. Doğum sırasında fetal iyilik halinin değerlendirilmesi için aralıklı oskültasyon ile sürekli kardiyototografi karşılaştırıldığında CP riskini değiştirmez. Preterm doğumun önlenmesinde Progesteron kullanımı CP riskini değiştirmez.

FETAL NÖRON KORUMA YAPALIM TEŞEKKÜRLER….